Хвороба Канавана

Содержание

Хвороба Канавана (хвороба Канавана — ван Богарта — Бертрана) — це аутосомно-рецесивне прогресуюче нейродегенеративне захворювання, яке належить до групи генетичних розладів, відомих як лейкодистрофія (Hoshino H. et al., 2014). Також ця рідкісна неврологічна спадкова патологія, яка характеризується набряком і губчастою дегенерацією білої речовини головного мозку, починає розвиватися у дітей і призводить до летального результату.

Хворобу Канавана вперше описано В. Канаваном (V. Canavan) у 1931 р. і виділено як окреме захворювання І. Бертраном (I. Bertrand) та Ван Богартом (Van Bogaert) у 1949 р.

Хворобу Канавана часто діагностують у євреїв-ашкеназів, але її описували і в інших групах населення. Частота носійства серед євреїв-ашкеназів становить 1:37–1:57 осіб. Поширеність хвороби Канавана — 1:6000 — 1:14 000 осіб (Bokhari M.R. et al., 2023).

Причини хвороби Канавана

Хвороба Канавана — це спадкове аутосомно-рецесивне захворювання, пов’язане з мутацією гена ASPA на 17-й хромосомі. Цей ген відповідає за вироблення ферменту аспартоацилази, який розщеплює N-ацетиласпарагінову кислоту (N-acetylaspartic acid — NAA). При мутації фермент не працює належним чином, що призводить до накопичення NAA в головному мозку. Це спричиняє порушення роботи олігодендроцитів, є наслідком губчастої зміни тканини та руйнування мієліну — захисного шару нервових волокон.

У формуванні NAA задіяні ацетил-КоА та аспарагінова кислота, яка є однією з найпоширеніших вільних амінокислот у головному мозку. NAA синтезується в мітохондріях нейронів і передається в олігодендроцити через спеціальні контактні зони між мембранами нейронів та олігодендроцитів.

Усередині нейронів NAA перетворюється на N-ацетиласпартилглутамат (N-acetylaspartylglutamate — NAAG), який потім надходить в астроцити. Там він розщеплюється на NAA та глутамат, після чого NAA поглинається олігодендроцитами — клітинами, які відповідають за мієлінізацію.

Фермент аспартоацилаза розщеплює NAA на аспарагінову кислоту та ацетат. При дефіциті ферменту NAA накопичується в головному мозку, а також його можна виявити у підвищених концентраціях у плазмі крові, сечі та спинномозковій рідині. Це призводить до порушень мієлінізації, появи опухлих та вакуолізованих астроцитів, що характерно для губчастої лейкодистрофії. Однак точний механізм, яким надмірна кількість NAA викликає ушкодження головного мозку, поки не з’ясований.

Форми хвороби Канавана

Існує 3 клінічні форми хвороби Канавана:

• вроджена форма із значно вираженими симптомами, що розвиваються у новонароджених у перші кілька тижнів життя;
• інфантильна форма — найбільш поширений вид, при якому захворювання проявляється у немовлят віком 6 міс;
• ювенільна форма, при якій патологія проявляється у дітей віком 4–5 років (Hoshino H. et al., 2014).

Вроджена форма хвороби Канавана є найпоширенішою та супроводжується найбільш вираженими симптомами. Відразу після народження немовлята виглядають здоровими, але у віці 2–6 міс у них починають проявлятися значні затримки у розвитку великої моторики. Дитина може не вміти перевертатися, контролювати рух голови або утримувати своє тіло. Часто діагностують м’язову гіпотонію поєднано з макроцефалією. У більшості новонароджених виникають складнощі під час годування, а також розвиваються судоми (Bokhari M.R. et al., 2023).

Симптоми хвороби Канавана

Дефіцит аспартаацилази спочатку проявляється у дітей віком 3 міс.

Ранні ознаки захворювання включають дратівливість та м’язову гіпотонію, дитина не здатна контролювати положення голови. Загальні симптоми включають макроцефалію, атаксію та затримку розвитку (Hoshino H. et al., 2014).

Типові ознаки дефіциту аспартаацилази:

• летаргія;
• апатія;
• слабкий плач та смоктальний рефлекс у дитини;
• немовля не здатне контролювати положення голови, коли його переводять із положення лежачи в положення сидячи;
• м’язова гіпотонія;
• утруднення чи нездатність дитини плавно відстежувати очима рухомі об’єкти, чи сліпота;
• блювання;
• судоми;
• порушення харчування, дратівливість та зорова неуважність.

До віку 3–6 міс у немовляти можна діагностувати макроцефалію. Надалі прогресує м’язова гіпотонія до спастичності, гіперрефлексії, розгинальних підошовних реакцій та тонічних спазмів м’язів-розгиначів. При гучних звуках можуть фіксуватися спазми м’язів-розгиначів.

У віці 6 міс у дитини розвиваються неврологічні порушення. Подальший моторний розвиток або сповільнюється, або повністю відсутній.

У віковому діапазоні 6–18 міс діагностують сліпоту внаслідок атрофії зорового нерва. У близько 50% усіх пацієнтів із хворобою Канавана діагностують судоми (часто генералізовані тоніко-клонічні). На відміну від більшості осіб з лейкодистрофією, показники загального білка у спинномозковій рідині зазвичай знаходяться у межах норми.

На кінцевій стадії хвороби Канавана діагностують псевдобульбарні ознаки та децеребраційне положення. У пацієнтів із хворобою Канавана виражена дисфункція ковтання та гастроезофагеальний рефлюкс.

Діагностика хвороби Канавана

Лабораторна діагностика

Діагноз дефіциту аспартоацилази у немовлят при хворобі Канавана з характерними симптомами можна підтвердити за допомогою діагностики підвищеного рівня NAA у сечі. Додатково можна провести аналіз активності аспартоацилази в культивувальних фібробластах шкіри.

Для вимірювання рівнів NAA у сечі застосовують газову хроматографію або мас-спектрометрію. Рівні NAA у сечі можуть підвищуватися до 200 разів порівняно з референтним діапазоном. Незначне підвищення рівня NAA у сечі (близько 4–6 разів) зареєстровано в інших випадках лейкодистрофії.

Пренатальна діагностика

Здійснюється за допомогою вимірювання рівнів NAA в амніотичній рідині. Цей метод використовує розведення стабільних ізотопів поєднано з газовою хроматографією або мас-спектрометрією, а також молекулярний аналіз.

Інструментальна діагностика

При комп’ютерній томографії головного мозку (КТ) можна діагностувати характерне зниження загасання білої речовини порівняно з відносно недоторканою сірою речовиною. Ця різниця в основному зумовлена ​​губчастою дегенерацією та набряком білої речовини головного мозку. Післяконтрастне посилення білої речовини головного мозку, як правило, не діагностують.

На магнітно-резонансній томографії (МРТ) головного мозку діагностують мегаленцефалію, дифузне двостороннє ураження білої речовини головного мозку. На відміну від інших видів лейкодистрофії, підкіркові U-волокна залучаються вже на ранній стадії захворювання. На T₁-зважених зображеннях біла речовина має знижений сигнал, а на T₂ – підвищений. Постконтрастного посилення немає. За допомогою МР-спектроскопії можна діагностувати значне підвищення рівня NAA та збільшене співвідношення NAA:креатин (Bokhari M.R. et al., 2023).

На електроенцефалографії (ЕЕГ) у пацієнтів із хворобою Канавана часто реєструють дифузне уповільнення ритмів, що вказує на генералізоване порушення роботи нейронів. Можливі пароксизмальні зміни — епізоди аномальної електричної активності, які можуть свідчити про схильність до судом.

За допомогою дослідження викликаних потенціалів (оцінюють реакцію головного мозку на зорові, слухові та соматосенсорні стимули) можна діагностувати затримку або відсутність викликаних потенціалів, що означає порушення передачі сигналів у відповідних сенсорних шляхах.

Оцінка швидкості нервової провідності, що відображає передачу імпульсів по периферичних нервах, зазвичай фіксується у межах норми, оскільки захворювання в основному уражує центральну нервову систему без ураження периферичних нервів (Hoshino H. et al., 2014).

Також рекомендовано здійснити генетичне тестування на мутацію гена ASPA.

Лікування хвороби Канавана

На сьогодні не існує доступної терапії, що змінює перебіг хвороби Канавана. Лікування спрямоване на забезпечення повноцінного харчування та гідратації, захист дихальних шляхів, профілактику судом, мінімізацію ризику контрактур та лікування інфекцій.

Для підтримки адекватного харчування та гідратації пацієнта рекомендовано використовувати гастростомічну трубку для годування за наявності дисфагії. За допомогою гастростомічної трубки можна знизити ризик аспірації.

Приступи судом рекомендовано лікувати протиепілептичними препаратами, наприклад, леветирацетамом (Hoshino H. et al., 2014). Для зниження ризику контрактур та виразок рекомендовано фізіотерапію та регулярну зміну положення тіла.

Для терапії спастичності показано ін’єкцію ботулотоксину в спазмовані м’язи під контролем анатомічних орієнтирів, електроміографії (ЕМГ) або ультразвукової діагностики. Ефект проявляється через 3–7 днів після ін’єкцій і досягає максимуму через 2–4 тиж (Bokhari M.R. et al., 2023).

Прогноз хвороби Канавана

Незважаючи на виражену затримку розвитку, пацієнти із хворобою Канавана іноді можуть взаємодіяти з іншими дітьми, посміхатися та тягтися до предметів. У хворих пізніше розвивається атрофія зорових нервів, а гіпотонія рук і ніг переходить у скутість кінцівок та спастичність з аксональною гіпотонією. Ці пацієнти стають дедалі слабшими з віком, нездатними рухатися чи довільно ковтати їжу та з наявністю судом (Hoshino H. et al., 2014).

При тяжкому перебігу захворювання прогноз несприятливий, часто летальний кінець настає у віці 10 років. При більш легких формах перебіг патології варіює: більшість пацієнтів досягають статевого дозрівання та можуть мати середню тривалість життя (Bokhari M.R. et al., 2023).