Що таке бета-таласемія?

Таласемії є частою причиною мікроцитарної анемії та зумовлені зниженням або відсутністю синтезу білка глобіну, що входить до складу гемоглобіну. Таласемії є кількісним дефектом синтезу гемоглобіну. Цим вона відрізняється від гемоглобінопатій, таких як серповидно-клітинна анемія, які є структурними або якісними дефектами гемоглобіну. Найчастіше діагностується бета-таласемія.

Бета-таласемія — це спадкове захворювання з широким спектром фенотипічних проявів. При цьому характерний розвиток хронічної анемії, а також вираженої патології, пов’язаної зі збільшенням об’єму кісткового мозку та екстрамедулярним кровотворенням.

Бета-таласемія — це спадкова мутація гена бета-глобіну, що призводить до зниження синтезу бета-глобінового ланцюга гемоглобіну. Найбільша поширеність мутацій, пов’язаних з бета-таласемією, визначається у вихідців із країн Середземномор’я, Близького Сходу та Азії. У гені бета-глобіну ідентифіковано понад 200 різних мутацій, які викликають таласемію, що зумовлює широку генотипічну та фенотипічну мінливість захворювання.

За оцінками експертів, бета-таласемія відмічається у близько 1,5% населення загалом. Фіксується висока поширеність у Середземномор’ї, на Близькому Сході, а також у Південно-Східній та Центральній Азії.

Бета-таласемія: причини

Бета-таласемія — спадкове захворювання, зумовлене різними мутаціями (ідентифіковано понад 200 мутацій) або рідше — делеціями гена бета-глобіну (HbB) на 11-й хромосомі. Ці мутації переважно є точковими і впливають на контроль транскрипції, трансляцію та сплайсинг гена HbB та його продукту.

Основним типом успадкування є аутосомно-домінантний.

Спектр тяжкості захворювання зумовлений біалельним успадкуванням 2 копій гена бета-глобіну, по одній на кожній 11-й хромосомі.

Мала бета-таласемія є гетерозиготним станом з 1 неураженим геном бета-глобіну (бета (+)) і 1 ураженим (бета (0)). Зазвичай має безсимптомний перебіг з легкою формою анемії, що виявляється під час лабораторних обстежень.

Гомозиготність або компаундна гетерозиготність з бета(+) або бета(0) викликає проміжну та велику бета-таласемію з вираженими клінічними проявами. Ці 2 типи різняться клінічно за тяжкістю перебігу анемії, а не генотипом.

Який патогенез бета-таласемії?

Гемоглобін є тетрамером, що складається з 2 альфа-глобінових ланцюгів, з’єднаних з 2 неальфа-глобіновими ланцюгами. Фетальний гемоглобін (HbF) є основним типом гемоглобіну у дітей віком до 6 міс і складається з 2 альфа-ланцюгів і 2 гамма-ланцюгів. Гемоглобін дорослої людини в основному представлений гемоглобіном А (HbA), що формується з 2 альфа-ланцюгів і 2 бета-ланцюгів. Значно менше у дорослої людини міститься гемоглобіну А2 (HbA2), що складається з 2 альфа-ланцюгів та 2 дельта-ланцюгів.

При бета-таласемії відбувається зниження синтезу гемоглобіну, що викликає анемію, та підвищення рівня HbF та HbA2 у зв’язку із зменшенням кількості бета-ланцюгів, необхідних для утворення HbA. Відносний надлишок альфа-ланцюгів утворює нерозчинні включення, що викликають виражений інтрамедулярний гемоліз. Цей неефективний еритропоез призводить до тяжкої форми анемії та гіперплазії еритроїдного паростка з розширенням кісткового мозку та екстрамедулярним кровотворенням. Розширення кісткового мозку призводить до кісткових деформацій, найчастіше лицьових кісток (виступ лобових пагорбів та висування верхньої щелепи). Розширення кісткового мозку спричиняє пригнічення вироблення гепсидину, викликаючи гіперабсорбцію заліза. Перевантаження залізом може призводити до пошкодження органів-мішеней. Гепатоспленомегалія внаслідок екстрамедулярного кровотворення і гемолізу, що триває, зумовлює розвиток тромбоцитопенії та порушення функції печінки.

Бета-таласемія: мала форма. При цій формі захворювання відзначаються мікроцитоз та анемія легкого ступеня, що розвивається внаслідок зниження синтезу HbA. Нехарактерна значна гіперплазія еритроїдного паростка. Дефіцит гемоглобіну компенсується підвищенням рівня інших форм гемоглобіну, зазвичай HbA2.

Бета-таласемія також може співіснувати з іншими гемоглобінопатіями (наприклад гемоглобіном S, C і E) і викликати у гетерозиготних носіїв бета-таласемії анемії різного ступеня тяжкості.

Бета-таласемія: діагностика

Малу бета-таласемію зазвичай виявляють випадково при загальному аналізі крові. У пацієнтів можуть фіксуватися незначно виражені симптоми анемії без істотних змін при фізикальному обстеженні.

Велику бета-таласемію часто діагностують пренатально або у дітей віком 6–24 міс, коли продукція гемоглобіну переходить від фетального (HbF) до дорослого (HbA).

Велика бета-таласемія: симптоми

Тяжка форма анемії;
труднощі під час годування;
дратівливість;
запаморочення;
задишка;
прискорене серцебиття;
затримка росту та розвитку;
затримка статевого розвитку;
блідість шкірних покривів;
діарея;
рецидивні напади гаряч ки;
збільшення живота внаслідок гепатоспленомегалії;
виражений біль у лівому підребер’ї внаслідок збільшення селезінки;
коричнева пігментація шкіри;
слабкий розвиток мускулатури;
вальгусна деформація колінних суглобів;
виразки гомілок;
деформація скелета внаслідок розростання кісткового мозку (виступи лобових горбів, гіпертрофія верхньої щелепи та деформація довгих трубчастих кісток);
жовтяниця.

Клінічний діагноз великої бета-таласемії встановлюють дітям віком до 2 років з мікроцитарною анемією, жовтяницею легкого ступеня, збільшенням печінки та спленомегалією.

Проміжна бета-таласемія характеризується широким спектром клінічних проявів. При цьому фіксується менш тяжка форма анемії, ніж при великій бета-таласемії.

Зазвичай у дітей віком близько 2 років виявляють затримку росту та розвитку.

Більш легкі форми проміжної бета-таласемії можуть уперше виявлятися у дорослих. Зазвичай у такому разі пацієнти скаржаться на невмотивовану стомлюваність, характерна блідість шкірних покривів. Можливі ознаки еритроїдної гіперплазії та екстрамедулярного гемопоезу. Крім того, можливий розвиток жовчнокам’яної хвороби та калькульозного холециститу внаслідок тривалого гемолізу.

Бета-таласемія: обстеження

Загальний аналіз крові (при великій бета-таласемії характерна мікроцитарна гіпохромна анемія з рівнем Hb <70 г/л, середнім об’ємом еритроцитів (Mean Corpuscular Volume — MCV) 50–70 фл і середнім вмістом Hb в еритроциті (Mean Corpuscular Haemoglobin — MCH) 12–20 пг. При проміжній бета-таласемії рівень Hb зазвичай коливається в межах 7–10 г/л, MCV 50–80 фл і MCH 16–24 пг. У мазку периферичної крові виявляють мішене- і краплеподібні клітини, грубу базофільну зернистість. При тяжких формах бета-таласемії відзначається анізопойкілоцитоз з аномальною морфологією еритроцитів і великою кількістю еритроцитів, що містять ядро.
Електрофорез гемоглобіну або високоефективна рідинна хроматографія (характерне виявлення зниження HbA, невелике підвищення рівня HbA2 та варіабельне підвищення концентрації HbF). Слід враховувати, що підвищення рівня HbA2 може фіксуватися при антиретровірусній терапії, дефіциті вітаміну B₁₂/ фолієвої кислоти та гіпертиреозі.
Рентгенографія черепа (ділянки гіпертрофії кісткової тканини та ділянки остеопорозу, гіперостоз склепіння черепа) та довгих трубчастих кісток (стоншення кортикального шару, потовщення метафізів), грудної клітки (сплощення грудинних кінців ребер у вигляді лопаток).
Ультразвукове дослідження органів черевної порожнини (значне збільшення селезінки, менш виражене — печінки).
Загальний аналіз сечі — виявляється уробілін.
Пункція кісткового мозку та мієлограма — гіперплазія червоного кровотворного паростка.
Аналіз калу — підвищення вмісту стеркобіліну.
Біохімічний аналіз крові — підвищення рівня некон’югованого білірубіну.

Бета-таласемія: лікування

Оскільки мала таласемія є носійством, вона зазвичай має безсимптомний перебіг. При виявленні носійства можуть бути показані генетичне консультування та пренатальна діагностика.

При великій таласемії показані переливання еритроцитарної маси для лікування анемії, пригнічення еритроїдного росту та всмоктування заліза у шлунково-кишковому тракті. Показаннями до переливань є тяжка форма анемії та затримка росту, а також клінічні ознаки гіперплазії еритроїдного ростку, включно зі змінами обличчя, розростанням кісток та спленомегалією. Метою зазвичай є досягнення після трансфузії рівня гемоглобіну 130–140 г/л.

Трансплантація кісткового мозку та пуповинної крові є єдиним потенційним методом лікування бета-таласемії. Трансплантація пуповинної крові може бути розглянута в сім’ях, в яких уже є дитина з бета-таласемією і в яких при наступній вагітності буде народжена HLA-сумісна дитина.

Необхідно контролювати рівень заліза у пацієнтів, яким проводяться планові переливання крові. При перенавантаженні залізом показана хелатна терапія.

При таласемії часто відзначають дефіцит фолієвої кислоти, кальцію та вітаміну С. Відповідно, рекомендується вживання дієтичних добавок кальцію, вітаміну С та фолієвої кислоти.

При гіперспленізмі (значному збільшенні селезінки, розвитку лейкопенії та тромбоцитопенії) рекомендується спленектомія.

Прийом препаратів заліза не показаний!

Бета-таласемія: профілактика ускладнень

Пацієнтам з виявленою бета-таласемією та таким, що одержують переливання еритроцитарної маси, рекомендується проводити щомісячний медичний огляд, оцінку функції печінки — кожні 2 міс, сироваткового феритину — кожні 3 міс, ріст та розвиток — кожні 6 міс у дітей; офтальмологічні та аудіологічні обстеження. Пацієнтам у віці 10 років і старше рекомендується щорічно проводити повне обстеження серця, оцінку функції щитовидної та паращитовидних залоз, ендокринної системи підшлункової залози, надниркових залоз і гіпофіза, ультразвукове дослідження печінки та жовчного міхура, визначення рівня альфа-фетопротеїну в плазмі крові для раннього виявлення гепатокарциноми та денситометрію кісток для виявлення остеопорозу. Для виявлення навантаження залізом також може бути рекомендована магнітно-резонансна томографія печінки та серця.

Диференційна діагностика

Чим небезпечна бета-таласемія?

У найбільш тяжких випадках можливий летальний наслідок до кінця 1-го або 2-го року життя. У складних випадках смерть унаслідок розвитку ускладнень настає на другому або третьому десятилітті життя.

Бета-таласемія: ускладнення

Ускладнення пов’язані з надмірною стимуляцією кісткового мозку, неефективним еритропоезом та перевантаженням залізом при переливанні крові.

Міокардіодистрофія.
Серцева недостатність.
Фібриляція передсердь.
Гіпотиреоз.
Гіпопаратиреоз.
Надниркова недостатність.
Цукровий діабет.
Гіпогонадизм.
Тромбоемболічні ускладнення (тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії та рецидивна артеріальна оклюзія).
Цироз печінки.
Гіперспленізм.
Остеопороз.
Патологічні переломи кісток.
Гемосидероз шкіри та внутрішніх органів.
Вірусний гепатит В та С.
Вірус імунодефіциту людини (ВІЛ).

Бета-таласемія: профілактика

Пацієнти з малою таласемією повинні бути поінформовані про спадкову природу свого захворювання. Якщо в обох батьків зазначена мала бета-таласемія, ймовірність того, що у дитини буде велика таласемія, становить 25%.