Що таке мембранозна нефропатія? Етіологія, патогенез

Мембранозна нефропатія (МН), також відома як мембранозний гломерулонефрит (МГН), є захворюванням клубочків нирок, при якому ураження розвивається внаслідок відкладення імунних комплексів в ділянці базальної мембрани клубочків. Ці імунні комплекси викликають структурні зміни фільтраційного бар’єру, що призводить до підвищеної проникності клубочкової мембрани та появи значної протеїнурії.

Найчастіше захворювання має первинний (ідіопатичний) характер, частка якого становить близько 70–75% всіх випадків мембранозної нефропатії. Точна причина первинної форми залишається нез’ясованою, проте встановлено, що у значної частини пацієнтів захворювання пов’язане з утворенням аутоантитіл проти антигенів подоцитів. Найчастіше виявляють антитіла до рецептора фосфоліпази A₂ (анти-PLA2R), які визначають у близько 70–80% хворих. В іншої частини пацієнтів виявляють аутоантитіла до інших клубочкових антигенів, зокрема тромбоспондину, а також до таких білків, як NELL-1, семафорин-3B і NCAM-1.

Крім первинної форми, існує вторинна МН, яка розвивається на тлі різних захворювань чи зовнішніх впливів.

Найбільш важливими причинами розвитку є наступні:

Злоякісні новоутворення. МН може бути пов’язана з різними пухлинами, насамперед із солідними карциномами, включаючи рак легені, шлунка, колоректальний рак та рак передміхурової залози. Також захворювання може розвиватися при лімфомах, хронічному лімфолейкозі та меланомі. У ряді випадків МН утворюється до виявлення пухлини, виступаючи своєрідним паранеопластичним проявом.
Аутоімунні захворювання. До них належать системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, аутоімунний тиреоїдит, ANCA-асоційовані васкуліти, IgG4-асоційовані захворювання та саркоїдоз.
Інфекційні захворювання. Найбільш значущими є інфекції вірусу гепатиту B (HBV), гепатиту C (HCV) та вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Рідше захворювання асоціюється із сифілісом або шистосомозом.
Лікарські засоби. МН може розвиватися на фоні застосування деяких препаратів, зокрема пеніциламіну, нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), тіопроніну та препаратів літію.
Посттрансплантаційні форми. Захворювання може розвиватися de novo у трансплантованій нирці, а також при реакції «трансплантат проти хазяїна».

Таким чином, МН є імунокомплексним захворюванням клубочків нирок, яке може розвиватися як самостійна аутоімунна патологія або вдруге на тлі пухлинних, аутоімунних, інфекційних захворювань і впливу деяких лікарських засобів.

Клінічна картина МН

МН може розвиватися у будь-якому віці, проте найчастіше захворювання діагностують у людей середнього та старшого віку — близько 40–60 років.

У більшості пацієнтів клінічна картина проявляється нефротичним синдромом — така форма відмічається у близько ²/₃ випадків і вважається однією з найчастіших причин нефротичного синдрому у дорослих. У решти хворих захворювання спочатку проявляється помірною протеїнурією субнефротичного рівня, яка іноді зберігається тривалий час, але у ряді випадків через кілька років може прогресувати до типового нефротичного синдрому.

Нерідко при мембранозній нефропатії виявляють мікрогематурію у близько 40–60% пацієнтів, тоді як макрогематурію відмічають значно рідше. Артеріальна гіпертензія, як правило, розвивається на пізніших стадіях захворювання, коли вже відзначається поступове зниження швидкості клубочкової фільтрації.

У пацієнтів із нефротичним синдромом, викликаним МН, відносно часто розвиваються тромбоемболічні ускладнення — вони реєструються у близько 50% хворих.

Перебіг захворювання може бути варіабельним. У частини пацієнтів можливе мимовільне покращення стану: повна спонтанна ремісія відмічається у близько 5–25% хворих, тоді як часткову ремісію відзначають у близько 25–40% пацієнтів.

Діагностика МН

Нині для діагностики МН використовують лабораторні тести, за допомогою яких можна виявити антитіла до рецептора фосфоліпази A₂ (анти-PLA2R). Визначення цих антитіл у плазмі крові має важливе значення, оскільки за їх допомогою можна підтвердити первинну (ідіопатичну) форму захворювання та відрізнити її від вторинної МН.

Для виявлення анти-PLA2R використовують два основні лабораторні методи. При використанні непрямої імунофлуоресценції (ІФ) позитивним вважається результат із титром понад 1:10. При використанні імуноферментного аналізу (ІФА) діагностично значущим є рівень вище 2 UA/мл.

Якщо при обстеженні виключені причини вторинної МН, функція нирок збережена і залишається стабільною, а також відсутні фактори високого ризику прогресування ниркової недостатності, діагноз первинної МН може бути встановлений без біопсії нирки у двох ситуаціях:

якщо антитіла до PLA2R виявляють при дослідженні методом ІФ (>1:10) і одночасно їх рівень ІФА перевищує 2 RU/мл;
якщо концентрація анти-PLA2R за даними ІФА перевищує 20 UA/мл.

Якщо ж рівень антитіл ІФА знаходиться в проміжку 2–20 RU/мл, а при проведенні тесту ІФ результат негативний, для підтвердження діагнозу необхідно виконати біопсію нирки. В інших клінічних ситуаціях остаточний діагноз МН також встановлюється на підставі гістологічного дослідження ниркового біоптату.

Слід враховувати, що на основі результатів гістопатологічної картини неможливо чітко відрізнити первинну форму захворювання від вторинної, тому важливе значення має комплексна клініко-лабораторна оцінка. За наявності ознак, що вказують на можливу вторинну МН, пацієнту показано обстеження для унеможливлення злоякісних новоутворень.

Лікування МН

Лікування первинної МН починається з консервативної терапії, спрямованої на зменшення вираженості протеїнурії та захист функції нирок. Насамперед призначають інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) або блокатори рецепторів ангіотензину II (БРА). Така терапія проводиться протягом кількох тижнів та спрямована на досягнення цільових значень артеріального тиску ≤125/75 мм рт. ст. За допомогою цих препаратів можливе зниження рівня протеїнурії у близько 40–50% пацієнтів.

Важливою складовою лікування є усунення факторів, що призводять до прогресування хронічної хвороби нирок. Необхідно активно контролювати супутні стани, включаючи гіперліпідемію, а також проводити профілактику венозних тромбоемболічних ускладнень, ризик яких підвищується у разі нефротичного синдрому.

Імуносупресивна терапія показана не всім пацієнтам. У хворих із низьким ризиком прогресування захворювання її, як правило, не застосовують. У пацієнтів з помірним ризиком можливі як спостереження без імуносупресії, так і застосування ритуксимабу або інгібіторів кальциневрину поєднано з глюкокортикостероїдами.

При високому ризику прогресування захворювання рекомендується проведення імуносупресивного лікування за схемами першої лінії, спрямованого на пригнічення аутоімунного процесу та зменшення вираженості ушкодження клубочків.

У пацієнтів із високим ризиком прогресування мембранозної нефропатії використовуються схеми імуносупресивної терапії першої лінії, спрямовані на пригнічення аутоімунного процесу та зменшення вираженості ушкодження клубочкового фільтра.

Одним із варіантів лікування є ритуксимаб, який можуть призначати за різними схемами дозування, що використовуються у клінічних дослідженнях. Цей препарат впливає на В-лімфоцити та сприяє зниженню продукції аутоантитіл, що беруть участь у патогенезі захворювання.

Інший терапевтичний підхід передбачає комбінацію циклофосфаміду та глюкокортикостероїдів. На початку курсу терапії вводять метилпреднізолон внутрішньовенно по 0,5 г/добу протягом 3 днів, після чого призначають преднізон (або преднізолон) внутрішньо у дозі 0,5 мг/кг/добу до кінця місяця. У наступні 30 днів застосовується циклофосфамід у дозі близько 2 мг/кг/добу. Потім цикл лікування, що включає місяць терапії глюкокортикостероїдами і місяць прийому цитостатичного препарату, повторюють 3 рази, щоб загальний курс терапії тривав близько 6 міс.

Ще одна схема лікування: інгібітори кальциневрину поєднано з ритуксимабом. У цій схемі можна застосовувати циклоспорин у дозі 3,5–5 мг/кг/добу, що приймається внутрішньо у два прийоми з підтриманням концентрації препарату 120–200 нг/мл, або такролімус у дозі 0,05–0,075 мг/кг/добу. Така терапія зазвичай проводиться поєднано з низькими дозами преднізону (5–10 мг/добу) і введенням ритуксимабу за однією з схем, що застосовуються в клінічній практиці. Після досягнення стійкої ремісії дозу інгібітора кальциневрину поступово знижують на 50% кожні 4–8 тиж, продовжуючи лікування протягом 12–18 міс. Якщо протягом 6 міс ремісія не розвивається, терапію припиняють.

Важливим маркером ефективності лікування є зникнення або значне зниження титру аутоантитіл, що зазвичай передує клінічному поліпшенню. Оцінку ефективності імуносупресивної терапії слід проводити не раніше, ніж через 6 міс після завершення лікування, оскільки розвиток ремісії може бути відстроченим.

Ефективність терапії МН оцінюється на підставі динаміки протеїнурії та показників функції нирок, а також рівня альбуміну в плазмі крові.

Повною ремісією вважається стан, при якому добова екскреція білка із сечею знижується до 300 мг/добу. Такий результат має бути підтверджено двома дослідженнями, виконаними з інтервалом не менше одного тижня. Додатково при повній ремісії відзначаються нормальні показники креатиніну та альбуміну в плазмі крові, що свідчить про стабілізацію функції нирок та відновлення білкового балансу.

Часткова ремісія діагностується при зниженні протеїнурії до 300–3500 мг на добу, при цьому втрата білка має зменшитись як мінімум на 50% порівняно з максимальними зареєстрованими значеннями. Цей результат також має бути підтверджений двома аналізами, проведеними з інтервалом щонайменше тижня. При частковій ремісії відзначають підвищення чи нормалізацію концентрації сироваткового альбуміну, а рівень креатиніну залишається стабільним.

Незважаючи на успішне лікування, у частини пацієнтів можливе відновлення нефротичного синдрому. Рецидиви розвиваються у близько 30% хворих, які отримували терапію глюкокортикостероїдами та цитостатичними препаратами, протягом 5 років після закінчення лікування. У пацієнтів, які лікувалися інгібіторами кальциневрину, ризик рецидиву вищий — близько 50% протягом першого року після відміни терапії. Часто рецидиву передують повторна поява антитіл до PLA2R або підвищення їх титру, що може служити раннім маркером відновлення активності захворювання.

При першому рецидиві зазвичай використовують ту саму терапевтичну схему, за допомогою якої раніше було досягнуто ремісії захворювання. Альтернативним варіантом лікування може бути ритуксимаб.

У випадках вторинної МН, якщо усунення основного фактора не призводить до поліпшення стану, допустимо розглянути імуносупресивне лікування за схемами, що використовуються при первинній формі захворювання. Таке рішення ухвалюють індивідуально після оцінки співвідношення потенційної користі терапії та ризику можливих ускладнень.

Прогноз МН

У багатьох випадках вторинна МН регресує після усунення причинного фактора. Наприклад, при лікарсько-індукованій формі захворювання відміна провокуючого препарату часто призводить до поступового зникнення протеїнурії. Після припинення терапії пеніциламіном або препаратами золота виділення білка із сечею зазвичай повністю зникає, хоча цей процес може тривати близько 9–12 міс, а іноді затягується до 2–3 років. При МН, пов’язаній із прийомом НПЗП, протеїнурія зазвичай зникає швидше — протягом 1–36 тиж після відміни препарату.

Перебіг захворювання та ймовірність розвитку ниркової недостатності багато в чому визначаються наявністю факторів ризику прогресування. До факторів високого ризику належать стани, при яких ймовірність розвитку ниркової недостатності досягає близько 40% протягом 15 років. До них належать:

вихідна розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) менше 60 мл/хв/1,73 м²;
стійка протеїнурія більше 8 г на добу, що зберігається понад 6 міс;
виражена втрата білків із сечею, включаючи IgG більше 1 мкг/хв, α_₁-мікроглобуліну понад 40 мкг/хв або β_₂-мікроглобуліну понад 250 мг/добу.

Помірний ризик прогресування захворювання відзначають у пацієнтів з нормальною рШКФ, але при цьому зберігається початкова протеїнурія більше 3,5 г/добу, яка не знижується більш ніж на 50% протягом 6 міс лікування інгібіторами ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, за відсутності інших ознак високого ризику.

Низький ризик прогресування характерний для пацієнтів із збереженою функцією нирок, у яких протеїнурія становить менше 3,5 г на добу або знижується щонайменше на 50% протягом 6 міс на фоні терапії іАПФ або БРА II. Додатковою сприятливою ознакою є рівень альбуміну в плазмі крові вище 3,0 г/дл, що свідчить про менш виражене ушкодження клубочкового фільтра.