Що таке інтоксикація фосфорорганічними сполуками?

Фосфорорганічні сполуки (органофосфати, ФОС) — група різноманітних хімічних сполук, які зазвичай використовуються як пестициди (наприклад для боротьби зі шкідниками бавовнику, зернових культур, плодових дерев) та гербіцидів, деякі з них застосовують для знищення мух та комарів, а також у якості нервово-паралітичних речовин у війні хімічною зброєю. Гострі отруєння ФОС найчастіше фіксуються у сільськогосподарських працівників, особливо у разі порушення техніки безпеки під час роботи з пестицидами та гербіцидами.

Органофосфати формуються внаслідок етерифікації фосфорної кислоти та спирту. При потраплянні в організм органофосфати пригнічують фермент ацетилхолінестеразу (АХЕ), що призводить до надлишку нейромедіатора ацетилхоліну. Цей надлишок ацетилхоліну в організмі проявляється холінергічним токсидромом, що включає вплив на нікотинові та мускаринові рецептори, а також на центральну нервову систему (ЦНС). Дихальна недостатність, що розвивається в результаті бронхореї та бронхоспазму, є основною причиною летальних наслідків при отруєнні ФОС.

Розвиток симптомів, що варіюють залежно від конкретної сполуки, часто відбувається протягом декількох хвилин, а розрішення може тривати кілька тижнів.

Можлива хронічна інтоксикація з недостатнім розвитком неврологічних ускладнень.

Антидотне та комплексне підтримувальне лікування необхідні для ефективної терапії інтоксикації.

Отруєння ФОС найчастіше фіксуються у країнах із низьким рівнем економічного розвитку.

Пестициди часто використовуються як засіб шкідництва через їх летальність і широку доступність у країнах, що розвиваються.

Етіологія

Токсичність ФОС може виникнути або в результаті професійного, або випадкового впливу пестицидів, навмисного членопошкодження або застосування хімічної зброї та терористичних атак. Вплив органофосфатів може відбуватися при вдиханні, ковтанні або контакті зі шкірою/слизовими оболонками. Хоча ці сполуки легко всмоктуються в організмі після вдихання та ковтання, можлива системна абсорбція після впливу на шкіру.

Початок, ступінь тяжкості та тривалість інтоксикації залежать від спожитої кількості, шляху всмоктування та токсикокінетики конкретного пестициду.

Всесвітня організація охорони здоров’я (World Health Organization — WHO) класифікує ці сполуки на 5 груп: від «надзвичайно небезпечні» до «активні інгредієнти навряд чи становлять гостру небезпеку при звичайному використанні». Ця класифікація створена на даних, що базуються на середній летальній дозі (LD₅₀) при пероральному прийомі для 50% усіх щурів, які зазнали впливу активного компонента.

Патофізіологія

Ацетилхолін — нейромедіатор, який міститься в парасимпатичних і симпатичних гангліях, всіх постгангліонарних парасимпатичних нервах, постгангліонарних симпатичних нервах, що іннервують потові залози, і скелетних нервово-м’язових сполуках. При деполяризації аксону у синаптичну щілину вивільняється ацетилхолін, який активує постсинаптичні рецептори, що призводить до поширення потенціалу дії. Гідролази складних ефірів карбонових кислот метаболізують ацетилхолін в оцтову кислоту та холін шляхом гідролізу. Цей процес відбувається швидко, при цьому холін реабсорбується в пресинаптичний нерв та використовується для синтезу додаткового ацетилхоліну. Основними ферментами, відповідальними за цей метаболізм, є АХЕ та бутирилхолінестераза (БуХЕ). АХЕ локалізується в нервовій та скелетній тканинах, а також на мембранах еритроцитів. БуХЕ є у плазмі крові та різних органах, таких як печінка, серце, підшлункова залоза та головний мозок, проте функція БуХЕ залишається частково вивченою.

Ключовою особливістю фосфорорганічних інсектицидів є їхня здатність інгібувати гідролази складних ефірів карбоксилів, насамперед АХЕ. Ці інсектициди інактивують АХЕ шляхом фосфорилювання гідроксильної групи серину ферменту. Оскільки АХЕ відіграє важливу роль у деградації ацетилхоліну, його пригнічення призводить до накопичення ацетилхоліну в синапсі, що зумовлює надмірну стимуляцію як нікотинових, так і мускаринових рецепторів.

Надмірна стимуляція нікотинових рецепторів у нервово-м’язовому сплетенні може призвести до фасцикуляцій та міоклонічних посмикувань, що в кінцевому підсумку призводить до млявого паралічу через деполяризуючі блоки. Нікотинові рецептори також виявлені у надниркових залозах, що потенційно може викликати такі симптоми, як підвищення артеріального тиску, потовиділення, синусова тахікардія та лейкоцитоз зі зрушенням вліво.

Отруєння фосфорорганічними речовинами викликає також симптоми, що ґрунтуються на їх дії на мускаринові рецептори. Ці ефекти зазвичай розвиваються повільніше, ніж ефекти нікотинових рецепторів. Мускаринові рецептори можуть знаходитися як у парасимпатичній, так і симпатичній нервовій системі. Ефекти надмірної стимуляції симпатичної нервової системи включають надмірну стимуляцію потових залоз, що зумовлює надмірне потовиділення. Парасимпатичні ефекти отруєння ФОС можуть виявлятися у різних системах, уражуючи серце, екзокринні залози та гладкі м’язи. Надмірна мускаринова стимуляція може спричинити серйозні небезпечні для життя стани, такі як брадикардія, бронхорея та бронхоспазм, які можуть призвести до утруднення дихання.

Надмірна кількість ацетилхоліну в ЦНС може викликати її депресію, що призводить до коми та судом. У тих випадках, коли пацієнти вживають сільськогосподарські пестициди, супутнє вживання алкоголю вкрай небезпечне.

Пестициди часто комбінуються з розчинниками та поверхнево-активними речовинами з формуванням емульгованого концентрату, а не у чистій фосфорорганічній формі. Ступінь токсичності, пов’язаної з супутніми складами, залишається невизначеним. Враховуючи, що інтоксикація ФОС може спричинити депресію ЦНС і кому, ризик аспірації цих розчинників викликає серйозне занепокоєння. При інтоксикації ФОС можуть розвиватися аспіраційний пневмоніт та гострий респіраторний дистрес-синдром (ГРДС) у дорослих.

Токсикокінетика

Вдихання призводить до найшвидшої системної резорбції. Хоча системна абсорбція варіює після дії на шкіру, вона може підвищуватися під дією різних факторів, таких як пошкодження шкіри, дерматит та підвищена температура навколишнього середовища. Пероральний прийом часто пов’язаний з навмисними спробами членопошкодження у дорослих, а також може відзначатися при випадковому впливі на дітей.

Більшість органофосфатів виявляють ліпофільні властивості. Вони швидко розподіляються в жирову тканину, нирки та печінку. У зв’язку з високою ліпофільністю ФОС, інтоксикація має тяжчий перебіг в осіб із надмірною масою тіла та ожирінням.

Мобілізація неметаболізованих ФОС із жирових відкладень може спровокувати холінергічну кризу. Це пов’язане з високоліпофільними сполуками і зазвичай не проявляється в осіб із низькою масою тіла.

Коли органофосфат зв’язується з ферментом АХЕ, він розщеплюється, утворюючи стабільний, але зворотний зв’язок, і роблячи АХЕ неактивним. Хоча процес регенерації може виникнути, його перебіг повільніший, ніж пригнічення, і для повного відновлення функції АХЕ може знадобитися від декількох годин до декількох днів. У неактивному стані фермент потенційно може зазнати процесу старіння, при якому початковий зворотний зв’язок стає незворотним, і регенерація ферменту більше не може відбуватися. Тимчасові рамки старіння варіюють залежно від різних ФОС. Антидот пралідоксим прискорює регенерацію ацетилхоліну та зменшує кількість неактивних ферментів. Пралідоксим ефективний лише до початку процесу старіння ферменту, швидкість якого залежить від часу та конкретного залученого ФОС. Після старіння АХЕ більше не може регенеруватися, що потребує синтезу de novo для поповнення запасів ферментів.

Діагностика

Важливий етап діагностики — збирання анамнезу. За можливості слід з’ясувати назву пестициду / іншого ФОС та надати його токсикологу.

Час початку розвитку симптомів і ступінь тяжкості інтоксикації залежать від шляху впливу, дозування і навіть від конкретного ФОС. У деяких випадках можуть виникнути холінергічні ефекти, що повторюються, оскільки з’єднання вивільняється з жирових запасів.

Які симптоми при отруєнні ФОС?

Зазвичай ранніми проявами гострого отруєння є занепокоєння, слино- і сльозотеча, нудота і блювання, біль у животі, кишковий розлад. Характерні зміни поведінки хворого: збудження, здригання на тлі адинамії. Мова утруднена (дизартрія). Зіниці звужені, шкірні покриви бліді, можуть фіксуватися фібриляція повік та язика, поштовхові рухи очних яблук. Можуть відзначатися невеликий горизонтальний ністагм, диплопія, артеріальна гіпертензія та синусова тахікардія.

Також при гострому отруєнні ФОС можуть виявлятися тривога, сплутаність свідомості, сонливість, емоційна лабільність, судоми, галюцинації, головний біль, безсоння, втрата пам’яті та пригнічення кровообігу або дихання.

Гострі отруєння ФОС внаслідок інгаляційного ураження проявляються більш ранніми та вираженими симптомами резорбтивної дії та ураженням нервової системи, ніж при введенні всередину або потраплянні цих сполук на шкіру.

Ознаки тяжкого отруєння ФОС:

• відсутність реакції;
• різке звуження зіниць;
• м’язові фасцикуляції;
• профузне потовиділення;
• блювання;
• діарея;
• підвищене слиновиділення;
• сльозотеча;
• брадикардія та зниження артеріального тиску;
• бронхорея;
• почастішання дихання;
• загальна слабкість;
• озноб;
• лихоманка;
• сутінкова свідомість;
• можливий розвиток психозу з галюцинаціями;
• зниження сухожильних рефлексів;
• нетримання сечі.

Також може зберігатися запах часнику чи розчинника.

При дії високих концентрацій ФОС симптоми різко виражені — лихоманка фебрильна, виражена загальна слабкість, профузний піт, різко виникає озноб, завзятий виражений головний біль, сплутаність свідомості, зниження сухожильних рефлексів, у легенях можуть виявлятися (перкуторно, аускультативно, рентгенологічно) пневмонічні вогнища і т.ін. Можливий розвиток інтоксикаційного психозу.

У тяжких випадках може розвиватися дихальна недостатність внаслідок бронхоспазму, бронхореї, пригнічення центрального дихання, а також слабкості або паралічу дихальних м’язів.

Симптоми отруєння ФОС умовно поділяють на 3 групи (таблиця).

Симптоми хронічного отруєння ФОС:

• головний біль, відчуття тяжкості в голові, стиснення у скронях;
• запаморочення;
• погіршення пам’яті;
• порушення когнітивних функцій; зниження інтелекту;
• тривога, почуття страху;
• порушення сну, кошмарні сновидіння;
• порушення апетиту;
• зміни емоційної сфери;
• горизонтальний ністагм;
• звуження зіниць;
• тремор пальців;
• стійкий червоний дермографізм;
• синусова брадикардія;
• артеріальна гіпотензія;
• парестезії;
• може фіксуватися збільшення печінки.

Якщо отруєння ФОС необхідно диференціювати, можна призначити пробний прийом атропіну. Якщо вираженість симптомів зменшується після введення 0,6–1 мг атропіну, це викликає підозру на отруєння інгібітором АХЕ. У випадках значного отруєння у пацієнтів може бути відсутня будь-яка реакція на невисоку дозу атропіну, що може призвести до хибнонегативного результату тесту.

Показано лабораторне вимірювання рівня АХЕ та БуХЕ еритроцитів. Активність БуХЕ менш специфічна, ніж активність АХЕ еритроцитів. Низька активність БуХЕ також може відзначатись у осіб зі спадковою дисфункцією ферментів, захворюваннями печінки, хронічними хворобами, недостатністю харчування та дефіцитом заліза/залізодефіцитною анемією. Ступінь інгібування ферментів варіює залежно від конкретного ФОС, що спричинив отруєння, і для багатьох сполук існують обмежені дані, що ускладнює інтерпретацію цього тесту.

Вважається, що активність АХЕ еритроцитів має сильнішу кореляцію з клінічними особливостями токсичності ФОС. У клінічних умовах симптоми зазвичай розвиваються, коли пригнічується >50% цього ферменту. Важливо збирати зразки крові у відповідні пробірки, оскільки фторид може дезактивувати ферменти, потенційно призводячи до помилково знижених рівнів активності.

Також показано низку додаткових досліджень:

• загальний аналіз крові (може відзначатися підвищення рівня гемоглобіну, збільшення кількості еритроцитів та лейкоцитів);
• загальний аналіз сечі (виявляються білок, еритроцити);
• біохімічний аналіз крові, включаючи функціональні тести печінки та нирок;
• визначення рівня глюкози у плазмі крові;
• аналіз газів артеріальної крові;
• тест на вагітність;
• електрокардіограма (ЕКГ) (зазвичай фіксується синусова брадикардія внаслідок активації парасимпатичної нервової системи; при хронічній інтоксикації — ознаки дифузних змін міокарда).

Лікування

Перша допомога при отруєнні ФОС

Постраждалого слід якнайшвидше видалити із забрудненої зони.

Перед оцінкою та лікуванням пацієнта з токсичністю ФОС усі медичні працівники повинні одягнути засоби індивідуального захисту, щоб звести до мінімуму ризик самозабруднення. Дотримання універсальних запобіжних заходів допомагає підтримувати низький рівень зараження серед медичних працівників. Як тільки вони будуть впевнені у своїй безпеці за допомогою вжиття відповідних захисних заходів, першим кроком стане знезараження пацієнтів.

Шкіру хворого ретельно промивають водою із милом 3 рази. Шкірні покриви можна обробляти 2% розчином натрію гідрокарбонату, 5–10% розчином аміаку.

При потраплянні ФОС у вічі слід промити їх негайно значною кількістю проточної води.

Слід бути обережними при роботі з виділеннями організму, включаючи блювотні маси і кал, оскільки в цих рідинах може бути встановлено наявність органофосфатів. Весь одяг, який носять пацієнти, слід зняти та викинути. Оскільки довге волосся може вловлювати ліпофільні сполуки, його слід підстригти, якщо миття не забезпечує достатнього ступеня очищення. Хоча знезараження постраждалого має важливе значення, воно не повинно затримувати своєчасне медичне втручання для хворого, який перебуває у тяжкому стані.

Контроль прохідності дихальних шляхів має першорядне значення для лікування пацієнтів із токсичністю ФОС. У тяжких випадках показана інтубація (уникати застосування сукцинілхоліну).

Пацієнту необхідно забезпечити внутрішньовенний доступ, кардіомоніторинг та пульсоксиметрію.

Що показано при отруєнні ФОС?

Основа лікування ФОС — застосування антидотів.

Який препарат є антидотом при отруєнні ФОС?

Антидот при отруєнні ФОС — атропін, який конкурує з ацетилхоліном за мускаринові рецептори. Атропін вводять внутрішньовенно (в/в) у початковій дозі від 2 до 5 мг для дорослих та 0,05 мг/кг маси тіла для дітей, прагнучи досягти дози для дорослих.

Дозу слід подвоювати кожні 3–5 хв доти, доки виділення з дихальних шляхів не припиняться і не усунеться бронхоспазм — до досягнення стану «атропінізації», який характеризується розвитком у хворого з антихолінергічними ознаками та симптомами, у тому числі сухості шкіри та слизових оболонок, зниження рівня кишкових шумів, тахікардії, відсутності бронхоспазму, зменшення секреції та мідріазу.

Основною метою застосування атропіну є зменшення вираженості кардіореспіраторних симптомів. Оцінка частоти серцевих скорочень, артеріального тиску та стану дихання більш важлива, ніж розмір зіниць та вологість шкіри. Пацієнтам з тяжким отруєнням може знадобитися введення високих доз атропіну у вигляді болюсних доз або у вигляді безперервної інфузії протягом періоду від кількох днів до тижнів, доки у хворого не настане поліпшення стану.

Оскільки атропін не зменшує наслідків впливу нікотину, пацієнтів необхідно ретельно спостерігати щодо можливого розвитку дисфункції нервово-м’язових сполук та дихальної недостатності. Моніторинг таких параметрів, як дихальний об’єм та негативна сила вдиху може допомогти оцінити необхідність респіраторної підтримки.

При отруєнні фосфорорганічними речовинами застосовують також антидот пралідоксим (2-ПАМ), який діє шляхом реактивації фосфорильованої АХЕ завдяки зв’язуванню з органофосфатом, не пригнічує дихальний центр і його можна застосовувати поєднано з атропіном (атропін при цьому вводять першим).

При порушеннях дихання та гіпоксії проводять киснетерапію.

Бензодіазепіни показані за наявності судом.

При інтоксикаційному психозі можуть застосовуватися хлорпромазин, діазепам.

При отруєнні диметоатом та дихлофосом ефективне екстракорпоральне виведення (гемодіаліз та гемоперфузія).

Усіх пацієнтів з інтоксикацією ФОС слід госпіталізувати до лікарні під нагляд протягом щонайменше 48 год за умов відділення інтенсивної терапії.

Осіб, у яких симптоми відсутні протягом 12 год, можна виписувати.

Диференційна діагностика

• Гастроентерит.
• Міастенія гравіс.
• Синдром Ламберта — Ітона.
• Синдром Гійєна — Барре.
• Ботулізм.
• Отруєння, що викликається грибами Clitocybe та Inocybe.
• Нікотинове отруєння, включаючи хворобу зеленого тютюну.
• Отруєння боліголовом, спричинене Conium maculatum або боліголовом.
• Карбаматна токсичність.
• Інтоксикація карбахолом.
• Інтоксикація метахоліном.
• Інтоксикація ареколіном.
• Інтоксикація бетанехолом.
• Інтоксикація пілокарпіном.
• Інтоксикація піридостигміном.
• Інтоксикація неостигміном.

Летальні наслідки найчастіше фіксуються при отруєнні такими інсектицидами, як фенітротіон, дихлофос, малатіон та трихлорфон.

Чим небезпечна інтоксикація ФОС?

При отруєнні органофосфатами можливий розвиток низки ускладнень, наприклад, проміжного синдрому, що характеризується м’язовою слабкістю, яка може призвести до дихальної недостатності без холінергічних ознак або фасцикуляцій. Цей синдром зазвичай відзначають через 24–96 год після початку отруєння ФОС та після закінчення холінергічного кризу. У пацієнтів фіксуються слабкість проксимальних м’язів та параліч черепних нервів, які можуть прогресувати до дихальної недостатності. Зазвичай свідомість у пацієнтів зберігається, якщо не виявлено наявність інших ускладнювальних факторів, таких як гіпоксія. Цей синдром може зберігатися протягом кількох тижнів.

При цьому першими уражаються згиначі шиї — для діагностики синдрому слід попросити пацієнта підняти голову з ліжка.

Периферична нейропатія може розвинутися через кілька днів або тижнів після гострої токсичності та частіше виявляється при застосуванні хлорпірифосу, дихлофосу, ізофенфосу та метамідофосу. Розвивається через інгібування ферменту естерази, що каталізує розпад основного фосфоліпіду клітинних мембран у нервових тканинах. Симптоми включають м’язові спазми в нижніх кінцівках, дистальне оніміння та парестезії, що уражують кінцівки, які можуть призвести до втрати глибоких сухожильних рефлексів.

Також можливі такі симптоми: сплутаність свідомості, погіршення пам’яті, летаргія, психоз, дратівливість та симптоми, подібні до таких при хворобі Паркінсона.

Профілактика

Особи, що працюють з речовинами, що містять ФОС, повинні пройти навчання щодо належного зберігання та поводження з органофосфатами. Примітно, що вкрай важливо наголосити, що ці з’єднання в жодному разі не можна переносити з вихідних контейнерів у немарковані посудини. Співробітники, які працюють із цими хімікатами, повинні носити відповідні засоби індивідуального захисту.