Визначення, етіологія, патогенез метаболічно асоційованої хвороби печінки

Метаболічно асоційована жирова хвороба печінки (МАЖХП; термін, що прийшов на зміну неалкогольної жирової хвороби печінки — НАЖХП) є патологічним накопиченням жиру в печінці у пацієнта, у якого виявляється як мінімум 1 ознака метаболічної дисфункції, за умови виключення інших відомих причин печінкового стеатогепатиту.

Метаболічно асоційований стеатогепатит (МАСГ; англ. metabolic dysfunction-associated steatohepatitis — MASH; раніше — неалкогольний стеатогепатит — НАСГ) є прогресуючою формою МАЖХП і характеризується поєднанням жирової інфільтрації печінки з хронічним запальним процесом. За своєю гістологічною картиною МАСГ багато в чому схожий на алкогольний гепатит. За відсутності своєчасного лікування захворювання може призводити до прогресування фіброзу, формування цирозу печінки та підвищеного ризику розвитку гепатоцелюлярної карциноми.

У формуванні МАЖХП ключове значення має сукупність зовнішніх і внутрішніх факторів. Істотну роль відіграють особливості способу життя, насамперед нераціональне харчування з величезним переважанням висококалорійної їжі, надмірним споживанням простих цукрів (фруктози, сахарози, глюкози), сприяють активації печінкового ліпогенезу, і навіть насичених жирних кислот. Додатковим несприятливим чинником є низький рівень фізичної активності.

Важливий внесок у розвиток захворювання роблять генетичні особливості. Певні варіанти генів, зокрема PNPLA3 (алель I148M, асоційований з порушенням ліполізу тригліцеридів), а також TM6SF2 (E167K), MBOAT7, GCKR і HSD17B13, підвищують індивідуальну схильність до накопичення жиру в печінці та прогресування патології.

В основі патогенезу МАЖХП лежить інсулінорезистентність, що супроводжується порушенням регуляції адипонектину — одного з ключових гормонів, які беруть участь у підтримці енергетичного гомеостазу. Істотне значення також має окиснювальний стрес, який спричиняє пошкодження гепатоцитів та підтримку хронічного запалення. Розвиток захворювання визначається складною взаємодією генетичних, метаболічних, гормональних та харчових факторів, а також впливом факторів середовища, включно зі змінами кишкової мікробіоти.

До основних факторів ризику МАЖХП належать ожиріння, особливо з переважним накопиченням вісцерального жиру, цукровий діабет II типу, дисліпідемія, метаболічний синдром та синдром полікістозних яєчників. Додатковий ризик розвитку захворювання відзначається при гіпотиреозі, гіпопітуїтаризмі, гіпогонадизмі, синдромі обструктивного апное уві сні, після панкреатодуоденектомії, а також у пацієнтів із псоріазом.

Клінічна картина МАЖХП

Клінічні прояви МАЖХП печінки, як правило, практично непомітні чи відсутні. Більшість пацієнтів не мають специфічних скарг, однак у частини з них можуть відмічатися підвищена стомлюваність, загальна слабкість, почуття нездужання, а також невизначений дискомфорт або тяжкість у правому підребер’ї. Нерідко захворювання виявляється випадково — при виконанні ультразвукового дослідження органів черевної порожнини з іншого приводу або після підвищення активності печінкових трансаміназ (аланінамінотрансферази (АлАТ) і аспартатамінотрансферази (АсАТ)) в біохімічному аналізі крові.

При об’єктивному огляді лікар часто звертає увагу на ожиріння. Збільшення печінки виявляється менш як у 75% пацієнтів, тоді як спленомегалія трапляється рідше — менш ніж у ¼ хворих. Ознаки портальної гіпертензії фіксуються нечасто і, як правило, характерні для пізніших стадій захворювання.

Прогресування фіброзу печінки при МАЖХП у більшості випадків відбувається повільно: у середньому перехід на одну стадію займає близько 14 років при нестеатогепатичній формі та близько 7 років при МАСГ. Водночас у близько 20% пацієнтів відзначається прискорений перебіг зі швидким прогресуванням фіброзних змін. Найбільш значний вплив на несприятливий прогноз мають цукровий діабет II типу та ожиріння, особливо абдомінальне, які спричиняють прогресування фіброзу, розвиток цирозу печінки та гепатоцелюлярної карциноми.

До груп підвищеного ризику належать чоловіки віком від 50 років, жінки в постменопаузальний період, а також особи з поєднанням кількох метаболічних факторів ризику. У хворих з МАСГ ймовірність формування цирозу печінки та гепатоцелюлярної карциноми значно вища, проте провідною причиною летальних наслідків у цій популяції залишаються захворювання серцево-судинної системи.

Діагностика МАЖХП

Допоміжні дослідження

Лабораторна картина при МАЖХП, як правило, характеризується помірними або мінімальними відхиленнями. Найчастіше виявляється невелике чи помірне підвищення активності амінотрансфераз — АлАТ і АсАТ, проте діагностично значущим вважається рівень АлАТ >30 Од/л. Співвідношення АсАТ / АлАТ (індекс де Рітіса) зазвичай залишається <1. Слід враховувати, що у пацієнтів з прогресуючим ураженням печінки, включно з випадками лікування МАСГ, активність трансаміназ може перебувати в межах норми, що виявляється хоча й рідко, але має клінічне значення.

Порушення ліпідного обміну виявляються у значної частини хворих та виявляються дисліпідемією, частота якої коливається в межах 25–75%. Порушення вуглеводного обміну, такі як гіперглікемія або порушення толерантності до глюкози, відмічаються особливо часто і відбивають тісний зв’язок захворювання з інсулінорезистентністю. На пізніх стадіях ураження печінки можливе зниження рівня альбуміну у плазмі крові та подовження протромбінового часу (ПТЧ), що свідчить про зниження синтетичної функції печінки. Крім того, у багатьох пацієнтів відзначається підвищення концентрації сироваткового заліза та феритину, яке виявляється досить часто і може відображати супутні метаболічні порушення.

Візуалізаційні методи відіграють важливу роль у виявленні жирової інфільтрації печінки, проте за їх допомогою неможливо достовірно підтвердити наявність стеатогепатиту. Найчастіше у клінічній практиці використовується ультразвукове дослідження (УЗД), в якому визначається підвищена ехогенність печінкової паренхіми, відповідна стеатозу, а в окремих випадках — збільшення розмірів печінки. На стадії цирозу печінки можуть виявлятись ознаки портальної гіпертензії. Слід враховувати, що інформативність УЗД знижується у пацієнтів із вираженим ожирінням, а також при легкому стеатозі, коли жирова інфільтрація становить менше ніж 20% маси печінки.

За допомогою комп’ютерної томографії (КТ) можна забезпечити задовільну візуалізацію печінки та інших органів черевної порожнини, проте не рекомендується для рутинного використання через променеве навантаження. Магнітно-резонансна томографія (МРТ) має більш високу чутливість, і за її допомогою можна виявляти навіть мінімальне накопичення жиру (близько 5–10% гепатоцитів), але її використання обмежене доступністю та вартістю. Протонна магнітно-резонансна спектроскопія (H-MRS) на сьогодні вважається єдиним валідованим методом кількісної оцінки вмісту жиру в печінці.

Для виявлення пацієнтів із вираженим фіброзом або цирозом печінки (стадії F3–F4) використовується неінвазивна оцінка ступеня фіброзу. З цією метою рекомендовані шкали, засновані на сироваткових біомаркерах, такі як NAFLD fibrosis score, FIB-4, Enhanced Liver Fibrosis (ELF) та FibroTest. Додаткову інформацію можна отримати за допомогою еластографії: перевага надається ультразвуковій перехідній еластографії (FibroScan), а також МР-еластографії, за допомогою якої можна оцінити жорсткість печінкової тканини і побічно судити про рівень фіброзу.

Гістологічне дослідження біоптату печінки розглядається як золотий стандарт діагностики, оскільки саме воно дозволяє достовірно відрізнити ізольований стеатоз від МАСГ. Тільки морфологічна оцінка дає можливість підтвердити наявність запалення, балонної дистрофії гепатоцитів та ступінь фіброзу. Водночас інвазивний характер процедури пов’язаний із ризиком ускладнень, що обмежує її рутинне використання та потребує суворого відбору пацієнтів.

Біопсія печінки показана в клінічних ситуаціях, коли є обґрунтована підозра на МАСГ, особливо за результатами неінвазивних методів, що вказують на наявність клінічно значущого фіброзу (стадія F2). Проведення дослідження також є доцільним при діагностичній невизначеності, включно з необхідністю диференційної діагностики з іншими причинами жирової інфільтрації печінки, виявлення аутоантитіл (антинуклеарних (ANA), до гладких м’язів (SMA), антимітохондріальних (AMA)) або наявність відомостей про потенційно гепатотоксичну дію лікарських засобів. Крім того, гістологічна верифікація показана при поєднанні МАЖХП з іншими хронічними захворюваннями печінки, коли потрібне уточнення провідного патогенетичного механізму та стадії ураження органу.

Діагностичні критерії МАЖХП

МАЖХП діагностується за наявності жирової інфільтрації печінки, підтвердженої методами візуалізації або гістологічним дослідженням біоптату, у пацієнта без інших причин розвитку стеатозу. До таких причин належить, зокрема, значне вживання алкоголю (>20 г етанолу на добу у жінок та >30 г у чоловіків). Обов’язковою умовою є одночасна відповідність щонайменше 1 з критеріїв метаболічної дисфункції.

До метаболічних критеріїв належить надмірна маса тіла або абдомінальне ожиріння, що визначається індексом маси тіла (ІМТ) ≥25 кг/м² або збільшенням окружності талії (≥94 см у чоловіків та ≥80 см у жінок, з урахуванням етнічних особливостей). Істотною ознакою є наявність артеріальної гіпертензії з рівнем артеріального тиску ≥130/85 мм рт.ст. чи проведення антигіпертензивної терапії. У діагностичні критерії включаються порушення ліпідного обміну — підвищення концентрації тригліцеридів у плазмі крові ≥1,7 ммоль/л (150 мг/дл) або проведення лікування гіпертригліцеридемії, а також зниження рівня холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ) до ≤1,0 ммоль/≤ ммоль/л (50 мг/дл) у жінок чи призначення гіполіпідемічної терапії. Додатковим метаболічним критерієм є порушення вуглеводного обміну, включно з рівнем глюкози натще ≥5,6 ммоль/л (140 мг/дл), показник HbA1c ≥7,8 ммоль/л цукрового діабету II типу чи проведення відповідного лікування.

МАСГ розглядається як прогресуюча форма МАЖХП та встановлюється при морфологічному підтвердженні стеатозу не менше ніж у 5% гепатоцитів поєднано з лобулярним та портальним запаленням, а також ознаками балонної дегенерації печінкових клітин.

Діагностичний алгоритм при МАЖХП

Обстеження на наявність МАЖХП доцільно проводити у групах підвищеного ризику, у яких ймовірність захворювання суттєво вища. Насамперед діагностичний пошук рекомендується всім пацієнтам із цукровим діабетом II типу незалежно від вираженості клінічних проявів, враховуючи тісний патогенетичний зв’язок між порушеннями вуглеводного обміну та жировою інфільтрацією печінки.

Скринінг також показаний особам з ожирінням, особливо за наявності хоча б 1 додаткового метаболічного фактора ризику, такого як артеріальна гіпертензія, дисліпідемія чи інсулінорезистентність. Окрему категорію становлять пацієнти, у яких стеатоз печінки виявлено випадково при УЗД органів черевної порожнини, виконаному з іншої причини, або при виникненні підвищення активності ферментів печінки в біохімічному аналізі крові.

Крім того, проведення діагностичної оцінки слід розглядати і у пацієнтів без надмірної маси тіла (ІМТ <25 кг/м²), якщо вони віком від 40 років і діагностовано цукровий діабет II типу, оскільки навіть при нормальному ІМТ у цієї групи зберігається значний ризик розвитку МАЖХП та її прогресування.

Оцінка пацієнта за підозри на МАЖХП

Комплексне обстеження пацієнта з передбачуваною МАЖХП починається з детального збору анамнезу та клініко-лабораторної оцінки. Насамперед необхідно уточнити рівень споживання алкоголю з метою виключення значущого алкогольного впливу на печінку — >30 г етанолу на добу у чоловіків та >20 г у жінок.

Важливим етапом є аналіз лікарського анамнезу, зокрема прийом препаратів, здатних індукувати розвиток печінкового стеатозу. Одночасно оцінюються індивідуальний та сімейний анамнез щодо цукрового діабету, артеріальної гіпертензії та серцево-судинних захворювань, що дозволяє виявити наявність метаболічних та спадкових факторів ризику.

Фізичне обстеження має включати визначення ІМТ, вимірювання окружності талії та оцінку типу розподілу жирової тканини. Обов’язковою є вимірювання артеріального тиску як одного з ключових компонентів метаболічного ризику.

Лабораторна діагностика охоплює оцінку активності печінкових ферментів (АсАТ, АлАТ, гамма-глутамілтрансферази (ГГТ)), показників вуглеводного обміну (глюкози натще, HbA1c, пероральний глюкозотолерантний тест; за необхідності — рівень інсуліну натще і розрахунок індексу HOMA-IR), ліпідного профілю (загального холестерину, ХС ЛПВЩ, тригліцеридів), а також концентрації сечової кислоти та даних загального аналізу крові. Для виключення вірусних гепатитів обов’язково проводиться визначення маркерів вірусного гепатиту В (Hepatitis B Virus — HBV) та вірусного гепатиту С (Hepatitis C Virus — HCV).

Завершальним етапом первинної оцінки є УЗД органів черевної порожнини, що дозволяє виявити ознаки жирової інфільтрації печінки та супутні зміни гепатобіліарної системи.

Розширена діагностична оцінка за підозри на МАЖХП

Обсяг додаткового обстеження визначається результатами первинної оцінки та передбачуваною ймовірністю МАЖХП. На наступному етапі доцільно визначити показники обміну заліза, зокрема рівень феритину та ступінь насичення трансферину, що дозволяє виявити супутні порушення або виключити навантаження залізом.

За наявності відповідних клінічних або лабораторних передумов рекомендується проведення обстежень для діагностики целіакії, патології щитовидної залози та синдрому полікістозних яєчників, оскільки ці стани можуть асоціюватися з порушеннями метаболізму та ураженням печінки. Крім того, в окремих випадках потрібно виключення рідкісних захворювань печінки, таких як хвороба Вільсона — Коновалова, аутоімунні гепатопатії та дефіцит α1-антитрипсину.

У пацієнтів, які відповідають діагностичним критеріям МАЖХП, обов’язковим етапом є оцінка ризику прогресування фіброзу печінки з використанням неінвазивних методів. Як перший крок рекомендується застосування біохімічного індексу FIB-4, який розраховується з урахуванням віку пацієнта, активності АлАТ та АсАТ, а також кількості тромбоцитів. Показник FIB-4 <1,3 свідчить про низьку ймовірність клінічно значущого фіброзу та дозволяє його виключити. Показники ≥1,3 вказують на проміжний (1,3–2,67) або високий ризик фіброзу (>2,67) і є підставою для подальших поглиблених діагностичних досліджень.

Лікування МАЖХП

Модифікація способу життя при МАЖХП

Ключовим напрямом немедикаментозного лікування МАЖХП та МАСГ є корекція способу життя, в основі якої лежить харчування за принципами середземноморської дієти, поєднане з підвищенням рівня фізичної активності. Основна мета цих заходів — стійке зменшення маси тіла та покращення метаболічного профілю.

У пацієнтів із МАСГ зменшення маси тіла має чітко виражений дозозалежний ефект: її зменшення не менше ніж на 5% сприяє зменшенню вираженості стеатозу печінки, зменшення на ≥7% маси тіла асоціюється з регресом стеатогепатиту, а зменшення на ≥10% може призводити до стабілізації або навіть зворотного розвитку фіброзу. У осіб із надмірною масою тіла або ожирінням (ІМТ ≥25 кг/м²) цільовим вважається зниження маси тіла як мінімум на 10% від вихідного при оптимальній швидкості близько 0,5–1 кг/тиж. У пацієнтів із нормальною масою тіла достатньо її зменшення на 3–5%.

Досягнення клінічно значущого ефекту рекомендується знизити добову калорійність раціону на 500–1000 ккал проти вихідного рівня чи обмежити її до 1200 ккал/сут у жінок і 1400–1500 ккал у чоловіків. Перевагу слід віддавати середземноморському або подібному типу харчування з переважанням овочів, фруктів, цільнозернових продуктів, риби та рослинних жирів, одночасно обмежуючи споживання ультраперероблених продуктів, багатих простими цукрами та насиченими жирними кислотами, а також підсолоджених напоїв, особливо що містять фруктозу.

Усім пацієнтам з МАЖХП рекомендується утримуватися від вживання алкоголю, а за наявності фіброзу стадії ≥F2 ця вимога є безумовною. Додатковим сприятливим фактором може бути регулярне вживання кави: прийом не менше ніж 3 чашок на добу асоційований з більш сприятливим перебігом захворювання та зниженням ризику прогресування фіброзу.

Роль фізичної активності та комплексного підходу при МАЖХП

Регулярні фізичні навантаження значно посилюють позитивний ефект низькокалорійного харчування та є самостійним фактором покращення стану печінки. Навіть за відсутності вираженого зменшення маси тіла фізична активність здатна зменшувати кількість жиру в печінковій тканині, що підкреслює її ключову роль у веденні пацієнтів з МАЖХП.

В якості орієнтирів рекомендується не менше ніж 150 хв/тиж фізичної активності помірної інтенсивності (3–6 метаболічний еквівалентів завдання (МЕТ)) або близько 75 хв/тиж навантажень високої інтенсивності (≥6 МЕТ). Перевагу слід віддавати аеробним видам вправ, таким як ходьба або їзда велосипедом. Зниження вмісту жиру в печінці має дозозалежний характер і пов’язане з обсягом фізичної активності, тому пацієнтів доцільно мотивувати до максимально можливого рівня рухів з урахуванням їх індивідуальних можливостей. У низці випадків корисною можливо професійна розробка персональної програми тренувань.

Найбільшу ефективність має мультидисциплінарний підхід, що включає участь лікарів відповідних спеціальностей (залежно від супутньої патології), дієтолога та психолога. Така модель ведення підвищує відданість пацієнта та підвищує ймовірність стійких, довгострокових змін життя.

Модифікація способу життя, що включає раціональне харчування та регулярну фізичну активність, показана не лише пацієнтам із надмірною масою тіла, а й особам із МАЖХП та нормальним індексом маси тіла. У пацієнтів з ожирінням на тлі МАЖШП необхідне цілеспрямоване лікування ожиріння як ключового патогенетичного фактора.

Особливої уваги слід приділяти хворим із цирозом печінки, що розвинувся на тлі МАЖХП, у яких нерідко виявляється саркопенічне ожиріння. У цій групі особливо важливе професійне консультування з питань харчування та фізичних навантажень з метою збереження м’язової маси та покращення функціонального статусу.

Фармакологічне лікування при МАЖХП

Медикаментозна терапія, спрямована безпосередньо на лікування печінки, показана обмеженому колу пацієнтів та застосовується виключно при МАСГ, підтвердженому гістологічним дослідженням біоптату печінки. У хворих на цукровий діабет та верифікований МАСГ перевага надається препаратам з доведеним метаболічним та гепатотропним ефектом, зокрема агоністам рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1 та інгібіторам натрій-глюкозного котранспортера 2-го типу.

При цьому низка лікарських засобів не рекомендується для цілеспрямованого лікування печінкового стеатозу або МАСГ. До них належать вітамін Е, метформін, ω-3 поліненасичені жирні кислоти і статини (якщо вони не призначені за показаннями, пов’язаними із супутніми метаболічними порушеннями), а також так звані гепатопротектори, зокрема дієтичні добавки, препарати рослинного походження і силімарин, та лікарські засоби. Урсодезоксихолева кислота може знижувати активність АлАТ у плазмі крові, проте не сприяє морфологічному поліпшенню при МАСГ, і тому не розглядається як патогенетична терапія.

У пацієнтів з МАЖХП ключове значення має адекватна фармакотерапія супутніх метаболічних розладів та артеріальної гіпертензії за їх наявності. Лікування гіперліпідемії статинами вважається безпечним та доцільним, у тому числі з точки зору прогнозу захворювання печінки; їх застосування протипоказане лише за декомпенсованого цирозу. При поєднанні МАЖХП з гіпертригліцеридемією допустиме застосування ω-3 жирних кислот (наприклад етилового ефіру ейкозапентаєнової кислоти) або фібратів.

Окреме місце посідає симптоматичне лікування ускладнень цирозу печінки, спрямоване на корекцію портальної гіпертензії, асциту, енцефалопатії та інших проявів печінкової недостатності. У термінальній стадії захворювання, а також при розвитку гепатоцелюлярної карциноми, єдиним радикальним методом лікування залишається трансплантація печінки.

Моніторинг МАЖХП

Усім пацієнтам із встановленим діагнозом МАЖХП на початковому етапі та в динаміці необхідно визначити ступінь тяжкості фіброзу печінки, оскільки саме вона найбільшою мірою визначає прогноз патології. Для оцінки активності процесу рекомендується регулярний лабораторний контроль печінкових трансаміназ АлАТ та АсАТ з інтервалом кожні 2–3 міс.

Наразі відсутні чіткі уніфіковані рекомендації щодо обов’язкового систематичного виконання УЗД печінки або визначення рівня α-фетопротеїну у всіх пацієнтів з МАЖШП. Водночас при МАСГ доцільно проводити УЗД кожні 6 міс з метою динамічної оцінки стану органа та своєчасного виявлення ускладнень.

Для пацієнтів із сформованим цирозом печінки потрібно окреме, більш ретельне диспансерне спостереження з регулярним скринінгом ускладнень портальної гіпертензії та гепатоцелюлярної карциноми. У хворих з МАЖХП до факторів підвищеного ризику розвитку гепатоцелюлярної карциноми належать цукровий діабет II типу (причому ризик підвищується пропорційно до тривалості захворювання), ожиріння, літній вік, вживання алкоголю та/або куріння. Додатковими прогностично несприятливими ознаками є високий індекс FIB-4 (>3,25), підвищення жорсткості печінки >10 кПа за даними еластографії, а також гепатомегалія.