Бронхолегенева дисплазія

Визначення

Бронхолегенева дисплазія — це хронічне захворювання легень, що переважно розвивається у недоношених новонароджених. Бронхолегенева дисплазія є найбільш поширеною формою хронічної респіраторної патології у дітей, які потребують проведення штучної вентиляції легень (ШВЛ) та/або тривалої кисневої терапії.

Частота розвитку бронхолегеневої дисплазії безпосередньо пов’язана зі ступенем незрілості легеневої тканини. Найвищий ризик захворювання відзначається у дітей з екстремально низьким гестаційним віком. Крайня недоношеність (гестаційний вік менше 28 тиж) визнана провідним фактором ризику формування бронхолегеневої дисплазії (Dankhara N. et al., 2023).

Згідно з результатами дослідження серед новонароджених із дуже низькою масою тіла при народженні (<1500 г) частота бронхолегеневої дисплазії становить 40–68%.

Додаткові фактори ризику захворювання:

• чоловіча стать;
• низька маса тіла для гестаційного віку;
• затримка внутрішньоутробного росту;
• європеоїдна раса;
• сімейний анамнез бронхіальної астми.

Термін «бронхолегенева дисплазія» було вперше запропоновано У.Х. Нортвей (W.H. Northway) та співавт. у 1967 р. для опису хронічного пошкодження легень у недоношених новонароджених, які перенесли респіраторний дистрес-синдром (РДС), після якого розвивалася тяжка дихальна недостатність (ДН). Таким пацієнтам була необхідна ШВЛ із високими рівнями тиску та концентрації кисню. Спочатку захворювання розглядалося як наслідок баротравми та кисневої токсичності. Така форма захворювання отримала назву «класичної», або «старої» бронхолегеневої дисплазії.

Останніми десятиліттями неонатальна допомога суттєво змінилася. Впровадження замісної терапії сурфактантом, щадних режимів ШВЛ та антенатального застосування глюкокортикостероїдів значно підвищило виживаність недоношених, зокрема дуже недоношених дітей. Однак, незважаючи на вдосконалення інтенсивної терапії, частота бронхолегеневої дисплазії не знизилася. Навпаки, абсолютна кількість пацієнтів із бронхолегеневою дисплазією збільшилася внаслідок зростання виживаності дітей з екстремально низьким гестаційним віком (Dankhara N. et al., 2023).

Підвищення виживання глибоко недоношених дітей призвело до зміни клініко-морфологічних характеристик захворювання. У 1999 р. А.Дж. Джоуб (A.J. Jobe) запровадив термін «нова» бронхолегенева дисплазія для позначення сучасного варіанта хронічного захворювання легень у недоношених (Sahni M. et al., 2023).

Причини бронхолегеневої дисплазії

Бронхолегенева дисплазія є багатофакторним захворюванням, формування якого зумовлено сукупним впливом пренатальних та постнатальних факторів, що впливають як на організм матері, так і на незрілі легені недоношеної дитини (Thebaud B. et al., 2020).

Бронхолегенева дисплазія характеризується:

• хронічним запаленням легеневої тканини;
• пошкодженням незрілих структур легень;
• порушенням альвеоляризації (зменшення числа та спрощення будови альвеол);
• порушенням формування та росту легеневої судинної мережі (Dankhara N. et al., 2023).

В основі патології лежить затримка нормального розвитку легень із формуванням структурної та функціональної незрілості дихальної системи.

Пренатальні фактори ризику розвитку бронхолегеневої дисплазії:

• відсутність антенатальної профілактики кортикостероїдами — недостатня стимуляція дозрівання легеневої тканини плода підвищує ризик ДН після народження;
• куріння матері — призводить до хронічної внутрішньоутробної гіпоксії та порушення розвитку легень. Вплив нікотину порушує альвеоляризацію, ангіогенез та нормальне диференціювання клітин легеневої тканини, що створює передумови для формування хронічної патології;
• гестаційна гіпертензія, прееклампсія — супроводжується порушенням формування плацентарної судинної мережі, зменшенням продукції плацентарних факторів росту, пригніченням експресії судинного ендотеліального фактора росту (VEGF) та збільшенням вираженості окиснювального стресу;
• затримка внутрішньоутробного розвитку;
• хронічна чи гостра гіпоксія плода;
• внутрішньоутробні інфекції, зокрема хоріоамніоніт (запалення плодових оболонок та/або плаценти) — запальна реакція може ініціювати внутрішньоутробне пошкодження легеневої тканини. Колонізація мікроорганізмами роду Ureaplasma є фактором ризику передчасних пологів та хоріоамніоніту, а також можливим предиктором бронхолегеневої дисплазії;
• генетична схильність — передбачається участь генів, що регулюють запальну відповідь та ангіогенез;
• вроджені аномалії, що призводять до гіпоплазії легень, наприклад, діафрагмальна грижа або інші вади розвитку.

Постнатальні фактори ризику розвитку бронхолегеневої дисплазії:

• незрілість легеневої тканини — недостатня альвеоляризація та незавершене формування судинної мережі;
• дефіцит білка та енергії — погіршує репаративні та процеси росту легеневої тканини;
• ШВЛ — баро- і волюмотравма збільшують вираженість запалення та пошкодження альвеол;
• киснева токсичність. Пошкоджувальна дія гіпероксії зумовлена ​​формуванням активних форм кисню, які спричиняють пероксидацію ліпідів мембран; пошкоджують білки, ферменти та нуклеїнові кислоти; індукують апоптоз та некроз клітин; активують запальну відповідь. Дисбаланс між прооксидантними та антиоксидантними системами призводить до розвитку окисного стресу, який розглядається як важливий компонент патогенезу бронхолегеневої дисплазії;
• інфекція та сепсис — системна запальна відповідь підвищує ступінь тяжкості пошкодження легень (Sahni M. et al., 2023).

До основних механізмів вентиляційно-індукованого пошкодження легень належать:

• баротравма — пошкодження легень внаслідок надмірного тиску в дихальних шляхах;
• волюмотравма — пошкодження легень через перерозтягнення альвеол надмірним дихальним об’ємом. Ризик пошкодження легень значно зростає, якщо сума функціональної залишкової ємності (ФЗЄ) та дихального об’єму перевищує загальну ємність легень (ЗЄЛ);
• ателектравма — пошкодження легень при повторюваному спадінні і розкритті альвеол;
• біотравма — запальна відповідь легеневої тканини на механічну дію. При використанні шкідливих режимів ШВЛ відбувається некроз клітинних мембран, вивільнення прозапальних медіаторів та активація вродженої імунної відповіді. У результаті в легенях і системному кровотоку підвищуються рівні цитокінів, як-от інтерлейкін-1β (IL-1β), інтерлейкін-6 (IL-6), фактор некрозу пухлини-α (Tumor necrosis factor-alfa — TNF-α), інтерлейкін-10 (IL-10), макрофагальний запальний білок-2 (MIP-2) та інтерферон-γ (Interferon gamma — IFN-γ). Запальна реакція може зумовлювати розвиток синдрому системної запальної відповіді та в тяжких випадках — поліорганної недостатності (Dankhara N. et al., 2023).

Патогенез бронхолегеневої дисплазії

Морфологічно для «старої» бронхолегеневої дисплазії характерні виражені структурні пошкодження легень, серед яких:

• некротичний бронхіоліт;
• пошкодження великих дихальних шляхів;
• потовщення стінок легеневих артерій;
• дифузна емфізема;
• інтерстиційний та перибронхіальний фіброз;
• кістозні зміни легеневої паренхіми.

Патологія «нової» бронхолегеневої дисплазії зумовлена складною взаємодією 2 ключових процесів: затримки нормального розвитку легень, пошкодження та подальшої репарації легеневої тканини.

ШВЛ у недоношених новонароджених може викликати:

• інтерстиціальне потовщення;
• альвеолярну інфільтрацію запальними клітинами;
• ендотеліальну та епітеліальну дисфункцію;
• порушення альвеолярно-капілярного бар’єра;
• підвищення судинної проникності та набряк легень.

Порівняно з класичною формою, «нова» бронхолегенева дисплазія морфологічно характеризується:

• меншою вираженістю фіброзу;
• більш рівномірним розширенням альвеол;
• відсутністю вираженої метаплазії епітелію дихальних шляхів;
• недорозвиненням легеневої мікросудинної мережі.

Ключовою морфологічною ознакою є спрощення альвеолярної структури — зменшення числа альвеол зі збільшенням їх розмірів. Це супроводжується:

• зниженням загальної площі газообміну;
• порушенням септації альвеол;
• аномальним розвитком легеневої судинної мережі;
• підвищенням вмісту еластичної тканини (Dankhara N. et al., 2023).

Симптоми бронхолегеневої дисплазії

Клінічна картина бронхолегеневої дисплазії варіює від помірних респіраторних порушень до тяжкої форми хронічної ДН із необхідністю тривалої інтенсивної терапії.

До основних клінічних проявів бронхолегеневої дисплазії належать:

• тахіпное;
• втягування міжреберних проміжків;
• участь допоміжної мускулатури в акті дихання;
• експіраторні хрипи;
• ознаки хронічної ДН.

При вираженому інтерстиціальному набряку легень вираженість симптомів ДН може збільшуватися. У деяких пацієнтів формується залежність від кисню протягом тривалого часу (Sahni M. et al., 2023).

Діагностика бронхолегеневої дисплазії

Діагностика бронхолегеневої дисплазії ґрунтується на поєднанні клінічних критеріїв, даних лабораторних та інструментальних методів дослідження (табл. 1).

Лабораторні методи — аналіз газового складу артеріальної крові (можлива гіпоксемія, гіперкапнія та метаболічний або респіраторний ацидоз).

Інструментальна діагностика:

• пульсоксиметрія — проводиться безперервно для підтримки цільових показників сатурації;
• транскутанне моніторування CO₂ — для динамічної оцінки вентиляції та контролю гіперкапнії;
• рентгенографія органів грудної клітки — можна діагностувати зменшення об’єму легень, гіперінфляцію, ділянки ателектазу, інтерстиціальний набряк або емфізему;
• комп’ютерна томографія високої роздільної здатності;
• скринінг легеневої гіпертензії. Немовлята із середньотяжкою та тяжкою формою бронхолегеневої дисплазії повинні проходити скринінг на легеневу гіпертензію в 36 тиж за допомогою ехокардіографії (Sahni M. et al., 2023).

Диференційна діагностика бронхолегеневої дисплазії

Диференційна діагностика бронхолегеневої дисплазії проводиться із захворюваннями, які можуть проявлятися хронічною ДН, змінами на рентгенограмі органів грудної клітки (табл. 2).

Лікування бронхолегеневої дисплазії

Принципи лікування бронхолегеневої дисплазії:

• нутритивна підтримка. Недоношені діти із бронхолегеневою дисплазією мають підвищені енергетичні потреби, зумовлені посиленою роботою дихання та необхідністю відновлення легеневої тканини. Енергетична потреба: 140–150 ккал/кг/добу, потреба в білку: 3,5–4 г/кг/добу. Переважним джерелом харчування є грудне молоко. Для підвищення калорійності грудного (материнського чи донорського) молока можна використовувати комерційні фортифікатори. Згідно з результатами дослідження, профілактичне внутрішньом’язове введення вітаміну А (3 рази на тиж протягом 4 тиж, починаючи з перших днів життя) знижує ризик розвитку бронхолегеневої дисплазії на близько 7%;
• обмеження об’єму рідини. З метою профілактики інтерстиціального набряку легень загальний об’єм рідини зазвичай обмежують до 120–150 мл/кг/добу залежно від тяжкості респіраторних порушень. Обмеження рідини може сприяти покращенню газообміну, проте доказова база такої практики залишається обмеженою;
• мінімізація вентилятор-асоційованого пошкодження. Перевага надається неінвазивній вентиляції легень, якщо це клінічно можливо. При інвазивній ШВЛ необхідно застосовувати стратегії обмеження баро- та волюмотравми. Доведено, що рання екстубація асоційована зі зниженням частоти розвитку бронхолегеневої дисплазії;
• мінімізація кисневої токсичності. Цільовий діапазон SpO_₂ становить 88–94%.

Фармакологічна терапія бронхолегеневої дисплазії

Для зменшення вираженості запалення, поліпшення механіки легень, зниження потреби у ШВЛ призначають системні глюкокортикостероїди. Рекомендовано призначати системні глюкокортикостероїди переважно немовлятам із тяжкою бронхолегеневою дисплазією, залежним від ШВЛ та високих концентрацій кисню.

На практиці призначають низькі дози дексаметазону або гідрокортизону, проте оптимальний препарат та режим дозування остаточно не визначено. Рутинне використання інгаляційних кортикостероїдів для профілактики бронхолегеневої дисплазії нині не підтримується достатньою доказовою базою (Hennelly M. et al., 2021).

У лікуванні бронхолегеневої дисплазії також призначають:

• тіазидні або петльові діуретики. Вони можуть тимчасово покращувати механіку легень, особливо у пацієнтів із наростаючою потребою в позитивному тиску в кінці видиху (Positive end expiration pressure — PEEP);
• бронходилататори — для зниження опору дихальних шляхів, підвищення податливості легень. Проте їхнє рутинне застосування при бронхолегеневій дисплазії не рекомендується через відсутність доказів поліпшення довгострокових результатів. Призначення бронходилататорів виправдане при гострих епізодах бронхоконстрикції, переважно у старших дітей зі збереженою ДН (Sahni M. et al., 2023).

Прогноз бронхолегеневої дисплазії

Бронхолегенева дисплазія є хронічним захворюванням, наслідки якого можуть зберігатися після виписки зі стаціонару та простежуватися в дорослому віці.

Імовірність повторної госпіталізації пацієнта протягом 1-го року життя сягає 50%.

При бронхолегеневій дисплазії підвищений ризик розвитку:

• реактивних захворювань дихальних шляхів;
• бронхіальної астми;
• емфіземи;
• бронхіоліту, спричиненого респіраторно-синцитіальним вірусом.

У частини пацієнтів зберігається хронічна обструкція дихальних шляхів та підвищена бронхіальна реактивність.

Бронхолегенева дисплазія впливає як на дихальну систему, так і на загальний розвиток дитини. У немовлят з дуже низькою масою тіла при народженні та бронхолегеневою дисплазією частіше відзначаються:

• затримка фізичного росту;
• порушення нейропсихічного розвитку;
• затримка формування великої та дрібної моторики;
• затримка мовленнєвого розвитку.

Ці наслідки зумовлені поєднанням хронічної гіпоксемії, системного запалення, тривалої госпіталізації та супутніх ускладнень недоношеності.

Крім того, немовлята з бронхолегеневою дисплазією мають високий ризик розвитку серцево-легеневих ускладнень:

• легеневої гіпертензії;
• легеневого серця;
• системної артеріальної гіпертензії.

Згідно з результатами дослідження, поширеність легеневої гіпертензії при бронхолегеневій дисплазії становить близько 20%, а при тяжкій формі бронхолегеневої дисплазії може досягати 40%. Легеневу гіпертензію діагностують у 8–25% новонароджених з екстремально низькою масою тіла (<1000 г) та бронхолегеневою дисплазією, що асоційовано з несприятливим прогнозом (Sahni M. et al., 2023).