Гліобластома головного мозку

Содержание

Гліобластома головного мозку (ГГМ), раніше відома як мультиформна ГГМ, тепер відома як ГГМ IDH-дикого типу — це найбільш поширена первинна злоякісна пухлина головного мозку (ГМ), що становить 16% всіх первинних новоутворень ГМ та центральної нервової системи (ЦНС). Гліоми — це первинні новоутворення ЦНС, які формуються з гліальних клітин або їх попередників (Park Y.W. et al., 2023).

У 5-му виданні Класифікації пухлин ЦНС Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), опублікованому у 2021 р., ГГМ відповідно до молекулярного тестування була перекласифікована як ізоцитратдегідрогеназомутантна ГГМ (isocitrate dehydrogenase — IDH).

Раніше ГГМ охоплювала високодиференційовані новоутворення IDH-дикого типу та мутантні IDH. Термін ГГМ тепер використовується виключно для опису дорослих пухлин IDH-дикого типу. Пухлини з найвищим ступенем мутації IDH були перекласифіковані як астроцитома IDH-мутантна ЦНС 4-го ступеня. Термін «мультиформна ГГМ» більше не використовується, а термін «ГГМ» більше не рекомендований щодо пухлин у дітей.

Середній показник захворюваності на ГГМ становить 3,2:100 000 населення.

ГГМ діагностують практично виключно в ГМ, але вони також можуть виявлятися в стовбурі ГМ, мозочку та спинному мозку. Згідно з даними Американської асоціації неврологічних медсестер (American Association of Neuroscience Nurses — AANN), 61% усіх первинних гліом виявляють в 4 частках ГМ: лобовій (25%), скроневій (20%), тім’яній (13%) та потиличній (3%).

У середньому ГГМ діагностують у осіб віком 64 років, але ГГМ можна виявляти у хворих будь-якого віку, зокрема у дітей. Захворюваність трохи вища у чоловіків, ніж у жінок (1,6:1).

Класифікація ГГМ

ГГМ розрізняють:

• первинні або de novo, що виникають без відомого попередника;
• вторинні, коли пухлина низького ступеня злоякісності з часом трансформується у ГГМ.

ГГМ IDH-дикого типу являє собою тип пухлини ГМ у категорії дифузних гліом ГМ дорослого типу, що має 3 підтипи, такі як:

• гігантоклітинна ГГМ;
• гліосаркома;
• епітеліоїдна гліобластома (Park Y.W. et al., 2023).

Причини ГГМ

Єдиним загальновизнаним причинним фактором, пов’язаним із ГГМ, є вплив високих доз іонізуючого випромінювання. Між опроміненням та розвитком ГГМ може пройти кілька років чи десятиріч.

Згідно з результатами дослідження, існує низький ризик розвитку ГГМ при алергії та атопічних захворюваннях. Немає істотних доказів зв’язку ГГМ з факторами способу життя, такими як куріння, вживання алкоголю, наркотиків або вплив N-нітроз’єднань. Використання мобільних телефонів не підвищує ризик розвитку ГГМ (Kanderi T. et al., 2024).

Існує підвищений ризик розвитку ГГМ при деяких певних генетичних захворюваннях, таких як нейрофіброматоз I і II типів, туберозний склероз, синдром Лі — Фраумені, ретинобластома та синдром Тюрко. Однак у менш ніж 1% усіх пацієнтів з ГГМ діагностують відоме спадкове захворювання (Davis M.E. et al., 2016).

Симптоми ГГМ

Клінічна картина ГГМ залежить від локалізації та розміру пухлини на момент встановлення діагнозу. ГГМ зазвичай проявляється прогресуючими неврологічними симптомами протягом днів чи тижнів. Через неспецифічні симптоми, які можуть вказувати на інфекційні, запальні або інші патологічні процеси, лікарям необхідно проводити диференційну діагностику з ГГМ (Kanderi T. et al., 2024).

Найбільш поширеними симптомами на момент встановлення діагнозу є головний біль та/або нудота та блювання при виявленій великій пухлині ГМ або значний набряк ГМ.

Симптоми, пов’язані з внутрішньочерепною гіпертензією (головний біль, переважно вранці, при нахилах; світлобоязнь, судоми, нудота і блювання, збудження), становлять 30% клінічних ознак, за якими слідують руховий дефіцит (гіподинамія) (20%), зменшення маси тіла (17%), сплутаність свідомості (15%) та порушення гостроти зору чи мовлення (13%). Нерідко діагностують епілепсію (15–20%), при якій ефективною є протисудомна терапія.

До ознак та симптомів гліобластоми можуть належати:

• сплутаність свідомості чи зниження функції ГМ (порушення функції мислення та розуміння інформації);
• втрата пам’яті;
• розлад особистості чи дратівливість;
• нечіткість зору, двоїння в очах (диплопія) або втрата периферичного зору;
• порушення мовлення;
• порушення балансу чи координації;
• м’язова слабкість обличчя, рук чи ніг;
• синестезія дзеркального дотику;
• судоми.

Найчастіше ГГМ діагностують у супратенторіальному просторі ГМ (більш ніж у 85% усіх випадків) і дуже рідко — у стовбурі ГМ (<5%) та спинному мозку (<5%) або у мозочку (<3%). До 25% усіх гліобластом виявляють у лобовій частці (Davis M.E. et al., 2016)

Діагностика ГГМ

Типові характеристики ГГМ при проведенні магнітно-резонансної томографії (МРТ):

• діагностують інфільтративні, гетерогенні інтрапаренхіматозні ураження ГМ з білої речовини ГМ;
• залучення до патологічного процесу мозолистого тіла;
• по краях ГГМ відмічається контрастне посилення як ознака порушення гематоенцефалічного бар’єра;
• центр ураження гіпоінтенсивний на T₁-зважених зображеннях; ураження оточене набряком ГМ, який виглядає гіперінтенсивним на T₂-зважених зображеннях;
• за дифузійно-зваженими зображеннями та коефіцієнтами дифузії лікар може оцінити інформацію про передбачуваний ступінь злоякісності астроцитарних пухлин.

За допомогою перфузійнозваженої візуалізації (рerfusion weighted imaging — PWI) можна діагностувати збільшення кровотоку ГМ, що відповідає неоангіогенезу та порушенню гематоенцефалічного бар’єра.

На магнітно-резонансній спектроскопії при ГГМ виявляється збільшення співвідношень холін / N-ацетиласпартат та холін / креатинін. Магнітно-резонансна спектроскопія необхідна для оцінки перитуморального ступеня інвазії ГГМ, може використовуватися як план для біопсії ГМ та для моніторингу розвитку захворювання після лікування ГГМ.

Результати біопсії ГМ

Діагноз ГГМ легко встановити на підставі хірургічних резекцій чи зразків біопсії ГМ. ГГМ складається з погано диференційованих, часто плеоморфних пухлинних клітин з переважним астроцитарним диференціюванням. За допомогою гістології можна діагностувати ядерну атипію (ядро має аномальний розмір, форму або колір), клітинний плеоморфізм, високу мітотичну активність, судинний тромбоз, мікросудинну проліферацію та некроз.

Додатково рекомендовані імуногістохімічні та молекулярні методи діагностики ГГМ (Gilard V. et al., 2021).

Лікування ГГМ

Для розробки плану терапії потрібна багатопрофільна команда, що охоплює хірургів, терапевтів та онкологів-радіологів. Золотий стандарт лікування ГГМ передбачає хірургічну резекцію з наступною ад’ювантною радіохімієтерапією. Мета хірургії — максимально безпечна резекція ГГМ для збереження неврологічної функції з підвищенням показника виживаності.

За допомогою хірургічної резекції ГГМ можна провести:

• циторедукцію;
• остаточний гістологічний діагноз;
• аналіз генотипування пухлини;
• одночасне використання пластин Гліаделя, що містять кармустин (gliadel wafers containing carmustine).

Часто рекомендується загальна резекція ГГМ замість супрамаксимальної. Загальна резекція порівняно із супрамаксимальною підвищує 1-річну виживаність на 60%, виживаність без прогресування через 1 рік на 50% та 2-річну виживаність на близько 20%. При резекції максимального обсягу пухлини (>89%) прогноз більш сприятливий.

Є значний зв’язок між ступенем резекції та загальною виживаністю у пацієнтів із ГГМ. За допомогою хірургічної резекції ГГМ у формі метелика забезпечується підвищення загальної виживаності до 6 міс порівняно з однією лише біопсією. За допомогою резекції ГГМ із флуоресцентним наведенням знижується ступінь резекції. Загальну резекцію можна проводити під час краніотомії у свідомості.

Види радіотерапії: лазерна інтерстиціальна термічна терапія, брахітерапія, гамма-ніж, стереотаксична радіохірургія, радіотерапія ГМ та протонна променева терапія.

У лікарській практиці широко використовується протокол Стаппа, який є призначенням променевої терапії з темозоломідом. Протонна терапія має переваги при виживанні порівняно з 3D-конформною радіо-, променевою терапією з модульованою інтенсивністю та об’ємно-модульованою дуговою терапією.

Згідно з результатами дослідження, у лікуванні ГГМ рекомендовано використовувати поля для лікування пухлин (tumor treating fields treatment). Коли хірургічне втручання протипоказане, виправдано проведення стереотаксичної радіохірургії. Брахітерапія також застосовується для лікування рецидивної ГГМ.

За допомогою гіпофракціонованої променевої терапії відбувається розпад пухлини, проте існує підвищений ризик радіонекрозу. За даними Американського товариства радіаційної онкології (American Society for Radiation Oncology — ASTRO), гіпофракціонована променева терапія рекомендована для осіб похилого віку та груп з вогнищевими рецидивами.

Мета променевої терапії — підводити дозу випромінювання до пухлини та до краю рентгенологічно нормальної тканини, щоб запобігти рецидиву. Доза опромінення становить 50–60 Гр, що доставляється протягом 6 тиж фракціями по 2 Гр. Найбільш поширені методи променевої терапії передбачають 3D-конформну променеву терапію (3D conformal radiation therapy — 3D-CRT) і променеву терапію з модульованою інтенсивністю (intensity-modulated radiation therapy — IMRT).

Згідно з результатами дослідження у пацієнтів, яким призначені дози променевої терапії в діапазоні 50–60 Гр, медіана виживаності була вищою, ніж у тих, хто отримав нижчі дози променевої терапії після операції.

Рекомендації Національної всеосяжної онкологічної мережі (National Comprehensive Cancer Network — NCCN)

Згідно з цими рекомендаціями пацієнти розподіляються на 2 групи — віком ≥70 років та <70 років. Кожна група розподіляється на тих, у кого хороший та поганий працездатний стан, для формування плану лікування:

• пацієнтам віком ≥70 років з поганим працездатним станом може бути призначена гіпофракціонована радіотерапія замість стандартного 6-тижневого курсу з одночасною хімієтерапією;
• особам з нещодавно діагностованою гліобластомою віком 70 років або молодше рекомендовано терапію темозоломідом та радіотерапією;
• хворим віком ≥70 років з хорошим працездатним станом рекомендуються темозоломід та променева терапія, але замість стандартного курсу можна провести курс гіпофракціонованої променевої терапії. Таким пацієнтам рекомендується 12 циклів ад’ювантної хімієтерапії із гіпофракціонованою променевою терапією, а не 6 циклів.

Хімієтерапія темозоломідом

Темозоломід призначають перорально щодня під час променевої терапії. Ад’ювантне лікування починається через 4 тиж після променевої терапії і проводиться протягом 6 циклів, 5 днів щодня у 28-денному циклі.

До побічних ефектів належать лейкопенія, тромбоцитопенія, гепатотоксичність, нудота, закреп та втома. Слід регулярно перевіряти результати загального аналізу крові та зупиняти терапію, якщо абсолютна кількість нейтрофілів знижується до рівня <1500/мкл або тромбоцитів <100 000/мкл.

Усім пацієнтам, які отримують супутню хімієпроменеву терапію, рекомендовано профілактику пневмоцистної пневмонії через підвищений ризик виснаження Т-клітин CD4.

Протягом 1 міс після завершення променевої терапії рекомендовано провести МРТ з контрастом, а потім кожні 2 міс під час ад’ювантної терапії для оцінки стану захворювання. Додаткові рекомендації, згідно з NCCN, містять проведення МРТ кожні 2–4 міс протягом 2–3 років і рідше після терапії.

Інші терапевтичні стратегії передбачають призначення:

• інгібіторів імунних контрольних точок. Основні молекулярні мішені — рецептор епідермального фактора росту (epidermal growth factor receptor — EGFR), мішень рапаміцину ссавців (mammalian target of rapamycin — mTOR), фактор росту ендотелію судин (vascular endothelial growth factor — VEGF) і мітоген-активована протеїнкіназа (mitogen-activated protein kinase — MEK);
• протиракових вакцин. Вакцини проти онкопатології становлять основну частку (51%) терапевтичних стратегій;
• онколітичної вірусної терапії;
• Т-клітинної терапії химерного антигенного рецептора (сhimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy) (Kanderi T. et al., 2024).

Прогноз ГГМ

ГГМ характеризується швидким прогресуванням і має медіану виживаності в діапазоні 14–16 міс після встановлення діагнозу. Молодий вік, працездатний стан людини, мутантний варіант IDH сприяють підвищенню показника виживаності. IDH-дикий тип є найагресивнішим фенотипом (Kanderi T. et al., 2024).