Дефіцит протеїну С

Що таке дефіцит протеїну С?

Дефіцит протеїну С — це рідкісне захворювання, що характеризується зниженням активності протеїну С, серинової протеази плазми, що бере участь у регуляції зсідання крові.

Протеїн С синтезується у печінці. Активна форма протеїну С, активований протеїн С (АПС), чинить сильну антикоагулянтну дію. Низький рівень протеїну призводить до надмірного формування тромбів (тромбофілії). Розвиток дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові або венозної тромбоемболії може бути початковим проявом цієї патології.

Виділяють спадковий та набутий дефіцит протеїну С.

За оцінками експертів, гетерозиготний дефіцит протеїну С фіксується у 0,5% населення загалом.

Чому виникає дефіцит протеїну С?

Вроджений дефіцит протеїну зумовлений мутаціями в гені PROC. Відомо понад 160 мутацій гена PROC, які можуть призводити до зниження рівня протеїну С (тип I) або формування зміненої молекули протеїну С зі зниженою активністю (тип II).

При першому типі відзначається значне зниження синтезу протеїну С (кількісний дефект). При II типі протеїн С синтезується d нормальній кількості, водночас порушується вторинна структура його білкової молекули, її стабільність і, відповідно, функціональна активність.

Спадковий дефіцит протеїну С — аутосомно-домінантне захворювання. Мутації в одній копії гена гетерозигот викликають незначний дефіцит протеїну С, тоді як у осіб з гомозиготними мутаціями розвивається тяжка форма дефіциту протеїну С.

Причини набутого дефіциту протеїну С:

• терапія варфарином;
• дефіцит вітаміну К;
• тяжке порушення функції печінки;
• тяжка форма бактеріальної інфекції у дітей.

Що відбувається при дефіциті протеїну С?

Протеїн C — це вітамін K-залежна протеаза, що циркулює в плазмі крові в низьких концентраціях і відіграє ключову роль у регуляції тромбіну.

Рівень протеїну C підвищується в періоди від народження до віку 6 міс та статевого дозрівання. Протеїн C активується, утворюючи АПС шляхом взаємодії з тромбіном і тромбомодуліном. АПС зумовлює антикоагулянтний ефект, оскільки інгібує фактори згортання V та VIII. АПС також блокує виділення ендотеліальними клітинами інгібітору активатора плазміногену-3 і таким чином стимулює лізис тромбу. Дефіцит протеїну C і, отже, активність АПС призводять до нездатності інактивувати фактори згортання крові та контролювати продукцію тромбіну.

Протеїн С відіграє роль регуляції запалення і зумовлює цитопротекторні властивості.

Варіабельність ризику тромботичних подій у носіїв мутацій протеїну C може бути спричинена неповною пенетрантністю гена, впливом довкілля чи генетичними факторами.

Варфарин-індукований некроз шкіри розвивається у зв’язку з тим, що при застосуванні високих доз варфарину рівень протеїну С знижується значно швидше, ніж вітамін K-залежних прокоагулянтних факторів. Таким чином розвивається гіперкоагуляційний стан.

Діагностика дефіциту протеїну С

Як проявляється дефіцит протеїну? Основні прояви цього стану — рецидивні тромбози.

Ознаки та симптоми дефіциту протеїну С залежать від ступеня його тяжкості.

Тяжкий дефіцит протеїну С, зумовлений вродженими гомозиготними мутаціями, проявляється у дітей незабаром після народження. Так можуть розвиватися синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові та блискавична пурпура.

Надалі фіксуються рецидивні епізоди блискавичної пурпури, які можуть бути спровоковані інфекцією, травмою чи хірургічним втручанням.

У пацієнтів з помірно тяжкою формою дефіциту протеїну С симптоми можуть бути відсутніми до підліткового віку. Найчастіше відзначаються рецидивні венозні тромботичні ускладнення: тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії (ТЕЛА), синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові. Також можливий розвиток церебральних тромбоемболій.

У осіб з гетерозиготним дефіцитом протеїну С та легкою формою дефіциту активності протеїну С вираженість симптомів може варіювати від безсимптомного перебігу до рецидивних тромбозів, що призводять до посттромботичного синдрому. У пацієнтів можуть розвиватися тромбоз глибоких вен, ТЕЛА, ішемічний інсульт. Важливо, що у жінок навіть із незначним дефіцитом протеїну С є високий ризик тромботичних ускладнень, що пов’язані з вагітністю.

Варфарин-індукований некроз шкіри може розвиватися у пацієнтів із гетерозиготною патологією та дефіцитом протеїну С. Характеризується тромбозом судин шкіри з розвитком її некрозів.

Додаткові методи обстеження

• Коагулограма (може фіксуватися скорочення активованого часткового тромбопластинового часу);
• імуноферментний аналіз (ІФА) та хромогенні тести для визначення рівня активності протеїну C;
• мутаційний аналіз гена PROC.

Середня концентрація протеїну C у плазмі крові у нормальної доношеної дитини становить 40 МО/дл, підвищуючись приблизно до 60 МО/дл до віку 6 міс. Нормальний діапазон активності протеїну C у здорових дорослих становить 65–135 МО/дл.

Класифікація форм дефіциту протеїну представлена в таблиці.

При виявленні дефіциту протеїну С рекомендується пройти обстеження найближчим родичам хворого.

Лікування дефіциту протеїну С

Дефіцит протеїну C піддається лікуванню шляхом поповнення протеїну концентратом. У неонатальний період можна застосовувати введення свіжозамороженої плазми. Також можуть бути показані антикоагулянти — високоінтенсивна терапія варфарином або низькомолекулярним гепарином.

Вагітним з дефіцитом протеїну С рекомендується терапія низькомолекулярним гепарином у період вагітності та протягом декількох тижнів після розродження.

Жінкам із дефіцитом протеїну С не слід застосовувати комбіновані оральні контрацептиви та замісну гормональну терапію естрогенами.

Диференційна діагностика

• Мутація фактора V Лейдена;
• дефіцит протеїну S;
• дефіцит антитромбіну;
• мутація протромбіну G20210A.

Прогноз

У новонароджених із тяжким дефіцитом протеїну С прогноз несприятливий.

Розвиток рецидивних тромботичних подій в осіб з легкою та помірною формою дефіциту може зумовлювати ожиріння, супутні запальні захворювання.

Чим небезпечний дефіцит протеїну С?

Можливий розвиток ускладнень як і самої патології, так і методів лікування, що використовуються.

Ускладнення власне захворювання:

• тромбоз глибоких вен;
• посттромботичний синдром.
• венозні трофічні виразки.

Дефіцит протеїну С у період вагітності пов’язаний з високим ризиком тромботичних ускладнень у матері, материнської летальності, невиношування вагітності та мертвонародження.

Ускладнення лікування

• Терапія свіжозамороженою плазмою крові може призвести до перевантаження рідиною та летального наслідку.
• Застосування свіжозамороженої плазми та концентрату протеїну С пов’язане з ризиком передачі вірусних інфекцій.
• Також трансфузійна терапія пов’язана із ризиком розвитку імунних реакцій.
• Тривала антикоагулянтна терапія підвищує кумулятивну ймовірність тяжких форм кровотеч (наприклад розрив кіст яєчників з подальшою тазовою кровотечею).