Визначення, етіологія, патогенез колоректального раку
Колоректальний рак (КРР), у більшості випадків представлений аденокарциномою (близько 85%), переважно формується на тлі аденоматозних поліпів — близько 90% випадків. Останніми роками відзначається стійке зростання захворюваності на цю патологію.
До основних передракових станів товстої кишки належать аденоми, спадкові синдроми поліпозу, а також хронічні запальні захворювання кишок. Захворювання рідко діагностують у пацієнтів віком молодше 40 років, за винятком випадків, пов’язаних із спадковими формами поліпозу, які становлять близько 0,5–2% усіх епізодів КРР та характеризуються більш раннім початком. Окреме місце посідає синдром Лінча, частка якого становить до 5% всіх випадків КРР.
Клінічна картина КРР
Клінічна картина КРР багато в чому визначається локалізацією пухлинного процесу.
При ураженні правих відділів ободової кишки захворювання нерідко має прихований перебіг і проявляється хронічною малопомітною крововтратою, що призводить до наростаючої анемії, а також болем у животі.
Пухлини лівої половини ободової кишки та прямої кишки частіше супроводжуються клінічно вираженою кровотечею з нижніх відділів шлунково-кишкового тракту та порушенням характеру випорожнень. Можливі епізоди діареї з рясними домішками слизу чи навпаки — запори.
При локалізації процесу у дистальних відділах прямої кишки пухлину нерідко виявляють при пальцевому ректальному дослідженні. До ранніх проявів раку прямої кишки належать стійкі тенезми, больовий синдром, зміна форми калу на кшталт «олівцевого», діарея або розвиток кишкової непрохідності. Масивну кровотечу та перфорацію кишкової стінки при раку прямої кишки діагностують відносно рідко.
Діагностика КРР
Допоміжні дослідження
Лабораторні методи
В аналізах крові нерідко виявляють залізодефіцитну анемію, особливо характерну для пухлин сліпої та висхідної ободової кишки. У частини пацієнтів у плазмі крові відзначається підвищення концентрації раково-ембріонального антигену (РЕА). Слід враховувати, що чутливість і специфічність цього маркера обмежені, тому він використовується переважно для динамічного спостереження після проведеного лікування, а не для первинної діагностики. Додаткове значення — виявлення прихованої крові в калі, яке часто виявляється позитивним.
Ендоскопічні дослідження
Колоноскопія є ключовим методом діагностики, за її допомогою можна безпосередньо візуалізувати пухлину, виконати біопсію та провести огляд усієї товстої кишки. Це важливо задля виключення синхронних новоутворень, які у 1–3% випадків можуть локалізуватися в інших відділах кишечнику.
Методи візуалізації
Комп’ютерна томографія (КТ) використовується для виявлення віддалених метастазів, насамперед у печінці, очеревині, лімфатичних вузлах та органах грудної клітки. Ультразвукове дослідження (УЗД) органів черевної порожнини має нижчу чутливість при діагностиці метастатичного ураження. Ендосонографія (трансректальне УЗД) та магнітно-резонансна томографія (МРТ) використовуються для оцінки глибини інвазії пухлини стінки прямої кишки, а МРТ також розглядається як референтний метод для виключення метастазів у печінку. Позитронно-емісійна томографія використовується головним чином для виявлення рецидивів КРР; при цьому можливі хибнонегативні результати при муцинозних пухлинах і хибнопозитивні — у пацієнтів, які приймають метформін, який посилює накопичення 18F-дезоксиглюкози клітинами кишечнику.
Морфологічна верифікація
За допомогою гістологічного дослідження підтверджують діагноз у більшості випадків: близько 85% пухлин представлені аденокарциномами різного ступеня диференціювання. У близько 20% пацієнтів виявляються низькодиференційовані або недиференційовані форми, асоційовані з менш сприятливим прогнозом.
Скринінг КРР
Основним завданням скринінгових програм є виявлення КРР на ранніх стадіях, а також виявлення та видалення поліпів товстої кишки, що належать до передракових станів, насамперед аденоматозних та зубчастих утворень.
Для скринінгу використовуються кілька взаємодоповнювальних методів. Провідну роль відіграє ендоскопічне обстеження — колоноскопія, що має найвищу чутливість і специфічність у діагностиці пухлинних уражень товстої кишки і одночасно за її допомогою можна виконати ендоскопічне видалення поліпів. Як альтернатива або метод другої лінії може використовуватися сигмоскопія. Іншим варіантом є дослідження калу на приховану кров, переважно із використанням імунохімічного тесту (FIT), рідше — гваякової проби (gFOBT).
Особам із середнім, порівнянним із загальною популяцією ризиком розвитку захворювання, скринінг рекомендується починати з 50-річного віку незалежно від статі. Можливі два підходи: щорічне проведення FIT (припустимо також gFOBT) або виконання колоноскопії 1 раз на 10 років. При виявленні прихованої крові у калі або виявленні поліпа при сигмоїдоскопії обов’язковим наступним етапом є повне колоноскопічне дослідження. Пальцеве ректальне дослідження не слід розглядати як самостійний скринінговий метод через низьку діагностичну чутливість, проте воно залишається важливою частиною стандартного клінічного огляду.
Для пацієнтів із підвищеним ризиком КРР застосовуються індивідуалізовані схеми спостереження. До них належать особи після поліпектомії, яким колоноскопія проводиться з інтервалами, що залежать від кількості та гістологічного типу віддалених поліпів, пацієнти з сімейним аденоматозним поліпозом, а також родичі хворих на синдром Лінча, які відповідають Амстердамським критеріям II.
Диференційно-діагностичні орієнтири
При оцінці клінічної картини та результатів обстеження необхідно враховувати низку захворювань та станів, які можуть імітувати або супроводжувати патологію товстої кишки. До діагностичного пошуку слід включати дивертикуліт ободової кишки, спайкову хворобу, а також виразкові ураження товстої кишки, пов’язані з прийомом нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП).
Крім того, слід виключити інфекційні та неспецифічні запальні коліти, інші пухлинні процеси кишечнику, такі як лімфоми та нейроендокринні новоутворення. У диференційній діагностиці також розглядаються синдром солітарної виразки прямої кишки та захворювання аноректальної зони, а саме гемороїдальна хвороба (геморой).
Диференційна діагностика КРР
При підозрі на патологію товстої кишки необхідно проводити розмежування із низкою захворювань, що мають подібні клінічні прояви. Насамперед до діагностичного пошуку належать дивертикульоз ободової кишки та гемороїдальна хвороба, які часто супроводжуються кровотечею та больовим синдромом.
Також слід враховувати інфекційні та неспецифічні запальні коліти, здатні викликати порушення випорожнень, біль та системні прояви. Крім цього, важливо виключити інші пухлинні процеси кишечнику, у тому числі лімфоми та карциноїдні (нейроендокринні) пухлини.
Лікування КРР
При виборі тактики лікування ключову роль відіграє ретельна оцінка поширеності пухлинного процесу, насамперед виключення віддаленого метастазування та проростання в сусідні органи, які не підлягають радикальному видаленню.
У більшості випадків основним методом лікування є хірургічне втручання, яке виконується відкритим або лапароскопічним доступом, з обов’язковим видаленням регіонарних лімфатичних вузлів. В окремих ситуаціях можливе використання ендоскопічних методик: при виявленні раку, обмеженого поліпом, може бути достатньо ендоскопічної резекції, якщо досягнуто повної мікроскопічної радикальності та відсутні клінічні ознаки ураження регіонарних лімфатичних вузлів.
Передопераційна терапія
Неоад’ювантне лікування використовується в окремих категоріях пацієнтів з метою зменшення об’єму пухлини, підвищення резектабельності та зниження ризику місцевого рецидиву.
У хворих на рак прямої кишки тактика визначається стадією та рухливістю пухлини. При пухлинах cT3 або cN1-2, які при клінічній оцінці залишаються рухливими, перевагу надають передопераційній променевій терапії. У разі більш поширеного процесу — при T3-пухлинах, що розцінюються як клінічно нерухомі, а також при стадії T4 — показано проведення комбінованої радіохімієтерапії, спрямованої на зменшення пухлинної маси та зниження ймовірності локального рецидиву.
При поширеному КРР, коли планується хірургічне видалення метастазів у печінці або легенях, на передопераційному етапі призначають системну протипухлинну терапію з метою оптимізації результатів подальшого хірургічного втручання.
Хірургічне лікування
Провідним методом терапії раку прямої та ободової кишки залишається хірургічне втручання, яке полягає у видаленні ураженого сегмента кишечнику разом з пухлиною та регіонарними лімфатичними вузлами. Операція може виконуватися відкритим способом, лапароскопічно або за допомогою роботизованих технологій.
При ранніх формах захворювання — за відсутності ознак ураження лімфатичних вузлів (cN0), високого або помірного ступеня диференціювання пухлини (G1–2) та невеликих розмірів новоутворення — допустиме проведення локального ендоскопічного видалення. У частини пацієнтів з раком прямої кишки, особливо за наявності серйозних протипоказань до хірургічного втручання, як альтернатива можуть розглядатися радикальна променева терапія або поєднана радіохімієтерапія.
Прогноз після операції значною мірою визначається стадією пухлинного процесу на момент лікування. У рамках хірургічної тактики також можливе виконання резекції віддалених метастазів, насамперед у печінці або легенях, за умови їхньої резектабельності та задовільного загального стану пацієнта.
Додаткове (ад’ювантне) лікування
При раку ободової кишки ад’ювантна системна терапія показана пацієнтам із задовільним або середнім функціональним статусом за наявності метастатичного ураження регіонарних лімфатичних вузлів, що відповідає ІІІ стадії захворювання. Можливість проведення такого лікування також розглядається у хворих із ІІ стадією (pN0) за наявності факторів несприятливого прогнозу. До них належать низький ступінь диференціювання пухлини (G3), недостатня кількість віддалених або досліджених лімфатичних вузлів (менше 12), а також підвищений ризик, пов’язаний з особливостями хірургічного втручання, включаючи екстрену операцію, перфорацію пухлини, неспроможність кишкового анастомоза або тяжкі післяопераційні інфекційні ускладнення. Найбільш часто використовуються схеми на основі 5-флуороурацилу (5-ФУ) поєднано з кальцію фолінатом або капецитабіном, нерідко з додаванням оксаліплатину в різних схемах.
При раку прямої кишки ад’ювантна хімієтерапія може бути призначена пацієнтам, які не отримували передопераційної променевої терапії, за наявності показань, подібних до раку ободової кишки.
Системне лікування поширеного КРР із метастатичним ураженням
При КРР на стадії віддалених метастазів основою терапії у пацієнтів із збереженим функціональним статусом є системна протипухлинна хімієтерапія. У першій лінії частіше використовуються схеми на основі 5-ФУ в комбінації з іринотеканом або оксаліплатином, які призначаються до досягнення стабілізації захворювання, як правило, протягом 4–6 міс. У наступних лініях лікування можна застосовувати таргетні препарати, включаючи афліберцепт та бевацизумаб (інгібітори ангіогенезу), а також цетуксимаб та панітумумаб — антагоністи рецептора епідермального фактора росту (EGFR). Призначення останніх можливе тільки при підтвердженій відсутності мутацій, що активують, в генах KRAS, NRAS і BRAF. До початку системної терапії обов’язковою є молекулярно-генетична оцінка відповідних екзонів генів KRAS і NRAS, а також статусу BRAF, оскільки виявлений молекулярний профіль визначає можливість застосування біологічних препаратів і має прогностичне значення. Зокрема, мутація BRAF V600 асоційована із несприятливим прогнозом.
При розвитку пухлинних стенозів можливе паліативне відновлення прохідності кишечнику за допомогою ендоскопічного стентування, а також деструкції пухлинної тканини лазером або коагуляцією аргоноплазми. Проте в цей час за наявності показань та можливості проведення загальної анестезії перевагу все частіше надають формуванню розвантажувальної стоми або виконанню резекційного втручання.
При метастатичному ураженні печінки терапевтична тактика може включати хірургічну резекцію вогнищ або їхню локальну деструкцію з використанням черезшкірних методів термоабляції або внутрішньотуморального введення спирту або інших склерозуючих речовин. У разі залучення судинних структур печінки можливе застосування високоточної променевої терапії з фокусованим пучком (радіохірургії). В окремих ситуаціях хіміє- або радіоемболізація гілок печінкової артерії використовується як етап лікування, спрямований на зменшення вираженості пухлинного об’єму та подальше виконання резекції печінки.
Моніторинг КРР
Після виконання радикального хірургічного втручання пацієнт потребує систематичного диспансерного спостереження. У перші 3 роки після операції рекомендується лікарський огляд з визначенням рівня раково-ембріонального антигену (РЕА) кожні 3–6 міс. Надалі, до досягнення 5-річного рубежу після лікування, контроль РЕА та клінічне обстеження проводять з інтервалом 6–12 міс.
Згідно з рекомендаціями Європейського товариства медичної онкології (European Society for Medical Oncology — ESMO), візуалізаційний контроль за допомогою КТ органів грудної клітки, черевної порожнини та малого тазу показаний кожні 6–12 міс протягом перших 3 років після операції, а потім щорічно до 5-го року спостереження.
Ендоскопічний контроль товстої кишки є обов’язковим компонентом наступного спостереження. Повну колоноскопію виконують до операції або пізніше ніж через 6 міс після неї. Наступне дослідження рекомендується провести через 1 рік після хірургічного втручання, потім через 3 роки (приблизно через 4 роки після операції) та ще раз через 5 років (близько 9 років після операції). При виявленні патологічних змін, які потребують ретельного контролю, інтервали між дослідженнями скорочують. Планове колоноскопічне спостереження припиняють після досягнення пацієнтом 80-річного віку або раніше, якщо супутні захворювання суттєво обмежують очікувану тривалість життя.
Сімейні форми КРР
Близько 30% пацієнтів із КРР мають обтяжений сімейний анамнез, тобто як мінімум один випадок захворювання серед родичів. Істотне підвищення ризику розвитку КРР відзначається за наявності пухлини у двох та більше родичів першого ступеня спорідненості незалежно від віку маніфестації захворювання, а також при виявленні КРР у одного родича першого ступеня віком молодше 50 років.
Пацієнтам із цих груп підвищеного ризику рекомендується регулярне ендоскопічне спостереження. Колоноскопію слід розпочинати з 40-річного віку та виконувати з інтервалом у 5 років. При виявленні поліпів подальша тактика визначається загальними принципами ведення, проте навіть після видалення утворень, які не потребують посиленого спостереження, контрольне колоноскопічне дослідження цієї категорії пацієнтів рекомендується проводити через 5 років.
Профілактика КРР
Застосування ацетилсаліцилової кислоти в дозі близько 300 мг на добу асоціюється зі зниженням захворюваності та летальності від КРР на 40–50%. Проте її рутинне використання з метою профілактики КРР не рекомендується, оскільки співвідношення потенційної користі та ризику залишається неоднозначним, насамперед через ймовірність небажаних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту. У той же час доведено, що у певній підгрупі пацієнтів — у віці 50–60 років з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень — очікувана користь може перевищувати можливі ризики.
Немедикаментозні профілактичні заходи також відіграють важливу роль. Підвищене споживання харчових волокон та молочних продуктів, а також регулярна фізична активність асоціюються зі зниженням ризику розвитку КРР.