Фенілкетонурія
Содержание
Що таке фенілкетонурія?
Фенілкетонурія (ФКУ) — це вроджене порушення метаболізму, що найчастіше викликають міссенс-мутації в гені, який кодує фенілаланінгідроксилазу (ФАГ). Цей фермент каталізує гідроксилювання фенілаланіну для отримання тирозину.
ФКУ належить до класу аміноацидопатій.
При ФКУ характерні підвищений рівень фенілаланіну та знижений рівень тирозину у плазмі крові.
При цьому при народженні дитини зовні не виявляють відхилень, а перші ознаки захворювання розвиваються за кілька місяців. Ці ознаки можуть включати затхлий («мишачий») запах шкіри та сечі, світлу шкіру, екзему, судоми, тремор та гіперактивність.
Який тип наслідування ФКУ?
Існує понад 1000 мутацій, що призводять до розвитку ФКУ.
Тип успадкування — аутосомно-рецесивний.
Це означає, що діти отримують по 1 копії гена, що мутував, який викликає ФКУ, від кожного з батьків під час зачаття. Найчастіше батьки є носіями гена, але не мають симптомів патології.
Як часто діагностують ФКУ?
Захворюваність на ФКУ варіює залежно від географічного регіону в діапазоні 1/15 000–1/4000 живонароджень.
Причини ФКУ
Мутації у гені, що кодує ФАГ, призводять до різкого зниження активності або повної відсутності цього ферменту. Також для реакції гідроксилювання фенілаланіну в тирозин необхідний кофактор тетрагідробіоптерин, який зв’язується з каталітичним доменом ФАГ.
Патофізіологія ФКУ зумовлена підвищеним рівнем фенілаланіну та його метаболітів (кетокислоти, фенілпірувату).
Також певну роль відіграє зниження рівня тирозину, оскільки ця амінокислота є важливим попередником 3 катехоламінових нейротрансмітерів: дофаміну, норадреналіну та адреналіну. Тирозин також є попередником пігменту шкіри, меланіну.
Для хворих з ФКУ характерний світлий колір шкіри та волосся, оскільки зниження рівня тирозину призводить до зниження синтезу меланіну.
Нейродегенерація, характерна для ФКУ, ймовірно, пов’язана з підвищеним окиснювальним стресом та зміненим метаболізмом нейротрансмітерів, зниженням синтезу церебрального білка.
Типи ФКУ
Тяжкість перебігу захворювання варіює і залежить від типу.
Найбільш тяжка форма ФКУ називається класичною. Фермент, необхідний для розщеплення фенілаланіну, відсутній. Це призводить до підвищеного рівня фенілаланіну, який може спричинити серйозне ушкодження головного мозку.
Менш тяжкі типи ФКУ. При легкій чи помірній формі зберігається активність ферменту, тому рівень фенілаланіну не такий високий, що призводить до меншого ризику значного ушкодження головного мозку.
Діагностика ФКУ
Як виявити ФКУ?
Основа діагностики — проведення неонатального скринінгу.
Однак легкі форми ФКУ у новонароджених можуть залишитися невиявленими, якщо новонароджений не вживав білок.
Також невиявлені випадки можуть траплятися при виписці матері та новонародженого з пологового будинку до проведення скринінгу.
Симптоми та ознаки ФКУ стають більш вираженими за відсутності лікування.
ФКУ: симптоми
- затримка розвитку;
- мікроцефалія;
- гіпопігментація — світлий колір шкіри, волосся, очей;
- поведінкові розлади;
- гіперактивність;
- розлади психічного здоров’я;
- судоми;
- затхлий запах шкіри та сечі;
- висип, екзема.
ФКУ: у якому віці проявляється?
Перші ознаки ФКУ зазвичай розвиваються за кілька місяців після народження дитини.
Лабораторна діагностика ФКУ
Основа діагностики — скринінг ФКУ, за допомогою якого визначається молярне співвідношення Phe/Tyr на паперовому фільтрі краплі крові (з укола в п’яту) методом тандемної мас-спектрометрії. Цей тест зазвичай проводиться через 1 чи 2 дні після народження.
При виявленні ФКУ на скринінгу проводяться додаткові тести для підтвердження діагнозу, включно з додатковими аналізами крові та сечі.
Генетичне тестування — мікрочипове генотипування для однонуклеотидних поліморфізмів проводиться для визначення статусу варіантів ФКУ. Знання статусу носійства необхідне для майбутніх батьків при плануванні сім’ї: якщо обоє є носіями варіанта ФКУ, існує 25% ймовірності народження дитини з ФКУ.
ФКУ: лікування
Принципи лікування:
- дотримання дієтичної терапії;
- моніторинг рівнів фенілаланіну та тирозину у плазмі крові;
- оцінка потенційних когнітивних порушень.
Дієтотерапія при ФКУ
При ранній діагностиці класичної ФКУ основу лікування становить довічна дієта, спрямована на підтримання низького рівня фенілаланіну та адекватного споживання тирозину. Дієта з низьким вмістом фенілаланіну, як правило, ефективна для профілактики найбільш серйозних когнітивних порушень через високий рівень фенілаланіну. Проте дієтична терапія при ФКУ пов’язана з дефіцитом селену, міді, магнію та цинку. При розвитку мікроелементозів може бути потрібна їхня корекція — прийом дієтичних добавок, що містять відповідні мікроелементи.
Дієта при ФКУ має поєднуватися з прийомом спеціалізованих дієтичних добавок для забезпечення потреби в білку, що не містить фенілаланін.
Які продукти не можна їсти в разі наявності ФКУ?
При ФКУ важливо уникати всіх продуктів із високим вмістом білка, таких як:
- молоко;
- яйця;
- сир;
- горіхи;
- соєві продукти (соєві боби, тофу, темпе і соєве молоко);
- квасоля та горох;
- м’ясо (птах, яловичина, свинина та будь-яке інше);
- риба;
- дієтичні газовані напої та продукти, що містять підсолоджувач аспартам.
Картоплю, зернові та овочі можна вживати в обмеженій кількості.
На сьогодні розробляються перспективні препарати для лікування ФКУ. Сапроптерин дигідрохлорид, синтетична форма тетрагідробіоптерину, сприяє зниженню рівня фенілаланіну при деяких генетичних варіантах ФКУ. У дослідженнях також встановлено, що сапроптерин дигідрохлорид зумовлює покращення функції головного мозку у деяких пацієнтів із ФКУ.
Наразі проводяться дослідження можливості замісної терапії пегваліазою, яка руйнує фенілаланін. Препарат дозволено застосовувати лише у дорослих, його ефективність вивчається.
Замісна ферментна терапія фенілаланін гідроксилазою неможлива через нестабільність цього ферменту.
Жінкам дітородного віку з ФКУ має бути проведено консультування щодо переваг суворої дієтичної терапії як на етапі планування, так і в період вагітності. Дієтотерапія в цей період особливо важлива, оскільки несприятливі наслідки для плода підвищеного рівня фенілаланіну у матері в період вагітності можуть виникнути незалежно від того, чи є у плода варіант ФКУ, чи ні.
Особам з ФКУ необхідне довічне лікування. Дорослим із ФКУ, які припинили дієтотерапію у підлітковому віці, слід повернутися до дієти. Це може сприяти покращенню розумової діяльності та поведінки, а також знижує ризик подальшого ушкодження центральної нервової системи внаслідок підвищеного рівня фенілаланіну.
На сьогодні не існує генної терапії ФКУ, водночас проводяться дослідження її можливості.
Чим небезпечна ФКУ?
Захворювання небезпечне прогресуючим ушкодженням головного мозку, затримкою неврологічного розвитку, розвитком психічних порушень.
Прогноз
Зазвичай рання дієтична терапія ефективна, але у деяких випадках, незважаючи на її проведення, фіксуються когнітивні порушення.
Диференційна діагностика
- Порушення обміну тирозину.
- Альбінізм.
- Затримка неврологічного розвитку.
- Мікроцефалія.