Визначення

Легенева форма гістіоцитозу з клітин Лангерганса (ЛГКЛ) — це рідкісне захворювання, що характеризується неконтрольованим розростанням атипових дендритних клітин мієлоїдного походження, які мають змінені фенотипічні та генетичні ознаки. Ці клітини формують запально-проліферативні інфільтрати, здатні руйнувати навколишні легеневі структури. ЛГКЛ може поширюватися практично на будь-які органи, проте у близько 50% дорослих пацієнтів фіксується ізольоване ураження легень.

Частка ЛГКЛ серед усіх інтерстиціальних хвороб легень становить близько 3–6%. Найчастіше патологія розвивається у осіб, що палять у віковий період 20–40 років, і практично виключно виявляється у активних курців.

Етіологія, патогенез

Механізми розвитку патології залишаються не остаточно з’ясованими. Встановлено, що ризик виникнення не корелює з кількістю сигарет, що викурюються. Початкова стадія захворювання, мабуть, носить проліферативно-реактивний характер, зумовлений надмірним накопиченням клітин Лангерганса та порушенням їхнього апоптозу.

У близько 80% хворих виявляють мутації в генах, які контролюють клітинну проліферацію, включно з BRAF (варіант V600E), NRAS, KRAS та MAP2K1. Це підтверджує неопластичну природу хвороби. Однак відомі випадки мимовільної регресії, що свідчить про можливу реактивну складову патогенезу.

Куріння, незважаючи на відсутність прямої залежності між його інтенсивністю та ймовірністю захворювання, відіграє ключову роль в ініціюванні запалення. Під впливом компонентів тютюнового диму бронхіальний епітелій починає виробляти прозапальні цитокіни та хемокіни, як-от TNF-α, GM-CSF, TGF-β, остеопонтин та CCL20. У схильних курців це викликає залучення та локальне дозрівання клітин Лангерганса.

Скупчення патологічно активованих клітин формують гранулематозні вузлики, що містять також плазматичні клітини, лімфоцити, макрофаги, фібробласти та еозинофіли. Ці вузлики, переважно локалізовані навколо дистальних бронхіол, проникають у їхні стінки та можуть поширюватися на судинні структури легень. Істотною ланкою в прогресуванні захворювання вважається ремоделювання тканин, викликане підвищеною активністю металопротеїназ 2 та 9 (ММП-2 та-9).

Клінічна картина

Клінічна картина ЛГКЛ може бути варіабельною. У частини пацієнтів патологія протікає безсимптомно і виявляється випадково під час обстеження з іншого приводу. Однак у більшості відмічаються такі респіраторні прояви, як кашель і задишка, вираженість якої збільшується при фізичному навантаженні. У низці випадків розвиваються і системні симптоми — гарячка, підвищене потовиділення в нічний час доби, зменшення маси тіла, а також біль у грудній клітці.

Одним із найбільш ранніх та типових проявів ЛГКЛ є спонтанний пневмоторакс, який реєструється у близько 20–30% пацієнтів. Він часто має рецидивний перебіг, що має насторожувати щодо цього діагнозу. При фізикальному огляді переважно відсутні специфічні відхилення.

Крім легеневих симптомів, можливе залучення інших органів та систем. У дорослих це може проявлятися болем у кістках, ознаками нецукрового діабету, пов’язаними з ураженням гіпоталамо-гіпофізарної області, а також шкірними змінами різного характеру.

У певної частини пацієнтів, особливо тих, хто відмовився від куріння, захворювання може стабілізуватися або навіть повністю регресувати — зміни у легеневій тканині поступово зникають. Однак у деяких осіб хвороба прогресує, що супроводжується підвищенням ступеня тяжкості порушення функції дихання, розвитком легеневої гіпертензії та зрештою серцевою недостатністю.

Примітно, що ступінь легеневої гіпертензії не завжди зіставний з вираженістю морфологічних змін у легенях, але вона значно погіршує прогноз та якість життя хворих.

Крім того, ЛГКЛ асоційована з підвищеним ризиком розвитку злоякісних новоутворень, у тому числі пухлин лімфоїдної та мієлоїдної природи, а також раку епітеліального походження.

Іноді легенева форма захворювання може передувати системному залученню протягом багатьох років, виступаючи єдиним клінічним проявом на ранніх етапах.

Діагностика

Допоміжні обстеження

Візуалізаційна діагностика

При рентгенографії органів грудної клітки у більшості пацієнтів виявляють множинні, симетрично розташовані нодулярні або ретикулярно-нодулярні зміни, як правило, дифузного характеру. Однак характерною особливістю є відсутність ураження субплевральних зон. Слід враховувати, що на ранніх етапах захворювання рентгенологічна картина може залишатися нормальною, що ускладнює своєчасну діагностику.

Найбільш точним методом є комп’ютерна томографія високої роздільної здатності (КТ-ВРЗ), при якій візуалізуються множинні вузликові утворення та кісти різної конфігурації, переважно з тонкими стінками. Ці кісти частіше локалізуються у верхніх та середніх відділах легень, але в міру прогресування патології можуть зливатися, формуючи характерні структури, що зовні нагадують форму листя конюшини.

У пацієнтів похилого віку та осіб з вираженим стажем куріння нерідко визначаються ознаки емфіземи, що може поєднуватися з типовою картиною ЛГКЛ і ускладнювати інтерпретацію зображень.

Функціональна діагностика

У більшості пацієнтів з ЛГКЛ виявляються порушення вентиляційної функції переважно обструктивного характеру, які нерідко поєднуються з емфізематозними змінами. Ці порушення можуть бути частково оборотними, що підтверджується під час проведення бронходилатаційного тесту.

У хворих із повторними епізодами спонтанного пневмотораксу або після виконання плевродезу можливе зниження життєвої ємності легень (ЖЄЛ) та загальної ємності легень (ЗЄЛ).

Особливо чутливим показником є дифузійна здатність легень для чадного газу (TLCO), яка знижена у 70–90% випадків, навіть на ранніх етапах хвороби.

Під час проведення 6-хвилинного тесту з ходьбою (Six-Minute Walk Test — 6MWT) часто фіксується десатурація — зниження насичення гемоглобіну киснем за даними пульсоксиметрії. На більш виражених стадіях захворювання також відмічається зменшення дистанції, яку може подолати пацієнт за відведений час.

Морфологічна діагностика

Для підтвердження наявності клітин Лангерганса застосовуються імуногістохімічні маркери, зокрема білок S100, антиген CD1a та лангерин (CD207), за допомогою яких можна точно ідентифікувати цю популяцію дендритних клітин.

Одним із діагностичних критеріїв може бути виявлення >5% клітин Лангерганса у бронхоальвеолярному лаважі (БАЛ), проте така ознака фіксується лише у 10–20% пацієнтів, що обмежує його універсальність.

Гістологічна верифікація ЛГКЛ можлива у близько 50% випадків при проведенні ендобронхіальної біопсії легеневої тканини, проте золотим стандартом, як і раніше, вважається відкрита біопсія легень. В отриманих зразках, як правило, виявляються нодулярні утворення, що складаються з проліферувальних клітин Лангерганса, оточених поліморфним запальним інфільтратом. Ці зміни переважно розташовуються в парабронхіолярній зоні.

Додаткову цінність являє собою електронна мікроскопія, при якій у цитоплазмі клітин Лангерганса візуалізуються характерні тільця Бірбека. З прогресуванням процесу відбувається трансформація вузликів: центральна частина піддається руйнуванню з подальшим формуванням порожнин, що поступово перетворюються на кісти.

Генетична діагностика

При молекулярно-генетичному дослідженні у значної частини пацієнтів із ЛГКЛ виявляються мутації в генах, що беруть участь у сигнальному каскаді MAPK. Найбільш характерною є точкова мутація BRAF V600E, проте також можуть фіксуватися зміни в інших елементах цього сигнального ланцюга, включно з NRAS, KRAS та MAP2K1. Наявність цих мутацій підтверджує наявність клональної проліферації та підкреслюють неопластичну природу захворювання.

Діагностичні критерії

Для встановлення остаточного діагнозу ЛГКЛ необхідний комплексний підхід, що включає оцінку клінічної симптоматики та верифікацію наявності клітин Лангерганса в біологічному матеріалі. Достовірність діагнозу значно зростає за наявності типових рентгенологічних та клінічних ознак.

Хоча у низці випадків діагноз можна припустити на підставі клініко-візуалізаційних даних, за будь-якої можливості рекомендується проведення гістологічного підтвердження, що дозволяє однозначно ідентифікувати клітинні та тканинні зміни, характерні для цього захворювання.

Диференційна діагностика

При оцінці пацієнтів з підозрою на ЛГКЛ важливо виключити низку хвороб із кістозно-вузликовими змінами в легенях, подібними за клінічною та радіологічною картиною:

Лімфангіолейоміоматоз легень — захворювання, характерне переважно для жінок репродуктивного віку; необхідно обов’язково враховувати в цій групі пацієнтів.
Емфізема, пов’язана з дефіцитом α1-антитрипсину, може імітувати кістозні ураження, особливо у хворих молодого віку, що палять.
Лімфоцитарна інтерстиціальна пневмонія — супроводжується поліморфними інфільтратами та кістозною трансформацією легеневої тканини, частіше асоційована з аутоімунними порушеннями.
Синдром Берта — Хогге — Дюбе (Birt — Hogg — Dubè — BHD) — спадкове захворювання, зумовлене мутаціями гена FLCN, що кодує фолікулін, супроводжується кістами в легенях, шкірними новоутвореннями та пухлинами нирок.
Хвороба відкладення легких ланцюгів (light chain deposition disease) — рідкісна патологія, що виявляється відкладенням імуноглобулінів у тканинах, включно з легенями, і її також необхідно виключити в разі наявності множинних кіст або інфільтратів неясної природи при діагностиці ЛГКЛ.

Для повноцінної диференційної діагностики необхідне поєднання клінічних, радіологічних, гістологічних та за необхідності генетичних даних.

Лікування

Підходи до терапії

Відмова від куріння — ключовий терапевтичний крок.

Повне припинення куріння є першочерговим і найбільш значущим заходом, здатним зумовити стабілізацію або регрес захворювання.

Моніторинг та початкова терапія.

Усім пацієнтам необхідно проводити регулярне спостереження з оцінкою функції дихання: спочатку кожні 3 міс, а потім 1 раз на 6–12 міс. При системних проявах або погіршенні легеневої функції може бути здійснена пробна терапія преднізоном у дозі 1 мг/кг/добу протягом 4 тиж з наступним поступовим зниженням дози впродовж наступних 5 міс до повної відміни препарату. Однак при застосуванні глюкокортикостероїдів фіксується обмежена клінічна ефективність та підвищується ризик інфекційних ускладнень.

Цитостатична терапія.

При вираженому зниженні функціональних показників або рецидивах емфізематозних змін можна призначити кладрибін: внутрішньовенно по 6 мг/м² протягом 5 діб, курс повторюється кожні 4 тиж, усього до 6 циклів.

У разі швидкого прогресування захворювання застосовують (переважно) цитарабін (100 мг/м² внутрішньовенно протягом 5 днів, до 6 курсів з інтервалами на 4 тиж — залежно від клінічної відповіді).

У пацієнтів з рефрактерним перебігом та ураженням центральної нервової системи розглядаються таргетні підходи, включно з інгібіторами BRAF, MAP2K та AKT, — вони знаходяться на стадії клінічної оцінки.

Трансплантація легень.

Пацієнтам з великим ураженням легеневої тканини, вираженою дихальною недостатністю та відсутністю позапульмональних проявів може бути показана трансплантація легень як варіант радикального втручання.

Терапія легеневої гіпертензії.

Лікування підвищеного тиску в легеневій артерії проводиться відповідно до загальних принципів ведення легеневої гіпертензії, з обов’язковим урахуванням особливостей основної патології. Для вибору терапії необхідний індивідуальний підхід із залученням спеціалізованих центрів.