Форми мінеральних та кісткових порушень при хронічній хворобі нирок

Синдром мінеральних і кісткових порушень при хронічній хворобі нирок (ХХН) (chronic kidney disease-mineral and bone disorders — CKD-MBD) є комплексом системних порушень, що виникають на тлі зниження функції нирок і діагностується за наявності як мінімум одного з наступних компонентів:

зміни у регуляції обміну кальцію, фосфору, вітаміну D та секреції паратиреоїдного гормону (ПТГ);
ураження кісткової тканини — ниркова остеодистрофія;
кальцифікація судинної стінки чи інших м’яких тканин.

В основі синдрому лежать порушення фосфорно-кальцієвого гомеостазу: підвищення рівня фосфатів у плазмі крові, зниження або підвищення концентрації кальцію, недостатнє вироблення активних форм вітаміну D та компенсаторні зміни секреції ПТГ з розвитком вторинного, а надалі третинного гіперпаратиреозу. Ці зміни призводять до ремоделювання кісткової тканини та одночасно викликають відкладення кальцію в судинах та м’яких тканинах.

Ниркова остеодистрофія є основним кістковим проявом CKD-MBD і прогресуючим порушенням структури та міцності кісток. Вона може розвиватися як внаслідок надмірно прискореного кісткового обміну (частіше при гіперпаратиреозі), так і за його вираженого зниження — так званої адинамічної кісткової хвороби. У поодиноких випадках причиною кісткових змін може бути відкладення β2-мікроглобуліну. Алюміній-індукована остеопатія нині практично не діагностується. Клінічно захворювання проявляється болем у кістках та суглобах, підвищеною крихкістю скелета та ризиком патологічних переломів.

Остеопороз та судинна кальцифікація при ХХН

На ранніх стадіях ХХН (G1–G3) підходи до діагностики, профілактики та лікування остеопорозу відповідають рекомендаціям, які застосовують у загальній популяції. У міру прогресування захворювання (стадії G4–G5D) зниження міцності кісткової тканини зазвичай зумовлене поєднаним впливом двох процесів — власне остеопорозу та порушень кісткового метаболізму, пов’язаних із нирковою остеодистрофією.

Для оцінки ймовірності переломів на всіх стадіях ХХН може використовуватись калькулятор FRAX (Fracture Risk Assessment Tool). Це клінічний інструмент оцінки 10-річного ризику остеопоротичних переломів. Додатковими лабораторними маркерами підвищеного ризику є високий рівень лужної фосфатази (ЩФ) у плазмі крові, а також виражені відхилення концентрації ПТГ — як значне підвищення, так і надмірно низькі значення, що відображають порушення кісткового ремоделювання.

Кальцифікація судин та клапанів серця

При ХХН часто розвивається патологічне відкладення кальцію та фосфатів як усередині атеросклеротичних бляшок, так і поза ними. Дифузна мінералізація медіальної оболонки артерій великого та середнього калібру призводить до підвищення їх ригідності. Це, своєю чергою, зумовлює підвищення постнавантаження на серце, розвиток гіпертрофії лівого шлуночка та значне зростання серцево-судинного ризику.

Мінеральні відкладення можуть накопичуватися в клапанному апараті серця. Кальцифікація стулок порушує їх рухливість і призводить до формування клапанної дисфункції, яка може виявлятися як недостатністю (регургітацією), так і стенозом.

Кальцифілаксія та пухлинний кальциноз

Кальцифілаксія є тяжким ускладненням, пов’язаним з відкладенням кальцієвих солей у стінках дрібних судин шкіри і підшкірної жирової клітковини. Мінералізація судин призводить до їх облітерації, розвитку ішемії та подальшого некрозу навколишніх тканин. Цей стан може розвиватися незалежно від ступеня порушень кальцій-фосфорного обміну та активності кісткового ремоделювання, проте дещо частіше відмічається при адинамічній хворобі кісток. Ризик суттєво підвищується у пацієнтів із гіперфосфатемією, а також у хворих, які отримують терапію варфарином.

Клінічно кальцифілаксія проявляється появою щільних, різко болючих вузлів або інфільтратів синювато-червоного кольору в шкірі та підшкірній клітковині. Згодом ці утворення піддаються некрозу з формуванням виразкових вад, які можуть бути великими, важко загоюються і схильними до інфікування.

Пухлинний кальциноз — це особливий варіант патологічної мінералізації м’яких тканин, при якому відбувається накопичення фосфату кальцію у вигляді великих вузлуватих утворень. Такі кальцієві конгломерати найчастіше локалізуються в навколосуглобових ділянках і можуть досягати значних розмірів. У ряді випадків їх формування супроводжується локальною запальною реакцією та функціональними порушеннями у ураженій зоні.

Лікування мінеральних та кісткових порушень при ХХН

Контроль порушень мінерального обміну при ХХН повинен починатися вже зі стадії G3a та включати регулярний лабораторний моніторинг показників кальцій-фосфорного балансу та функції паращитоподібних залоз. Частота спостереження залежить від стадії захворювання:

при стадії G3 рівень кальцію та фосфатів (Pi) у плазмі крові рекомендується визначати кожні 6–12 міс з одноразовою оцінкою концентрації ПТГ;
при стадії G4 контроль кальцію та фосфатів проводять частіше — кожні 3–6 міс, а рівень ПТГ — кожні 6–12 міс;
при стадії G5 і у пацієнтів, які перебувають на діалізі, частота обстежень визначається характером і вираженістю порушень, їх динамікою та медикаментозною терапією.

Після встановлення діагнозу ХХН необхідно оцінити надходження в організм вітаміну D. При виявленні дефіциту його корекція проводиться пероральним застосуванням холекальциферолу в дозі 5000–7000 МО на добу протягом 12 тиж або ергокальциферолу в еквівалентній дозі. Для підтримувальної терапії зазвичай достатньо холекальциферолу в дозі близько 2000 МО/сут. Мета лікування — досягнення та підтримання концентрації 25(OH)D вище 75 нмоль/л (30 нг/мл).

Контроль рівня 25(OH)D рекомендується проводити 1 раз на рік, а також через 3 міс після зміни дози препарату. При розвитку гіперкальціємії або підвищенні концентрації 25(OH)D більше 150–200 нмоль/л (60–80 нг/мл) прийом вітаміну D слід припинити. Перед початком терапії активними метаболітами вітаміну D бажано попередньо усунути дефіцит 25(OH)D або продовжувати його заповнення паралельно з лікуванням активними формами.

Цілі та принципи терапії

Основним завданням лікування порушень мінерального обміну при ХХН є підтримання показників кальцій-фосфорного гомеостазу у безпечних межах та попередження прогресування вторинного гіперпаратиреозу.

Концентрація фосфатів у плазмі крові у пацієнтів зі стадіями G3a-G5, які не отримують діаліз, повинна перебувати в межах референсних значень. У хворих, які отримують діалізну терапію, рівень фосфору рекомендується підтримувати максимально близьким до нормального діапазону. Вміст кальцію у плазмі крові у всіх пацієнтів з ХХН також слід підтримувати в межах норми. Припустима помірна безсимптомна гіпокальціємія в ситуаціях, коли активна корекція кальцію може призвести до розвитку гіперкальціємії.

Початок лікування зазвичай показаний при підвищенні рівня ПТГ (частіше починаючи зі стадії G3a) або при збільшенні вираженості гіперфосфатемії (зазвичай на стадіях G4-G5). Терапія включає обмеження надходження фосфатів з їжею, а при збереженні гіперфосфатемії — призначення препаратів, які зв’язують фосфати у шлунково-кишковому тракті.

Оптимальні цільові значення ПТГ у пацієнтів із стадіями G3a–G5, які не перебувають на діалізі, остаточно не визначені. При перевищенні верхньої межі норми необхідно оцінити рівні кальцію, фосфору та вітаміну D та скоригувати виявлені відхилення. У хворих, які отримують діаліз, рекомендується підтримувати концентрацію ПТГ у діапазоні, що перевищує верхню межу норми цього методу у 2–9 разів (зазвичай близько 140–600 пг/мл). Підставою для початку або зміни терапії є стійкі односпрямовані зміни рівня ПТГ, навіть якщо значення залишаються в межах зазначеного цільового діапазону.

Зниження рівня ПТГ має проводитися з обережністю, оскільки надмірне його пригнічення може призвести до розвитку адинамічної хвороби кісток. У зв’язку з цим концентрацію ПТГ не слід знижувати нижче за рекомендований цільовий діапазон.

Для корекції вторинного гіперпаратиреозу застосовують препарати, що знижують секрецію ПТГ. До них належать активні форми вітаміну D (альфакальцидол, кальцитріол), селективні аналоги вітаміну D (парикальцитол), кальциміметики (наприклад цинакальцет у дозі 30–180 мг на добу), а також їх комбінації. Вибір початкової терапії визначається вихідними показниками кальцію та фосфору у плазмі крові. За наявності гіперкальціємії або важко контрольованої гіперфосфатемії перевагу надають кальциміметикам як препаратам першої лінії.

Якщо на фоні лікування активними формами вітаміну D розвивається гіперкальціємія або збільшується вираженість гіперфосфатемії, необхідно знизити дозу або тимчасово припинити його застосування. У разі терапії кальциміметиками зниження дози або відміна показані при появі гіпокальціємії. Такий індивідуальний підхід дозволяє ефективно контролювати рівень ПТГ та одночасно знижувати ризик ускладнень з боку кісткової тканини та мінерального обміну.

При застосуванні антиостеопоротичної терапії у пацієнтів із вираженою ХХН потрібна особлива обережність. Ефективність та безпека бісфосфонатів при стадіях G4–G5D вивчені недостатньо, а тяжка форма ХХН розглядається як протипоказання до їх застосування.

Альтернативою може бути деносумаб, який можна застосовувати у хворих з ХХН за умови ретельного лабораторного спостереження. У процесі лікування необхідний регулярний контроль рівня кальцію в плазмі крові, оскільки існує ризик розвитку вираженої гіпокальціємії. Для профілактики цього ускладнення терапію слід поєднувати з достатнім надходженням вітаміну D та кальцію. У пацієнтів з адинамічною хворобою кісток разом із остеопорозом потенційну користь можуть принести препарати — аналоги ПТГ, що сприяють стимуляції кісткового ремоделювання.

У частини хворих зі стадіями G3a-G5 розвивається тяжкий вторинний або третинний гіперпаратиреоз, резистентний до медикаментозної терапії. Такий стан характеризується стійко високими значеннями ПТГ, гіперкальціємією, гіперфосфатемією та клінічними проявами, включаючи рефрактерну анемію, сильний свербіж шкіри і прогресуючу кальцифікацію м’яких тканин. У подібних ситуаціях слід розглянути можливість хірургічного лікування — паратиреоїдектомії.