Меланома шкіри

Содержание

Меланома шкіри — це злоякісна онкопатологія, що розвивається в результаті злоякісної трансформації меланоцитів, з підвищеним ризиком летального результату.

Якщо меланому шкіри діагностували на ранній стадії, ймовірність виживання сягає 94%. Меланома здатна поширюватися не лише на сусідні тканини, а й уражати регіонарні лімфатичні вузли (ЛВ), а також віддалені органи.

За даними Американського товариства клінічної онкології (American Society of Clinical Oncology — ASCO), діагностують лише 4% усіх випадків меланоми з метастазами. У пацієнтів часто виявляють асиметричне велике ураження, яке може свербіти, кровоточити, покритися виразками або формувати сателітні ураження.

Згідно з даними програми національного інституту раку зі спостереження, епідеміології та кінцевих результатів (National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology та End Results (SEER) program), меланома є 5-ю за поширеністю злоякісною пухлиною як у чоловіків, так і жінок. Експерти підрахували, що у 2023 р. у США діагностовано 97 610 нових випадків меланоми, а передбачуване число випадків летального результату, пов’язаного з меланомою, — 7990 випадків (Heistein J.B. et al., 2024).

Класифікація меланоми шкіри

За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) за 2018 р., меланоми розподіляють на такі категорії:

І. Меланоми, пов’язані з кумулятивним сонячним ушкодженням (КСУ):

• меланома, що поширюється поверхнево / меланома з незначним КСУ;
• лентиго-меланома / меланома зі значним КСУ;
• десмопластична меланома.

ІІ. Меланоми, не завжди пов’язані з КСУ:

• меланоми Шпіца;
• акральна меланома;
• слизові оболонки меланоми;
• меланоми з вроджених невусів;
• меланоми з блакитних невусів;
• увеальна меланома.

ІІІ. Вузлові меланоми:

• меланома, що поверхово поширюється (найбільш часто діагностований тип меланоми). Характеризується асиметрією, нерівними межами та розширеним діаметром. Характерна тривала радіальна фаза росту з внутрішньоепідермальним розширенням та відсутністю дермальної інвазії;
• вузлова меланома (діагностують у місцях, що хронічно піддаються впливу сонця, на голові та шиї). Характерний швидкий ріст. Гістологічно характерна лише вертикальна фаза росту та відсутність радіальної фази росту;
• лентиго-меланома (діагностують у пацієнтів похилого віку, які довго піддавалися впливу сонячного випромінювання, являє собою коричнево-чорну пляму, що повільно збільшується і розвивається, з нерівними межами);
• акральна лентигінозна меланома — це рідкісна форма меланоми, яку діагностують на долонях, підошвах, пальцях, нігтьових ложах або слизових оболонках (ротовій порожнині або носа). Вона розвивається на ділянках шкіри, не схильних до впливу сонячного випромінювання. Характеризується нерівною пігментацією (від світло-коричневого до чорного кольору), нечіткими межами ураження, потовщенням або зміною структури нігтьової пластини (при локалізації нігтьового ложа). Можливі тріщини, виразки або кровоточивість. Має лентигінозний тип росту на ранніх стадіях (горизонтальне поширення). Пізні стадії характеризуються вертикальним зростанням меланоми з вищою ймовірністю метастазування (Heistein J.B. et al., 2024).

Система класифікації меланоми шкіри за Бреслоу на основі виміряної глибини інвазії, яка охоплює товщину пухлини:

• стадія I: ≤0,75 мм;
• стадія ІІ: 0,76–1,5 мм;
• стадія ІІІ: 1,51–2,25 мм;
• стадія IV: 2,26–3,0 мм;
• стадія V: >3,0 мм (Davis L.E. et al., 2019).

Причини меланоми шкіри

Існує кілька припущень щодо причин розвитку злоякісної меланоми шкіри:

• сімейний анамнез: позитивний сімейний анамнез діагностують у 5–10% усіх хворих з меланомою. Ризик розвитку меланоми шкіри підвищується у 2,2 раза, якщо хоча б у одного члена сім’ї виявлено це захворювання;
• особливі характеристики: блакитний колір очей, світле або руде волосся, блідий відтінок шкіри, схильність до сонячних опіків, наявність веснянок, а також доброякісних або диспластичних меланоцитарних невусів в анамнезі;
• медичні фактори: пацієнти, які перенесли трансплантацію органів, та особи з гематологічними злоякісними хворобами;
• родимки, або невуси, є доброякісними розростаннями меланоцитів, які вважаються прямими попередниками та маркерами підвищеного ризику розвитку меланоми. Згідно з результатами дослідження, щорічна швидкість трансформації одиночної родимки в меланому становить від 0,0005% у пацієнтів віком молодше 40 років до 0,003% у осіб віком старше 60 років. Родимки у осіб похилого віку схильні до ризику злоякісності;
• вплив сонячних променів: інтенсивний вплив ультрафіолетових (УФ) променів: УФ-А (довжина хвилі — 400–315 нм) та УФ-В (315–280 нм).
• імуносупресія: низький рівень впливу УФ-А та УФ-В випромінювань може послаблювати імунну систему, порушуючи роботу клітин Лангерганса та дендритних клітин. Це призводить до зниження здатності імунних клітин розпізнавати та знищувати патологічні клітини меланоми. У результаті порушується презентація антигенів і знижується активація Т-лімфоцитів та природних кілерів (NK-клітин), які відіграють ключову роль у захисті організму. Особи, які отримують імуносупресивну терапію (наприклад після трансплантації органів) або мають вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), перебувають у групі підвищеного ризику розвитку меланоми через ослаблений імунітет;
• синдром атипових родимок: раніше називався синдромом родимок B-K (B-K mole syndrome) (множинні спадкові великі атипові невуси шкіри верхньої частини тулуба і кінцівок, схильні до злоякісної трансформації), синдромом диспластичних невусів, або синдромом сімейних атипових множинних родимок (familial atypical multiple mole — FAMM). У пацієнтів із синдромом атипових родимок ризик меланоми становить 10,7%. Існує більш високий ризик розвитку меланоми залежно від кількості уражених членів сім’ї з близько 100% ризиком, якщо у ≥2 родичів діагностують диспластичні невуси та меланому;
• використання солярію: згідно з результатами дослідження, заборона відвідування соляріїв для осіб віком молодше 35 років може запобігти розвитку 448 000 випадків меланоми;
• ожиріння: ризик розвитку меланоми може бути пов’язаний з ожирінням. Згідно з результатами дослідження, у осіб з індексом маси тіла (ІМТ) >30 — вищий ризик розвитку меланоми, хоча не всі дослідження підтверджують цей зв’язок. Одним із можливих пояснень є те, що надмірна кількість жиру в організмі може активувати онкоген BRAF V600E за допомогою метаболічних сигналів та одночасно знижувати здатність імунної системи ідентифікувати та боротися з клітинами меланоми;
• соціально-економічний статус: пацієнти з низьким соціально-економічним статусом частіше виявляють меланому на більш пізніх стадіях. Згідно з результатами дослідження, у таких осіб менше знань про ризики меланоми, захворювання та профілактичні заходи, що впливає на несвоєчасне звернення по медичну допомогу (Saginala K. et al., 2021).

Меланома шкіри характеризується високим ризиком системного поширення. Одним із факторів, що підвищують ризик її розвитку, є генетичне захворювання — пігментна ксеродерма. Цей стан пов’язаний з порушенням механізмів відновлення ушкоджень ДНК, спричинених УФ-випромінюванням, що призводить до підвищення частоти мутацій.

Деякі гени, такі як CDKN2A, CDK4 та MC1R, можуть підвищувати схильність до розвитку меланоми. Згідно з результатами дослідження, у пацієнтів з меланомою, яка не пов’язана з довготривалим впливом сонячного світла, часто фіксують мутацію в гені BRAF. Згідно з дослідженнями, у 40–50% усіх пацієнтів з меланомою виявлено мутації у BRAF, який кодує серин-/треонін-протеїнкіназу, пов’язану із сигнальним шляхом RAS-RAF-MEK.

Мутації в BRAF активують шлях мітоген-активованої протеїнкінази (MAП), який запускається на поверхні клітини і передає сигнали через послідовні етапи: RAS, потім RAF, далі МАП і позаклітинну сигнал-регульовану кіназу (ERK). ERK є кінцевим білком цього каскаду, який впливає на експресію генів у ядрі, стимулюючи проліферацію клітин.

Найбільш поширеною мутацією у BRAF є V600E, проте також діагностують іншу мутацію — V600K (Davis L.E. et al., 2019).

Незважаючи на те що меланома найчастіше розвивається зі шкіри, її клітини можуть поширюватися на інші органи / системи організму, куди мігрують клітини нервового гребеня, наприклад, у шлунково-кишковому тракті або головному мозку. Це пов’язано з походженням меланоцитів з клітин нервового гребеня, які знаходяться в базальному шарі епідермісу, а також у шкірі, волоссі, епітелії слизових оболонок, судинній оболонці ока та мозкових оболонках.

Симптоми меланоми шкіри

Основні симптоми меланоми:

• зміна родимок (невусів) — родимка збільшується в розмірах, змінюється форма (стає асиметричною). На шкірі характерні нерівні чи розмиті межі, змінюється колір (наприклад родимка стає неоднорідною з ділянками чорного, коричневого, червоного, білого чи синього кольору). Родимка починає свербіти, кровоточити або покриватися кіркою;
• виникнення нової пігментованої ділянки — розвиток темної плями або вузлика на шкірі, якого раніше не існувало;
• свербіж, біль, поколювання чи відчуття печіння в ділянці зміненої шкіри;
• збільшені ЛВ поруч із ураженою шкірою;
• зменшення маси тіла, слабкість та втома;
• біль у кістках, голові чи інших органах (при метастазуванні меланоми).

Характерні ознаки ранньої меланоми можна розпізнати за допомогою мнемоніки ABCDE:

• A (Asymmetry) — асиметрія;
• B (Border) — межі: нерівні, рвані, нечіткі зазубрені або розмиті краї;
• C (Color) — колір: неоднорідний, з ділянками різних відтінків;
• D (Diameter) — діаметр: >6 мм, хоча розмір меланоми може бути меншим;
• E (Evolution) — еволюція: будь-які зміни в родимці (розміру, форми, кольору, симптомів) (Abbasi N.R. et al., 2004).

Після встановлення діагнозу можна визначити стадію меланоми згідно з рекомендаціями Американського об’єднаного комітету боротьби з раком (American Joint Committee on Cancer — AJCC) для планування лікування та створення прогнозу (Gershenwald J.E. et al., 2018).

Стадії меланоми шкіри

Встановлення стадії меланоми шкіри проводиться за системою AJCC 8-го видання системи встановлення стадії пухлин, вузлів та метастазів TNM (T (Tumor), N (Nodes), M (Metastasis)), яка враховує характеристики пухлини, ураження ЛВ та наявність метастазів.

Пухлина (T)

Стадія визначається товщиною пухлини (в мм) і наявністю виразки. Наприклад, T1 вказує на пухлину завтовшки <1 мм, а T4 — на товщину >4 мм.

ЛВ (N)

Оцінюється ступінь ураження регіонарних ЛВ, починаючи від відсутності змін (N0) до значного ураження (N3), включно з наявністю сателітних та транзитних метастазів.

Метастази (M)

Залежить від наявності віддалених метастазів (M1) та їхньої локалізації (шкіра, легені, внутрішні органи, центральна нервова система (ЦНС), а також рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ) у плазмі крові.

Кожен із цих параметрів важливий для встановлення стадії патології та вибору тактики терапії.

Ризик метастазування пов’язаний з глибиною інвазії та виразкування первинного вогнища. Ранні стадії метастазування раку включають інвазію, ангіогенез, екстравазацію, дисемінацію та колонізацію цільового органа. Пацієнти з клінічно негативним ураженням ЛВ та хворі з негативною біопсією сторожового лімфатичного вузла (СЛВ) все ще можуть мати віддалене метастатичне захворювання. Більше того, не доведено, що повна диссекція ЛВ підвищує показники виживаності у пацієнтів з ураженням ЛВ.

Діагностика меланоми шкіри

Для діагностики меланоми слід проводити огляд шкіри всього тіла. Для розрізнення доброякісних та злоякісних новоутворень рекомендовано провести дерматоскопію.

Після виявлення підозрілого ураження шкіри необхідно провести біопсію на підтвердження діагнозу меланоми. Переважним методом біопсії є ексцизійна біопсія. Для діагностики піднігтьових уражень, уражень на долонях чи підошвах, великих уражень рекомендовано проводити інцизійну біопсію.

Для діагностики меланоми шкіри також рекомендовані лабораторні дослідження, такі як:

• загальний аналіз крові;
• біохімічний аналіз крові, зокрема лужна фосфатаза, печінкові трансамінази, загальний білок та альбумін, ЛДГ.

Для додаткової діагностики рекомендовані інструментальні методи візуалізації:

• рентгенографія грудної клітки;
• магнітно-резонансна томографія (МРТ) головного мозку;
• ультразвукове дослідження;
• комп’ютерна томографія (КТ) грудної клітки, живота чи таза;
• позитронно-емісійна томографія (ПЕТ). ПЕТ-КТ може бути найкращим методом візуалізації для виявлення ділянок метастазів (Heistein J.B. et al., 2024);
• флуоресцентна гібридизація in situ;
• порівняльна геномна гібридизація;
• секвенування;
• мас-спектрометрія (Davis L.E. et al., 2019).

Лікування меланоми шкіри

Меланому шкіри, що діагностується на ранніх стадіях, переважно слід лікувати хірургічним методом.

Хірургічне втручання

На початковому етапі виконується ексцизійна біопсія для діагностики та первинного видалення меланоми шкіри. Якщо результати біопсії підтверджують меланому, необхідне широке локальне висічення з відступом від країв новоутворення, що визначається її товщиною (хірургічне видалення меланоми виконується із захопленням ділянки здорової шкіри навколо пухлини. Розмір цього відступу (або хірургічного краю) залежить від товщини меланоми (за Бреслоу).

Оптимальні межі для широкого висічення новоутворення:

• меланома in situ (Tis): 0,5–1 см;
• T1 (≤1 мм): 1 см;
• T2 (≥1-2 мм): 1–2 см;
• T3 або T4 (>2 мм): 2 см.

Цей підхід допомагає знизити ризик рецидиву, оскільки видаляються потенційно уражені клітини, які можуть бути поблизу новоутворення. Широке локальне висічення виконується до м’язової фасції. Важливо враховувати косметичні та функціональні аспекти, особливо при локалізації онкопатології на обличчі, пальцях та інших ділянках.

Для меланоми in situ, крім широкого локального висічення, рекомендовано мікрографічну хірургію за Моосом. При діагностиці піднігтьових меланом рекомендовано ампутацію пальців. Однак для меланоми in situ у піднігтьових ділянках можлива операція із збереженням пальців.

Біопсія СЛВ:

• виконують при меланомі товщиною >0,8 мм за Бреслоу або за наявності виразки, щоб визначити можливе метастазування в регіонарні ЛВ;
• якщо біопсія СЛВ позитивна, може бути розглянута подальша лімфаденектомія (Faries M.B. et al., 2017).

Видалення регіонарних ЛВ (лімфаденектомія):

• показана за наявності метастазів у ЛВ, діагностованих при клінічному огляді або біопсії СЛВ;
• може включати видалення ЛВ у пахвинній, пахвовій або шийній ділянці залежно від локалізації пухлини.

Хірургічне лікування метастазів:

• при діагностиці солітарних метастазів (у шкірі, м’яких тканинах, легенях або інших органах) — рекомендовано їхнє повне хірургічне видалення;
• у разі метастазів у головний мозок або інші життєво важливі органи рекомендовано паліативне хірургічне втручання (для підвищення якості життя).

Після широкого висічення меланоми шкіри лікар може рекомендувати пластику шкіри або пересадку тканин для відновлення анатомії, особливо на обличчі, кінцівках або в інших косметично значущих зонах.

Після хірургічного втручання рекомендовано післяопераційне спостереження — динамічний моніторинг пацієнта для раннього виявлення рецидивів чи метастазів. Частота оглядів: протягом 1–2 років після операції (кожні 3–6 міс), 3–5 років після операції (кожні 6–12 міс), після 5 років (щорічно).

Ад’ювантна терапія

Після хірургічного втручання може бути рекомендована системна терапія (імуно- або таргетна терапія) для запобігання рецидиву, особливо за наявності метастазів або підвищеного ризику рецидиву.

Стадія IB (T2a) або стадія II (≥T2b)

Якщо результат біопсії СЛВ негативний, хворим рекомендовано спостереження. Пацієнтам із стадіями IIB та IIC рекомендований 1 рік ад’ювантної терапії — прийом пембролізумабу. Препарат призначають у дозі 200 мг кожні 3 тиж або 400 мг кожні 6 тиж протягом 1 року (Luke J.J. et al., 2022).

Стадія IIIA (позитивна згідно з біопсією СЛУ) із захворюванням низького ризику

На цій стадії захворювання низького ризику — пухлини завтовшки ≤2 мм, а СЛВ містить новоутворення <1 мм. З огляду на низький ризик рецидиву онкопатології хворим рекомендовано спостереження.

Якщо діагностовано мутацію BRAF, рекомендовано 1 рік ад’ювантної терапії одним із препаратів, таких як:

• ніволумаб — призначають 1 р/2 тиж у формі внутрішньовенної інфузії в дозі 240 мг або 1 р/4 тиж в дозі 480 мг;
• пембролізумаб — призначають 1 р/3 тиж внутрішньовенно в дозі 200 мг або 1 р/6 тиж у дозі 400 мг;
• добрафеніб / траметиніб — призначають щодня у таблетованій формі (дабрафеніб — по 150 мг 2 р/добу, траметиніб — по 2 мг 1 р/добу). Курс терапії — 12 міс, якщо не розвиваються тяжкі побічні ефекти (Moncrieff M.D. et. al., 2022).

Стадія IIIA/B/C/D (позитивний результат біопсії СЛВ)

Якщо діагностовано мутацію BRAF, варіанти ад’ювантної системної терапії — прийом ніволумабу, пембролізумабу або добрафенібу / траметинібу (Dummer R. et al., 2020).

Стадія III (клінічно позитивний вузол)

Якщо у пацієнта ЛВ підлягають резекції та діагностовано мутацію BRAF, після завершення широкої локальної резекції новоутворення та терапевтичної лімфодисекції хворому рекомендоване проведення хімієтерапії. Слід приймати ніволумаб або пембролізумаб, або добрафеніб / траметініб.

У пацієнтів з гранично-резектабельною меланомою шкіри може бути можливість пройти неоад’ювантну терапію. Вона включає або лікування пембролізумабом (у вигляді монотерапії), або комбіноване застосування іпілімумабу та ніволумабу. Терапія спрямована на зменшення пухлини перед хірургічним втручанням, підвищуючи ймовірність її успішного видалення (Reijers I.L.M. et al., 2022).

Диференційна діагностика меланоми шкіри

Злоякісну меланому необхідно диференціювати з:

• атиповою фіброксантомою;
• пігментованою базальноклітинною карциномою;
• блакитним невусом;
• епітеліоїдною пухлиною;
• галоневусом (невусом Сеттона);
• гістоцитоїдною гемангіомою;
• грибоподібним мікозом;
• пігментованою веретеноклітинною пухлиною;
• карциномою сальних залоз;
• дерматофібромою;
• себорейним кератозом;
• вишневою гемангіомою;
• лентиго;
• піднігтьовою гематомою.

Профілактика меланоми шкіри

Профілактика меланоми шкіри включає зниження впливу факторів ризику та сприяння ранньому виявленню.

Основні профілактичні стратегії:

• обмеження впливу УФ-випромінювання — рекомендовано уникати використання соляріїв, мінімізувати вплив сонця (уникати прямих сонячних променів у години пік з 10:00 до 16:00); використовувати сонцезахисний крем, який захищає від УФ-B та від УФ-A променів. Сонцезахисні креми з SPF ≥30 забезпечують достатній захист при правильному використанні. Загальні рекомендації — наносити крем на шкіру за 15–20 хв до виходу на сонце. Повторно наносити кожні 2 год, а також після купання або потовиділення. Необхідно використовувати сонцезахисний крем навіть у похмурі дні, оскільки УФ-промені проникають через хмари. Рекомендовано носити сорочку з довгими рукавами, широкі капелюхи та використовувати сонцезахисні окуляри із захистом від УФ-випромінювання. Необхідно відстежувати зміни шкіри (проводити самообстеження — регулярно перевіряти шкіру на наявність нових родимок або змін у наявних родимках, використовуючи мнемоніку ABCDE). Рекомендовані професійні огляди: регулярно проходити дерматологічні огляди;
• зміна способу життя (рекомендовано кинути курити — куріння може підвищувати ризик розвитку меланоми та інших видів онкопатології; дотримуватися здорового харчування — дієта, багата на фрукти, овочі та антиоксиданти, може підтримувати здоров’я шкіри; контролювати масу тіла);
• навчання дітей: з раннього віку важливо навчати дітей правилам безпеки на сонці, не допускати попадання прямих сонячних променів на дітей віком до 6 міс та використовувати одяг, який захищає шкіру дитини від прямого потрапляння сонячного світла);
• генетичне консультування — за наявності сімейного анамнезу меланоми (Saginala K. et al., 2021).

Прогноз меланоми шкіри

На показники виживаності при меланомі шкіри впливають такі прогностичні фактори, як:

• товщина новоутворення — найбільш несприятливий прогноз при значних ураженнях;
• ознаки пухлини в регіональних ЛВ (III стадія захворювання);
• більша кількість позитивних ЛВ при біопсії;
• наявність віддалених метастазів (IV стадія онкопатології);
• анатомічне місце — при ураженні тулуба або обличчя існує гірший прогноз захворювання, ніж при ураженнях кінцівок;
• наявність виразки;
• чоловіча стать.

Згідно з результатами дослідження, зареєстровані показники виживаності при діагностиці меланоми шкіри залежно від стадії онкопатології на момент встановлення діагнозу:

• стадія 0: 5-річна загальна виживаність у 99–100%;
• стадія IA: 5-річна загальна виживаність у 99%;
• стадія IB: 5-річна загальна виживаність у 97%;
• стадія IIA: 5-річна загальна виживаність у 94%;
• стадія IIB: 5-річна загальна виживаність у 87%;
• стадія IIC: 5-річна загальна виживаність у 82%;
• стадія IIIA: 5-річна загальна виживаність у 93%;
• стадія IIIB: 5-річна загальна виживаність у 83%;
• стадія IIIC: 5-річна загальна виживаність у 69%;
• стадія IIID: 5-річна загальна виживаність у 32%;
• стадія IV: 5-річна загальна виживаність у 34–52% (Gershenwald J.E. et al., 2018).