Карцинома Меркеля

Содержание

Визначення

Карцинома Меркеля (КМ) — це рідкісна, але агресивна форма немеланомного раку шкіри, що характеризується високим метастатичним потенціалом.

Пухлина розвивається з клітин Меркеля, розташованих у базальному шарі епідермісу, на межі дерми та епідермісу. Ці клітини мають синаптичні контакти з аферентними нейронами 1-го типу і виконують функцію механорецепторів, відповідальних за сприйняття легкого дотику. Клітини Меркеля формуються в ембріогенезі і зберігаються протягом усього життя; нові клітини можуть виникати тільки у відповідь на пошкодження шкіри.

Загальна захворюваність на КМ становить близько 3 випадків на 1 млн населення. Для порівняння, у США щорічно реєструють близько 2000 нових випадків КМ, тоді як базальноклітинний рак шкіри діагностують у понад 4,3 млн випадків щорічно (BS H.Y. et al., 2023).

Причини КМ

КМ може розвиватися за 2 основними механізмами:

• вплив ультрафіолетового (УФ)-випромінювання — надмірне перебування на сонці є одним з ключових факторів ризику;
• інфекція поліомавірусом клітин Меркеля — діагностують у 50–80% пацієнтів з КМ. При цьому вірус виявляють у нормальних фібробластах шкіри у 67–90% здорових осіб — як частину шкірної мікрофлори. Поліомавірус клітин Меркеля вбудовується в геном господаря і експресує великий пухлинний антиген (Large T-antigen), необхідний для реплікації вірусу і прогресування клітинного циклу; малий пухлинний антиген (Small T-antigen) — посилює функції великого антигена, взаємодіючи з білком FBXW7. Наявність поліомавірусу клітин Меркеля асоціюється з нижчим ризиком рецидиву захворювання.

Сімейство Polyomaviridae, до якого належить поліомавірус клітин Меркеля, складається з невеликих вірусів з дволанцюговою ДНК. До нього належать й інші поліомавіруси, асоційовані зі шкірними інфекціями у людей (поліомавірус триходисплазії спінулози, поліомавірус людини 6 і поліомавірус людини 7) або захворюваннями інших органів і систем (наприклад JC-вірус, що викликає захворювання центральної нервової системи у імунокомпрометованих пацієнтів, включно  з прогресуючою мультифокальною лейкоенцефалопатією, гранулоклітинною нейропатією). На сьогодні поліомавірус клітин Меркеля є єдиним онковірусом людини в сімействі Polyomaviridae, проте причина такого особливого статусу поки є невідомою (Siqueira S.O.M. et al., 2023).

Фактори ризику КМ:

• КМ частіше діагностують у імуносупресивних пацієнтів (до 10% усіх випадків) — пацієнти з вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) мають ризик розвитку КМ в 13 разів вищий, реципієнти трансплантатів — у 23,8 раза вищий;
• статева приналежність — чоловіки;
• вік старше 70 років;
• тривалий вплив арсену;
• попередні випадки раку шкіри;
• хронічні запальні дерматози.

КМ рідше діагностують у представників азійської, афроамериканської та латиноамериканської популяцій (BS H.Y. et al., 2023).

Стадіювання КМ

Стадіювання КМ згідно з 8-м виданням Керівництва зі стадіювання раку Американського об’єднаного комітету по боротьбі з раком (American Joint Committee on Cancer — AJCC) базується на системі TNM, яка враховує наступне:

• T (tumor) — розмір та інвазія первинної пухлини;
• N (nodes) — ураження регіонарних лімфатичних вузлів (ЛВ);
• M (metastasis) — наявність віддалених метастазів.

Ці параметри дозволяють класифікувати пухлини I–IV стадій.

Первинне новоутворення:

• Tx — пухлина не може бути виміряна;
• T0 — первинне новоутворення не діагностується;
• Tis — пухлина in situ;
• T1 — новоутворення ≤2 см у найбільшому вимірюванні (відповідає I стадії);
• T2 — пухлина >2 см, але <5 см (II стадія);
• T3 — новоутворення ≥5 см (III стадія);
• T4 — пухлина із залученням інших органів незалежно від розміру (IV стадія).

Регіонарні ЛВ:

• N0 — відсутні ознаки метастазів у ЛВ (клінічна стадія);
• N1A — метастази в ЛВ розміром у межах 0,2–2 мм;
• N1B — метастази >2 мм в ЛВ;
• N2 — наявність транзиторних метастазів в ЛВ;
• стадія IIIA — наявність метастазів підтверджена патоморфологічно;
• стадія IIIB — метастази діагностовані за допомогою променевої діагностики або клінічно.

Метастатичне ураження ЛВ характерне тільки при III і IV стадіях.

Віддалені метастази (діагностують тільки при IV стадії):

• M1A — метастази в шкіру, підшкірну клітковину або віддалені ЛВ;
• M1B — метастази в легені;
• M1C — метастази в інші вісцеральні органи, крім легень (BS H.Y. et al., 2023).

Симптоми КМ

КМ проявляється у вигляді безболісного вузла, що швидко росте, на відкритих ділянках шкіри, особливо у осіб літнього віку. Локалізація КМ — голова і шия (у 29% випадків), нижні (24%) і верхні кінцівки (21%). Ураження зазвичай фіксуються на фотоопромінених ділянках, а в 19% випадків — на сідницях або ділянках, мінімально схильних до впливу сонця (Siqueira S.O.M. et al., 2023). Колір може варіювати від тілесного до червоно-синюшного. Часто характерні телеангіектазії та блискуча поверхня ураження.

Рідше діагностують атипові ознаки КМ, такі як:

• дифузне гематомоподібне забарвлення;
• молочно-червоні ділянки;
• ізольовані розгалужені судини.

На ранніх стадіях КМ може клінічно нагадувати:

• епідермальну кісту;
• акнеформне ураження;
• судинну пухлину;
• укус комахи;
• підшкірний вузол.

У запущених випадках можливий розвиток лімфаденопатії.

З огляду на неспецифічність клінічної картини, встановлення діагнозу КМ неможливе без проведення гістологічного дослідження (біопсії) (Gauci M.-L. et al., 2022). Проте в науковій літературі зазначено, що в 89% випадків КМ супроводжується щонайменше 3 ознаками, що відповідають клінічній мнемоніці AEIOU:

• A — Asymptomatic (безсимптомний перебіг, відсутність болісності);
• E — Expanding rapidly (швидке збільшення в розмірах);
• I — Immunosuppression (імунодефіцитний стан);
• О — Older than 50 years (вік старше 50 років);
• U — UV-exposed site on fair skin (локалізація в ділянці, схильній до УФ-опромінення, у осіб зі світлою шкірою).

Використання цієї мнемоніки може підвищити пильність клініцистів щодо ранньої діагностики КМ, особливо при наявності декількох перерахованих факторів ризику (BS H.Y. et al., 2023).

На момент встановлення діагнозу у близько 37% пацієнтів відзначають вузлове захворювання, а у 6–12% — метастатична патологія. У близько 15% пацієнтів виявляють уражений ЛВ без ідентифікованого ураження шкіри, що, ймовірно, відображає регресію первинного вогнища.

Віддалені метастази найчастіше з’являються в нерегіонарних ЛВ, шкірі, кістках, легенях, плеврі або печінці, рідше — у підшлунковій залозі, надниркових залозах, головному мозку, нирках, підшкірній клітковині або м’язах. До рідкісних місць метастазів належать молочні залози, шлунково-кишковий тракт, яєчка, серце, заочеревинний простір і очеревину (Siqueira S.O.M. et al., 2023).

Діагностика КМ

За наявності підозрілих вогнищ на шкірі необхідно провести повний огляд шкіри і тіла з подальшою біопсією ураження.

Згідно з рекомендаціями Національної комплексної онкологічної мережі (National Comprehensive Cancer Network — NCCN), діагностика КМ повинна включати наступні етапи, такі як:

• повний огляд шкіри і ЛВ;
• біопсія пухлини з подальшим гістологічним та імуногістохімічним аналізом;
• біопсія сторожового ЛВ у пацієнтів без клінічно збільшених ЛВ, бажано до повного висічення пухлини — для діагностики можливого метастазування. При позитивному сторожовому ЛВ потрібна додаткова візуалізація. Пацієнти з позитивним сторожовим ЛВ повинні бути скеровані на лімфодисекцію та/або ад’ювантну променеву терапію (ПТ);
• за наявності клінічно підозрілих ЛВ — тонкоголкова аспіраційна або відкрита біопсія (Siqueira S.O.M. et al., 2023);
• візуалізаційні методи (комп’ютерна томографія (КТ), позитронно-емісійна томографія / комп’ютерна томографія (ПЕТ / КТ) з фтордезоксиглюкозою, міченою фтором-18 (18Ф-ФДГ), магнітно-резонансна томографія (МРТ)) — за клінічними показаннями для визначення стадії захворювання. За підозри на віддалені метастази слід проводити тотальне сканування організму, а при ураженні головного мозку, хребта або кісток — МРТ з контрастом відповідної зони (BS H.Y. et al., 2023).

Найчастіше для отримання матеріалу використовується тонкоголкова аспіраційна біопсія як малоінвазивний метод. Зразок слід піддати фарбуванню гематоксиліном і еозином, імуногістохімічному дослідженню, з обов’язковим включенням маркерів CK20 і TTF-1, а за необхідності — інших маркерів. Оцінка зразка біопсії повинна включати товщину пухлини, мітотичну активність, характер росту клітин, наявність лімфоцитарної інфільтрації, ознаки інших злоякісних процесів. З огляду на метастатичний потенціал КМ і можливість поєднання з іншими новоутвореннями, рекомендується проводити біопсію всіх підозрілих вогнищ.

Для детекції поліомавірусу клітин Меркеля в пухлинній тканині застосовують імуногістохімічний аналіз, полімеразну ланцюгову реакцію (ПЛР), гібридизацію ДНК in situ, секвенування нового покоління.

На етапі первинної діагностики, особливо при диференціації з іншими шкірними новоутвореннями, може бути необхідна дерматоскопія. Сьогодні в медичній літературі відсутня достатня інформація про дерматоскопічну картину КМ, проте молочно-червоні ділянки або глобули, поліморфні судини і нерегулярні лінійні судинні структури — можуть вказувати на агресивний ріст пухлини (Siqueira S.O.M. et al., 2023).

Диференційна діагностика КМ

Через відсутність специфічних ознак пухлину часто плутають з іншими шкірними новоутвореннями (базаліомою, плоскоклітинним раком, меланомою, кістами, доброякісними пухлинами) (BS H.Y. et al., 2023).

Лікування КМ

Підхід до лікування залежить від стадії захворювання і може включати:

• хірургічне видалення пухлини з широкими краями резекції (з відступом 1–3 см від позитивних країв);
• ПТ — у післяопераційному або ад’ювантному режимі. Пацієнтам, які не підходять для хірургічного втручання або відмовляються від нього, рекомендована монотерапія променевим методом;
• імунотерапію — призначення інгібіторів PD-1 / PD-L1 (наприклад авелумаб) при метастатичних формах;
• хімієтерапію — в обмежених випадках, зазвичай при резистентності до імунотерапії.

При II стадії КМ рекомендовано висічення карциноми з відступом 1–2 см від межі пухлини з подальшою ПТ. Для пухлин в ділянці голови та шиї може застосовуватися мікрографічна хірургія за Моосом, переважно після біопсії сторожового ЛВ, щоб уникнути пошкодження лімфатичних судин (BS H.Y. et al., 2023).

При III стадії захворювання, якщо не діагностовано віддалені метастази, рекомендовано висічення уражених ЛВ з подальшою ПТ.

У разі наявності віддалених метастазів (IV стадія) можливі ПТ, імунотерапія (переважно), хімієтерапія.

Згідно з рекомендаціями NCCN, післяопераційна ПТ показана за наявності ≥1 з наступних факторів ризику:

• позитивні або близькі краї резекції (<5 мм);
• локалізація пухлини в ділянці голови та шиї;
• імунодефіцит (наприклад Т-клітинна супресія);
• великий розмір новоутворення (>1 см);
• лімфоваскулярна інвазія;
• позитивний сторожовий ЛВ.

Стандартна доза післяопераційної ПТ становить 50 Гр за 25 фракцій, а в разі наявності макроскопічних залишків пухлини може досягати 66 Гр (33 фракції).

При залученні ЛВ (включно з мікрометастазами) показано опромінення ділянки первинної пухлини і ураженої зони лімфовідтоку. Доза становить 46–50 Гр при мікроскопічному ураженні і 60–66 Гр при клінічно вираженому захворюванні. Стандартна доза – 2 Гр за сеанс. У разі неоперабельності (включно з T4 пухлини з інвазією в кістку, м’яз, хрящ або тяжкі супутні хвороби) розглядається радикальна ПТ з дозою 60–66 Гр.

Гіпофракційна ПТ — це перспективний підхід, який активно вивчається при лікуванні КМ. Він передбачає опромінення більш високими дозами за меншу кількість сеансів (наприклад 8 Гр за 1–3 фракції). Однофракційна ПТ (8 Гр × 1 сеанс) уже давно і безпечно застосовується для лікування кісткових метастазів при інших пухлинах і зараз знаходить застосування і при КМ.

У пацієнтів з олігометастатичним захворюванням може розглядатися стереотаксична фракціонована ПТ як зручна і менш токсична альтернатива системної терапії для паліативного лікування або дебалкінгу пухлини.

У післяопераційний період у пацієнтів літнього віку або ослаблених також може застосовуватися гіпофракційна ПТ, для яких стандартний курс ПТ пов’язаний з високим ризиком токсичності або значним тимчасовим навантаженням. Особливо це актуально для пацієнтів з низьким або помірним вихідним ризиком рецидиву (Singh N. et al., 2024).

Імунотерапія при КМ

Основною мішенню для імунотерапії при КМ є шлях PD-1 / PD-L1. Також показані інгібітори CTLA-4. Ці препарати в сукупності називаються інгібіторами контрольних точок імунної відповіді:

• авелумаб (анти-PD-L1) — перший препарат, схвалений Управлінням з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) для лікування КМ у 2017 р. Доза — 800 мг внутрішньовенно кожні 2 тиж. Рекомендується попереднє введення парацетамолу та антигістамінного препарату в перші 4 інфузії для запобігання інфузійних реакцій;
• пембролізумаб (анти-PD-1) — схвалений для лікування в 2018 р. Доза 200 мг кожні 3 тиж або 400 мг кожні 6 тиж;
• ретифанлімаб (анти-PD-1) — схвалений FDA в 2023 р. Доза — 500 мг внутрішньовенно кожні 4 тиж.

Незважаючи на позитивну динаміку при застосуванні імунотерапії, у понад 50% пацієнтів з метастатичним КМ рано чи пізно фіксується прогресування захворювання на тлі застосування блокаторів PD-(L)1. Варіанти лікування в цій ситуації обмежені, а чіткі клінічні рекомендації наразі відсутні.

На сьогодні комбінація інгібіторів CTLA-4 (іпілімумаб) і PD-1 (ніволумаб) є найліпшим варіантом при резистентності до PD-(L)1-інгібіторів. Згідно з результатами досліджень, об’єктивна відповідь досягається у близько 30% хворих.

Для цієї схеми характерні шкірні (свербіж, висип), гастроінтестинальні (діарея, коліт), ендокринні (гіпо— та гіпертиреоз, гіпофізит) побічні ефекти, гепатит і пневмоніт.

Режим дозування:

• стандартна схема — іпілімумаб 1 мг/кг маси тіла + ніволумаб 3 мг/кг маси тіла кожні 3 тиж × 4 цикли, далі — монотерапія ніволумабом;
• альтернативна, менш застосовувана схема — іпілімумаб 3 мг/кг маси тіла + ніволумаб 1 мг/кг маси тіла кожні 3 тиж (Singh N. et al., 2024).

Згідно з рекомендаціями NCCN, після лікування КМ рекомендується огляд пацієнта кожні 3–6 міс протягом перших 3 років, потім — кожні 6–12 міс. Контроль включає фізикальний огляд шкіри та ЛВ. Пацієнтам з високим ризиком (похилого віку, з імунодефіцитом) необхідне більш часте спостереження.

При локалізованих рецидивах КМ можливе хірургічне видалення. При метастазах у ЛВ — лімфодисекція, при метастазах за межами ЛВ — розгляд хімієтерапії.

Прогноз КМ

Загальна виживаність при локалізованій стадії КМ становить 75%, при регіонарних метастазах — 61%, віддалених — 24%. Метастатичний потенціал при КМ становить 33,3%.

Крім того, КМ рецидивують у 40% випадків, причому більшість рецидивів відбувається в перші 2 роки після встановлення діагнозу (Singh N. et al., 2024).