Дефіцит протеїну S

Що таке дефіцит протеїну S?

Дефіцит протеїну S — це рідкісне захворювання, що характеризується зниженням активності протеїну S, серинової протеази плазми крові, яка відіграє складну роль у процесах коагуляції, запалення та апоптозу.

Протеїн S — антикоагулянтний білок, що циркулює в крові в активній та неактивній формах. В активній формі він сприяє дії активованого протеїну C (APC) на активований фактор 5 (F5a) та активований фактор 8 (F8a). Таким чином, протеїн S є по суті кофактором протеїну С.

Дефіцит протеїну S призводить до надмірного формування тромбів (тромбофілії) та венозної тромбоемболії (ВТЕ).

Дефіцит протеїну S може бути спадковим чи набутим.

Набутий дефіцит протеїну S може розвиватися при захворюваннях печінки, нефротичному синдромі або дефіциті вітаміну K.

У чому причина дефіциту протеїну S?

Дефіцит протеїну S може бути вродженим чи набутим.

Чому розвивається вроджений дефіцит протеїну S?

Мутації в гені PROS1 викликають спадковий дефіцит протеїну S. Більшість мутацій PROS є точковими мутаціями, такими як трансверсійні мутації, які призводять до передчасного стоп-кодону і, отже, укорочення молекули протеїну S. Описано більше 200 мутацій гена PROS, що можуть спричинити до 3 різних форм дефіциту протеїну S:

• тип I: кількісний дефект, що проявляється низьким рівнем загального протеїну S та вільного протеїну S зі зниженою активністю протеїну S;
• тип II (тип IIb): знижена активність протеїну S із нормальним рівнем антигенів загального та вільного протеїну S;
• тип III (тип IIIa): кількісний дефект, що проявляється нормальним рівнем загального протеїну S, але зниженим рівнем вільного протеїну S та активністю протеїну S.

Дефіцит протеїну S — аутосомно-домінантна патологія. Мутації в одній копії гена гетерозигот викликають легку форму дефіциту протеїну S, в осіб з гомозиготними мутаціями розвивається тяжка форма дефіциту протеїну S.

Пенетрантність варіабельна: гетерозиготний дефіцит протеїну S проявляється венозними тромбоемболіями у 50% пацієнтів; у решти 50% — захворювання протікає безсимптомно.

Дефіцит протеїну S у гомозигот призводить до розвитку блискавичної пурпури. Блискавична пурпура (Purpura fulminans) виникає в неонатальний період і характеризується тромбозом дрібних судин зі шкірним та підшкірним некрозом.

Причини набутого дефіциту протеїну S

• Прийом антагоністів вітаміну K.
• Дефіцит вітаміну K.
• Хронічні інфекції.
• Тяжкі форми захворювань печінки.
• Системний червоний вовчак.
• Мієлопроліферативні хвороби.
• Нефритичний синдром.
• Нефротичний синдром.
• Синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові (ДВЗ-синдром).

Важливо, що ризик ВТЕ, пов’язаних зі зниженням рівня протеїну S, також підвищений у пацієнтів, які приймають оральні контрацептиви, та при вагітності.

Як протеїн S бере участь у згортанні крові?

Протеїн S — це вітамін K-залежна протеаза, яка циркулює в плазмі крові в низьких концентраціях і відіграє ключову роль у регуляції згортання крові. У нормальних умовах антикоагулянтні білки підтримують кров у рідкому, нетромботичному стані. У кровотоку близько 40% протеїну S знаходиться у вільному стані, а близько 60% — у високоафінному комплексі з білком, що зв’язує фактор регуляції комплементу C4b (C4BP).

Протеїн S є кофактором APC та інактивує фактори згортання крові 5a та 8a. Цей процес призначений для зупинки згортання шляхом пригнічення кофакторних білків F5a і F8a.

Протеїн S також є кофактором білка-інгібітора шляху тканинного фактора (Tissue factor pathway inhibitor — TFPI), що призводить до інактивації фактора 10a та тканинного фактора (TF) / фактора 7a.

Протеїн S — складний білок із множинними структурними фрагментами. Протеїн S — це одноланцюговий глікопротеїн, для посттрансляційної модифікації якого до нормального функціонального стану необхідний вітамін K.

Діагностика дефіциту протеїну S

Анамнез

У близько 50% всіх пацієнтів з дефіцитом протеїну S симптоми виявляються у віці до 55 років. В анамнезі можуть бути зазначені:

• паренхіматозні тромбози;
• тромбоз глибоких вен;
• тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА);
• ДВЗ-синдром;
• тромбоз церебральних, вісцеральних або пахвових вен;
• невиношування вагітності.

Епізоди ВТЕ можуть бути рецидивними за відсутності загальних факторів ризику тромбозу.

У сімейному анамнезі — спадкова тромбофілія, епізоди тромбозів у родичів віком до 55 років.

Симптоми дефіциту протеїну S

Симптоми у пацієнтів з гетерозиготним дефіцитом протеїну S і незначним зниженням його активності можуть відрізнятися за рівнем вираженості.

Тяжка форма дефіциту протеїну S, зумовлена вродженими гомозиготними мутаціями, проявляється у дітей незабаром після народження і має характерний вигляд блискавичної пурпури.

Характерною клінічною особливістю дефіциту протеїну S є рецидивні венозні тромбози. Локалізація тромбозів може бути різною. Іноді можуть також відмічатися артеріальні тромбози, але вони не є характерними для цієї патології.

Тромбоз глибоких вен при дефіциті протеїну S є найчастішим проявом.

Тромбоз глибоких вен: симптоми

• Біль у гомілці;
• набряк гомілки;
• біль при тильному згинанні стопи (симптом Хоманса).

Також може фіксуватися поверхневий тромбофлебіт.

ТЕЛА: симптоми

• Задишка;
• біль у грудній клітці;
• непритомність;
• прискорене серцебиття;
• тахіпное;
• ціаноз.

Масивна ТЕЛА проявляється гострою правошлуночковою серцевою недостатністю.

Як діагностують дефіцит протеїну S?

Для підтвердження діагнозу потрібні додаткові методи обстеження:

• на коагулограмі у гетерозигот з дефіцитом протеїну S відхилень може не виявлятися, у гомозигот фіксують зменшення протромбінового та активованого часткового тромбопластинового часу;
• імуноферментний аналіз (ІФА) – для встановлення рівня активності протеїну S. За допомогою ІФА можна визначити як вільний, так і загальний протеїн S;
• функціональні тести на протеїн S (коагулометричні);
• мутаційний аналіз гена PROS1 за допомогою секвенування або ампліфікації ДНК та аналізу методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) з наступним гель-електрофорезом.

Лікування дефіциту протеїну S

Пацієнтам без наявності симптомів із дефіцитом протеїну S може бути показана профілактична терапія.

Лікування гострого тромбозу залежить від тяжкості перебігу захворювання та гемодинамічної стабільності. Проводиться антикоагулянтна терапія із застосуванням гепарину (низькомолекулярного гепарину або нефракціонованого), антагоністів вітаміну К (варфарину) або прямих пероральних антикоагулянтів (ривароксабану, апіксабану).

Зазвичай рекомендована тривалість гепаринотерапії становить 5 діб з наступним переходом на антагоніст вітаміну K або прямий пероральний антикоагулянт.

Профілактична антикоагулянтна терапія варфарином або прямим пероральним антикоагулянтом рекомендується протягом 3–6 міс після тромботичного епізоду і має бути більш тривалою у пацієнтів із супутніми порушеннями згортання крові.

Довічна профілактична антикоагулянтна терапія рекомендується, якщо перший тромботичний епізод становить загрозу для життя або розвивається у кількох або нетипових місцях (наприклад у мозкових, брижових венах).

Довічна антикоагулянтна терапія не рекомендується, якщо тромботичний епізод спровокований серйозною подією (травмою, хірургічним втручанням), а тромбоз не становить загрози життю.

Профілактичне лікування показано пацієнтам з дефіцитом протеїну S, схильним до впливу факторів ризику тромбоутворення, включно з авіаперельотами, хірургічними втручаннями, вагітністю або тривалою іммобілізацією.

Також може бути рекомендовано носити компресійні панчохи для профілактики ВТЕ.

Слід регулярно контролювати показники протромбінового часу та міжнародного нормалізованого відношення (МНО) у осіб, які приймають варфарин, та за необхідності проводити відповідну корекцію дози препарату.

При проведенні планових операцій хворим, які приймають варфарин або прямі пероральні антикоагулянти, може бути показана перехідна терапія гепарином.

Жінкам дітородного віку, які планують вагітність, показано консультацію гематолога на етапі планування та подальше регулярне спостереження в період вагітності. У цей період пацієнткам у І триместр або після 36 тиж вагітності рекомендуються низькомолекулярні гепарини замість варфарину для зниження ризику кровотечі у плода та матері.

Диференційна діагностика

• Антифосфоліпідний синдром.
• Дефіцит антитромбіну.
• Мутація фактора 5 Лейдена.
• Дефіцит протеїну C.
• Злоякісні новоутворення.
• Мутація гена протромбіну.
• Пароксизмальна нічна гемоглобінурія.

Чим небезпечний дефіцит протеїну S?

Прогноз

При дефіциті протеїну S можливий розвиток рецидивних тромботичних подій. У новонароджених з гомозиготним дефіцитом протеїну S значно підвищений ризик летального наслідку.

Крім того, тривала антикоагулянтна терапія пов’язана з підвищеним ризиком кровотечі (включно з носовими кровотечами, геморагічним інсультом, шлунково-кишковою кровотечею).

У новонароджених із тяжкою формою дефіциту протеїну S прогноз несприятливий.

Ускладнення

Ускладнення дефіциту протеїну S розподіляються на 2 групи: ускладнення, спричинені дефіцитом протеїну S, та ускладнення, спричинені антикоагулянтною терапією.

Ускладнення дефіциту протеїну S

• Посттромботичний флебіт.
• Легеневе серце.
• Рання антенатальна загибель плода.
• Блискавична пурпура.

Ускладнення антикоагулянтної терапії

• Тяжкі форми кровотечі.
• Некроз шкіри при терапії варфарином.

Дефіцит протеїну S у період вагітності пов’язаний із підвищеним ризиком невиношування плода.