Еритропоетична протопорфірія

Що являє собою еритропоетична протопорфірія

Еритропоетична протопорфірія — це спадкове захворювання, що призводить до накопичення протопорфіринів в еритроцитах, що викликає гостру болісну світлочутливість. Патологія зумовлена мутацією ферохелатази, кінцевого ферменту в циклі біосинтезу гему. Захворювання зазвичай проявляється у ранньому дитинстві розвитком характерних шкірних симптомів, плачем дитини під впливом яскравого сонячного світла.

Повторні фототоксичні реакції в кінцевому підсумку призводять до потовщення шкіри та виникнення воскоподібних рубців на обличчі. У невеликої кількості пацієнтів накопичення протопорфіринів у печінці призводить до цирозу та печінкової недостатності. Початок захворювання у дорослому віці фіксується рідко.

Хвороба успадковується за аутосомно-домінантним типом.

Водночас можлива набута форма, при якій клони клітин з ферохелатазою, що мутувала, розмножуються на тлі мієлодиспластичного або мієлопроліферативного синдрому.

Еритропоетична протопорфірія: причини

Еритропоетична протопорфірія викликана мутацією гена ферохелатази, розташованого на 18-й хромосомі. Ферохелатаза — кінцевий фермент циклу біосинтезу гему, який приєднує Fe²⁺ до протопорфірину IX для формування гему. При захворюванні рівень ферменту значно знижується. Низька активність ферохелатази відзначається в кістковому мозку, лімфоцитах, ретикулоцитах, печінці, фібробластах шкіри та ін. Відповідно, у пацієнтів з еритропоетичною протопорфірією накопичується значна кількість протопорфірину в еритроцитах, плазмі крові, печінці і нирках.

Під впливом світла молекула протопорфірину збуджується і віддає свою енергію кисню, що призводить до формування вільних радикалів, перекисного окиснення ліпідів, які спричиняють пошкодження шкіри.

Також при цьому активуються система компліменту та хемотаксис нейтрофілів.

Захворювання є 3-м за поширеністю видом порфірії у дорослих та найпоширенішим — у дітей.

Еритропоетична протопорфірія: патогенез

Еритропоетична протопорфірія розвивається внаслідок дефіциту ферменту ферохелатази, що бере участь у фінальному етапі біосинтезу гему. Недостатня активність ферменту ферохелатази призводить до підвищеного накопичення протопорфірину, що не містить Fe²⁺ або інших металів, зокрема цинку (тобто безметалового протопорфірину). При еритропоетичній протопорфірії основним джерелом підвищеної продукції протопорфірину в еритроцитах та плазмі крові є ретикулоцити кісткового мозку. Стани, що збільшують вираженість еритропоезу, можуть призводити до підвищеного продукування протопорфіринів кістковим мозком.

Гостра фаза проявляється видимим пошкодженням ендотелію поверхневих судин дерми. Однак у хронічній фазі фіксуються повторні епізоди пошкодження дрібних судин та відкладення специфічного гіалінового матеріалу в стінці кровоносних судин як верхніх, так і дермальних сосочкових судинних сплетень. Імунофлуоресцентне дослідження візуалізує відкладення імуноглобуліну G.

Накопичення протопорфірину в печінці зумовлює розвиток гепатопатії. Оскільки протопорфірин виділяється з жовчю, при значній його кількості можливий розвиток холестазу.

При електронній мікроскопії визначається фрагментована базальна мембрана, покрита тонкими фібрилярними волокнами, які пронизують сполучнотканинну оболонку капілярів і виходять за межі стінки судини.

Еритропоетична протопорфірія: діагностика

Еритропоетична протопорфірія: клінічна картина

Захворювання проявляється болісною світлочутливістю у ранньому дитинстві. Клінічні прояви залежить від статі. У дітей з еритропоетичною протопорфірією може бути помилково діагностовано первинний ангіоневротичний набряк та алергічну реакцію.

Еритропоетична протопорфірія: фоточутливість та пошкодження шкіри

Шкірні прояви вперше розвиваються в ранньому дитинстві або дитинстві у вигляді світлочутливості незабаром після дії сонячного світла. Характерні інтенсивне печіння, поколювання і свербіж шкіри, схильної до впливу сонця, особливо носа, щік і тильної поверхні кистей рук. За цими симптомами можуть слідувати почервоніння, набряк або збліднення, які тривають від декількох хвилин до декількох днів.

Скарги при еритропоетичній протопорфірії можуть виникати вже за кілька хвилин перебування на сонці.

Папуловезикули, геморагічний висип можуть формуватися після тривалого перебування на сонці. У деяких випадках може розвиватися гарячка. Повторний вплив світла призводить до пошкодження нігтів, екхімозів, петехій, гіперпігментації, виникнення невеликих рубців на обличчі та вертикальних борозенок на губах, гіперкератозу на тильних поверхнях кистей. Може фіксуватися гіпертрихоз. Шкірні прояви різноманітні та першочергово це пов’язано зі ступенем інсоляції (наприклад симптоми менш виражені взимку).

Важливо, що пошкодження шкіри може розвиватися навіть при дії сонячного світла через скло або при покритті шкіри тонкою синтетичною тканиною. Крім того, пошкодження шкіри можуть виникати під впливом інтенсивного сонячного світла. Характерна легка ранимість шкіри.

Водночас при еритропоетичній протопорфірії можуть бути відсутні об’єктивні ознаки пошкодження шкіри і фіксуватися тільки суб’єктивні відчуття (печіння шкіри, свербіж, поколювання) після дії сонячного світла.

У дітей з еритропоетичною протопорфірією підвищений ризик формування жовчних каменів.

Протопорфіринова гепатопатія, що є холестатичною формою захворювання печінки, є серйозним і рідкісним ускладненням еритропоетичної протопорфірії. Її частіше діагностують у пацієнтів з високим рівнем протопорфіринів і вона проявляється гострими симптомами — жовтяницею, нудотою та блюванням, болем у правому підребер’ї. Вираженість шкірних проявів при гепатопатії збільшується через підвищене накопичення порфіринів. На пізніх стадіях гепатопатії при високому рівні протопорфірину в плазмі крові може розвинутися периферична нейропатія.

Через уникнення сонячного світла в осіб з еритропоетичною порфірією підвищений ризик розвитку дефіциту вітаміну D, що призводить до остеопорозу.

Можливий розвиток мікроцитарно-гіпохромної анемії.

Під час огляду може бути виявлено гепатомегалію.

Діагноз еритропоетичної протопорфірії слід розглядати у будь-якого хворого з гострою світлочутливістю без формування пухирів.

Які методи обстеження застосовують для діагностики еритропоетичної протопорфірії?

Специфічний скринінговий тест полягає у вимірі загального рівня протопорфірину в плазмі крові з подальшим фракціонуванням. Нормальний рівень загального протопорфірину в еритроцитах становить 80 мкг/дл. При еритропоетичній протопорфірії фіксується перевищення рівня протопорфірину в 5–50 разів порівняно з нормою.

Зазвичай виявляється більш висока частка безметалового протопорфірину в еритроцитах, а не протопорфірину, що містить цинк.

Рівень порфірину у сечі нормальний.

Враховуючи наявність сімейної мутації та генетичної гетерогенності, показано молекулярно-генетичне дослідження.

Також рекомендуються:

• загальний аналіз крові;
• біохімічний аналіз крові із визначенням функції печінки;
• аналіз на рівень вітаміну D;
• ультразвукове дослідження органів черевної порожнини;
• дослідження мінеральної густини кісткової тканини;
• біопсії печінки для виключення інших причин хронічного захворювання печінки.

Еритропоетична протопорфірія: лікування

Пацієнтам слід уникати сонячного світла чи флуоресцентного освітлення. Виходячи на вулицю, пацієнти повинні носити захисний одяг та капелюхи з широкими полями, перебувати в тіні. Також важливо використовувати сонцезахисний крем із високим показником SPF. Рекомендується відбивати сонцезахисні засоби на основі діоксиду цинку або оксиду титану. Вікна автомобілів і будинків повинні бути оснащені захисним тонованим склом. В операційних слід використовувати світлофільтри для захисту пацієнта, особливо при тривалих хірургічних операціях, таких як трансплантація печінки у осіб із гепатопатією.

Еритропоетична протопорфірія: медикаментозна терапія

Афамеланотид, синтетичний аналог альфа-меланоцитстимулювального гормону, зазвичай збільшує вираженість пігментації шкіри та зменшує вироблення цитокінів та вільних радикалів. Препарат вводиться в дозі 16 мг підшкірно у формі імплантату з контрольованим вивільненням, особливо у літній сезон.

Бета-каротин також сприяє підвищенню толерантності до сонячного світла та застосовується у дозах 30–300 мг на добу для дорослих та 30–150 мг на добу для дітей.

Інші заходи фотозахисту включають вузькосмугову фототерапію УФ-В-випромінюванням та пероральний прийом цистеїну.

Також показане додаткове застосування кальцію та вітаміну D (1000 мг кальцію на добу з 800 МО вітаміну D на добу) для профілактики остеопорозу у зв’язку з необхідністю уникати сонячного світла.

При гострих больових епізодах показані нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), холодні компреси, а у тяжких випадках — опіоїди.

При прогресуючій гепатопатії застосовують гемін (для зниження рівня порфіринів у плазмі крові), плазмаферез, урсодезоксихолеву кислоту, холестирамін, вітамін E (400 МО), при анемії — препарати заліза.

Трансплантація печінки є методом вибору при тяжкій формі протопорфіринової гепатопатії або у хворих з цирозом печінки, що розвивається.

Трансплантація кісткового мозку може проводитися разом з трансплантацією печінки для запобігання рецидиву еритропоетичної протопорфірії.

Диференційна діагностика

• Фототоксична лікарська реакція.
• Вакциніформна гідроа (Hydroa Vacciniforme).
• Сонячна кропив’янка.
• Поліморфний фотодерматоз.
• Дискоїдний червоний вовчак.

Еритропоетична протопорфірія: ускладнення

• Протопорфіринова гепатопатія;
• цироз печінки;
• печінкова недостатність;
• периферична нейропатія;
• дихальна недостатність;
• ліхенізація (ліхеніфікація) шкіри;
• втрата лунул нігтів;
• дефіцит вітаміну D;
• остеопороз.