Ангіоневротичний набряк

Содержание

Визначення, етіологія, патогенез АНН

Ангіоневротичний набряк (АНН), або ангіоедема (АЕ) — це набряк, який розвивається в підшкірній або підслизовій клітковині через збільшення проникності та розширення судин. Цей набряк частіше розвивається протягом декількох хвилин або годин, має обмежений характер і проявляється несиметрично. Типові місця його локалізації: повіки, кути рота, статеві органи, верхні дихальні шляхи та шлунково-кишковий тракт.

Види АНН, асоційованого з кропив’янкою:

1. Алергічний — викликаний прийомом лікарських засобів (наприклад пеніциліну або препаратів із групи сульфаніламідів), вживанням деяких харчових продуктів (це може бути арахіс, волоські горіхи, морепродукти, молоко, курячі яйця), продуктів, що мають перехресну алергію з латексом (таких як банан, ківі), а також при укусах комах;
2. Неалергічний — розвивається при застосуванні нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), рентгеноконтрастних засобів, у разі ідіопатичної еозинофілії або гіпереозинофільного синдрому, при впливі фізичних факторів (що супроводжують вібраційну, холодову, холінергічну або сонячну кропив’янку), а також може бути ідіопатичним.

АНН спадковий (HAE [САН]) (без кропив’янки) і розподіляється на такі види:

1. Пов’язані з дефіцитом чи зниженням активності інгібітора C1-естерази (C1-INH-HAE [C1-INH-САН]):

• • I тип — характеризується зниженим рівнем C1-INH внаслідок нової чи аутосомно-домінантної мутації;
  • II тип — вирізняється нормальним рівнем C1-INH, але зі зниженням його функціональної активності.

2. Пов’язаний з мутацією фактора XII (FXII-HAE [ФXII-САН]) — тип успадкування — аутосомно-домінантний;
3. Із невстановленою етіологією (U-HAE [U-САН]) — характеризується сімейними випадками розвитку АНН, але конкретної мутації не виявлено.

АНН набутого характеру (AAE, НАН) (без кропив’янки), класифікується таким чином:

1. Ідіопатичний гістамінергічний АНН (IH-AAE, [ІГ-НАН]) — розвивається через вивільнення гістаміну мастоцитами або базофілами шкіри та ефективно піддається терапії антигістамінними препаратами.
2. Ідіопатичний негістамінергічний АНН (InH-AAE [ІнГ-НАН]) — розвивається за участі брадикініну, сьогодні механізм його розвитку не вивчений, застосування антигістамінних препаратів є неефективним.
3. АНН, асоційований з нестачею інгібітора C1-естерази (C1-INH-AAE [C1-INH-НАН]) — характеризується зниженням рівня C1-INH внаслідок системних хвороб, лімфопроліферативних пухлин або утворення аутоантитіл проти C1-INH.
4. АНН, викликаний прийомом інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) (ACEI-AAE [ІАПФ-НАН]) — зумовлений накопиченням брадикініну внаслідок пригнічення його інактивації.

Клінічна картина АНН

При АНН, що поєднується з кропив’янкою (фіксується у 40–50% дорослих пацієнтів з АНН та кропив’янкою), уражаються будь-які ділянки тіла, проте частіше він локалізується на обличчі, кінцівках та в ділянці статевих органів. При тяжкому перебігу можливий розвиток набряку язика, горла або гортані, унаслідок чого розвивається гостра дихальна недостатність, і в результаті це є величезною потенційною загрозою для життя хворого. Клінічні прояви неалергічного АНН, наприклад, індукованого прийомом НПЗП, аналогічні симптомам алергічного АНН.

C1-INH-HAE або C1-INH-AAE: симптоми спадкового АНН з дефіцитом інгібітору C1-естерази (C1-INH-HAE) найчастіше виявляються на 1-му або 2-му десятиріччі життя. Вони можуть розвиватися спонтанно, проте близько 50% випадків провокуються такими факторами, як психологічна напруга, легкі форми травм (наприклад через стоматологічні процедури), періоди менструації, вагітності, інфекції та прийом певних лікарських засобів (зокрема інгібіторів АПФ та оральних контрацептивів). Більшість пацієнтів перед виникненням симптомів виявляють їхні провісники (зміни настрою, почуття занепокоєння, втому). Характерним проявом є периферичний набряк шкіри (обличчя, губ, язика, кистей, стоп, сідниць або мошонки), найчастіше він проявляється у вигляді одиночної, чітко обмеженої ділянки, рідше — кількох невеликих вогнищ. Зазвичай шкіра в зоні набряку виглядає блідою, іноді виникає характерне серпантиноподібне почервоніння, але без свербежу. Шкірні прояви можуть супроводжуватися болісністю. Набряк формується поступово протягом 12–36 год, зберігається близько 8–72 год (іноді кілька діб), а потім поступово його вираженість зменшується без спеціального лікування. Свербіж при цьому не характерний.

При повторних епізодах набряку він часто локалізується на тих самих ділянках, унаслідок чого шкіра піддається розтягуванню і поступово втрачає свою еластичність. Шлунково-кишковий набряк відмічається у 70–80% пацієнтів, нерідко одночасно зі шкірними проявами. Гострий набряк кишкової стінки супроводжується больовим синдромом (іноді інтенсивним), виникненням нудоти, блювання або діареї. Іноді єдиним проявом АНН є раптовий біль у животі, що клінічно нагадує стан «гострого живота». У таких ситуаціях хворі можуть зазнавати необґрунтованих хірургічних втручань, наприклад, апендектомії або діагностичної лапаротомії (введення концентрату C1-INH дозволяє диференціювати ці стани). У немовлят прояви набряку кишечнику можуть бути подібні до кишкової кольки. Набряк гортані та глотки супроводжується почуттям стиснення, труднощами при ковтанні, зміною голосу та задишкою, тяжкість якої підвищується, що вказує на прогресуючу обструкцію дихальних шляхів, і це є безпосередньою загрозою для життя пацієнта.

• IH-AAE (ІГ-НАН): характеризується швидким розвитком набряку (максимально до 6 год), який переважно виникає на обличчі і лише в окремих випадках поширюється на дихальні шляхи або шлунково-кишковий тракт. Зазвичай такий набряк не становить загрози життю пацієнта.
• FXII-HAE: найчастіше фіксується у жінок, прояви починаються у підлітковому віці, можуть бути спровоковані застосуванням гормональних контрацептивів, замісною гормональною терапією або настанням вагітності. З часом вираженість та частота симптомів поступово знижуються, а після 70–80 років клінічні прояви можуть зникнути повністю.
• ACEI-AAE (ІАПФ-НАН): фіксується у 0,3% пацієнтів на тлі прийому інгібіторів АПФ та у 0,13% осіб, які приймають блокатори рецепторів ангіотензину (БРА). Найчастіше розвивається у жінок, у пацієнтів віком від 65 років, а також у представників негроїдної раси (у 3–4 рази частіше, ніж у європеоїдної). У близько 50% випадків прояви пов’язані з прийомом або зміною дози призначених препаратів. Найчастіше набряк локалізується на губах, повіках, у порожнині рота (особливо на язику), глотці та гортані; ураження шлунково-кишкового тракту фіксується рідко.

Діагностика АНН

Діагностичний алгоритм при АНН, що супроводжується кропив’янкою, наступний: наявність кропив’янки автоматично виключає діагнози C1-INH-HAE та C1-INH-AAE. Якщо кропив’янка відсутня, необхідно насамперед уточнити, чи пацієнт приймає інгібітори АПФ, БРА або НПЗП. Важливою діагностичною ознакою є усунення симптомів після припинення прийому інгібіторів АПФ. Також необхідно ретельно зібрати сімейний анамнез для виявлення випадків набряку у членів сім’ї хворого.

У пацієнтів, у яких відсутня супутня кропив’янка, необхідно передусім уточнити, чи вони приймають інгібітори АПФ, БРА або НПЗП. Найважливішою діагностичною ознакою є зникнення набряку після відміни інгібіторів АПФ. Також необхідно ретельно зібрати сімейний анамнез із метою виявлення випадків набряку у родичів пацієнта.

У осіб віком від 30 років слід виключити наявність системних захворювань сполучної тканини та злоякісних новоутворень.

Допоміжні дослідження при АНН, що супроводжується кропив’янкою, зазвичай не потрібні. Якщо ж набряк протікає без кропив’янки, особливо при його повторюваних епізодах, необхідно досліджувати компоненти комплементу. У випадках хронічного або рецидивного набряку без ясної причини слід розглянути такі додаткові лабораторні дослідження, як загальний аналіз крові, у тому числі визначення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ), С-реактивного білка, D-димеру, загальний аналіз сечі, антинуклеарні антитіла, а також дослідження функції щитовидної залози (особливо за наявності захворювань. Якщо фіксується біль у животі, необхідно провести рентгенографію, ультразвукову діагностику (УЗД) або комп’ютерну томографію (КТ) черевної порожнини, а у разі розвитку респіраторних симптомів може знадобитися рентгенографія грудної клітки (проте при АНН рідина в плевральній порожнині виявляється рідко).

Диференційна діагностика АНН

Насамперед необхідно виключити гостру анафілаксію та набряк гортані. Також слід диференціювати з гормональними порушеннями у жінок (характерний симетричний набряк обличчя та кистей рук), серцевою недостатністю (наявність пастозності — вираженої набряклості та пухкості тканин обличчя), синдромом верхньої порожнистої вени (хронічний набряк обличчя), гострим алергічним контактним дерматитом, рожистим запаленням або іншими запальними набряками шкіри, оперізувальним лишаєм, хворобою Крона з ураженням ротової порожнини, системними захворюваннями сполучної тканини (наприклад дерматоміозитом), а також з «гострим животом».

Лікування АНН

Терапія у гострій фазі АНН

Тактика лікування нападу АНН визначається локалізацією набряку. При периферичній локалізації (наприклад на кисті, стопі, у зоні промежини) не завжди потрібна термінова медична допомога.

1. Загроза розвитку гострої дихальної недостатності: за наявності стридора, вираженого набряку обличчя, язика, слизової оболонки рота і глотки, і навіть хрипоти слід оперативно розглянути питання проведення інтубації трахеї. У випадках АНН, що супроводжується кропив’янкою, терапевтичні заходи проводять за алгоритмом анафілаксії. Пацієнти з вираженим набряком гортані та верхніх дихальних шляхів мають бути під наглядом не менше 24 год.
2. Набряк з боку шлунково-кишкового тракту: показано призначення анальгетиків, спазмолітиків, протиблювотних препаратів та внутрішньовенну регідратаційну терапію.
3. АНН, що супроводжується кропив’янкою (наприклад після застосування НПЗП): лікування здійснюється за стандартами терапії гострої кропив’янки.
4. При C1-INH-HAE I та II типів, а також при C1-INH-AAE: під час застосування епінефрину, антигістамінних препаратів та глюкокортикостероїдів не буде терапевтичного ефекту (проте їх все ж таки слід призначати, якщо тип АНН невідомий). Вибір терапії залежить від вираженості симптомів:

• • концентрат C1-INH, отриманий з плазми людини (pdC1-INH), є препаратом вибору при загрозливих для життя станах, особливо в разі набряку гортані. Його також слід розглянути при тяжкій формі набряку кишкової стінки. Одна одиниця pdC1-INH еквівалентна вмісту C1-INH в 1 мл плазми крові.
  • Модулятори кінінового каскаду — екалантид та ікатибант (селективний антагоніст рецепторів брадикініну BK2R). Ікатибант вводиться підшкірно в дозі 30 мг в складку шкіри живота, терапевтичний ефект настає протягом 4 год. При збереженні симптомів допускається повторне введення ікатибанту з інтервалом 6 год, але не більше 3 ін’єкцій на добу.
  • Можна використовувати свіжозаморожену плазму крові (обсяг 400 мл), але лише в крайніх випадках при тяжких нападах АНН, якщо концентрат C1-INH недоступний. Однак слід пам’ятати, що її використання може призвести до парадоксального збільшення вираженості симптомів.

5. FXII-HAE: відмічено позитивний ефект від застосування ікатибанту, при цьому регрес набряку відмічається вже протягом 1–2 год після введення препарату. Ефективність застосування даназолу в цій ситуації залишається сумнівною.
6. АНН, пов’язаний з прийомом інгібіторів АПФ: необхідно негайно скасувати інгібітори АПФ та БРА.
7. IH-AAE: при терапії показано введення глюкокортикостероїдів внутрішньовенно або перорально, а також внутрішньом’язове введення епінефрину. З метою профілактики слід призначати антигістамінні засоби.
8. InH-AAE: терапія антигістамінними препаратами, глюкокортикостероїдами та епінефрином є нерезультативною (хоча їх застосування допускається у разі невстановленого типу АНН). Як профілактику рекомендовано прийом транексамової кислоти внутрішньо в дозі 3 г/добу.

Тривала терапія

1. АНН, пов’язаний з кропив’янкою

Тривала терапія АНН, що виникає на тлі хронічної кропив’янки, спрямована на запобігання рецидивам, контроль симптомів та підвищення якості життя пацієнта. Основу лікування становлять антигістамінні препарати 2-го покоління, які блокують H₁-гістамінові рецептори та зменшують вираженість набряку та свербежу. При недостатній ефективності стандартних доз можливе їх підвищення до чотириразової добової дози.

У випадках, стійких до антигістамінів, може знадобитися призначення біологічних агентів — насамперед омалізумабу, моноклонального антитіла проти імуноглобуліну (Ig) E, високу ефективність якого доведено за наявності хронічної спонтанної кропив’янки та пов’язаних з нею АНН.

При тяжкому та рефрактерному перебігу розглядається застосування системних глюкокортикостероїдів, проте їх тривале призначення обмежене через ризик серйозних побічних ефектів. В окремих випадках також застосовують циклоспорин A або інші імуносупресори під контролем медичного фахівця.

Профілактика тригерних факторів, дотримання індивідуальних рекомендацій щодо способу життя та регулярне спостереження у алерголога чи дерматолога є невід’ємними компонентами успішної довгострокової терапії.

2. C1-INH-HAE I та II типів:

1) основою лікування є виключення впливу провокувальних факторів;

2) для короткострокової профілактики у пацієнтів, які мають хірургічні втручання, здатні викликати компресію або порушити прохідність верхнього відділу шлунково-кишкового тракту або дихальних шляхів, необхідно:

а) за 1–6 год до оперативного втручання ввести концентрат C1-INH у дозі, що відповідає масі тіла, аналогічно до терапії у гострий період АНН. Слід заздалегідь підготувати додаткову дозу, яку за необхідності можна запровадити під час операції;

б) у разі недоступності концентрату C1-INH можливе застосування даназолу в дозі 2,5–10 мг/кг маси тіла/добу (не більше 600 мг/добу) протягом 5 днів до оперативного втручання та 2 дні після нього. Також може бути використана свіжозаморожена плазма крові;

3) довготривала профілактика АНН проводиться з урахуванням частоти нападів (зазвичай більше 1 епізоду на місяць), їх вираженості, впливу на якість життя пацієнта, наявності доступу до медичної допомоги та ефективності терапії у гострий період:

а) концентрат C1-INH — є препаратом першого вибору для профілактики, зокрема в періоди вагітності та годування грудьми.

б) даназол — тривале застосування андрогенів може викликати побічні ефекти, такі як збільшення маси тіла, порушення менструального циклу, аменорея, вірилізація у жінок, зниження статевого потягу, акне, стомлюваність, головний біль, артеріальна гіпертензія, холестаз та печінкова дисфункція. Важливо регулярно, приблизно кожні 6 міс, контролювати показники функції печінки та ліпідного профілю. Андрогени протипоказані у періоди вагітності, годування грудьми, а також пацієнтам із раком передміхурової залози. При тривалій терапії не слід перевищувати дозу 200 мг/добу (середня доза становить 100–200 мг/добу); через 30 днів лікування доза може бути скоригована залежно від клінічної ефективності;

в) транексамова кислота — менш ефективна порівняно з андрогенами, застосовується лише в тих випадках, коли неможливо призначити концентрат C1-INH та існують протипоказання до даназолу. Рекомендована доза — 30–50 мг/кг маси тіла/добу, розподілена на 2–3 прийоми.

3. FXII-HAE: жінкам із цим типом захворювання протипоказано застосування естрогенів, включно з гормональними контрацептивами та замісною гормональною терапією.
4. C1-INH-AAE: терапія аналогічна лікуванню C1-INH-HAE I та II типів. Важливо проводити лікування основного захворювання; в окремих випадках може знадобитися плазмаферез, призначення цитостатичних препаратів, андрогенів чи транексамової кислоти.

Моніторинг АНН

Оцінку активності АНН та впливу захворювання на якість життя необхідно проводити не рідше 1 разу на рік у спеціалізованому медичному закладі, що займається лікуванням АНН. Під час таких візитів слід також визначити необхідність проведення тривалої профілактики та нагадати пацієнтам про правила самостійного введення препаратів, які купірують напад. Хворі з нестабільним перебігом патології потребують частіших контрольних обстежень. У разі повторного набряку в зоні ротової порожнини та/або гортані хворого необхідно госпіталізувати до стаціонару, оснащеного для екстреної інтубації та проведення штучної вентиляції легень.

Члени сім’ї пацієнта з підтвердженим діагнозом HAE повинні пройти негайне обстеження на наявність захворювання.

Ускладнення АНН

Найбільш життєзагрозним станом за наявності HAE є набряк гортані, особливо якщо він розвивається в межах першого епізоду захворювання — летальність досягає 15–33%. Крім того, потенційно небезпечним може бути тяжка форма абдомінального нападу, якщо він супроводжується ускладненнями, такими як кишкова непрохідність або гіповолемічний шок.

АНН та період вагітності

З урахуванням гормональних коливань у деяких пацієнток вагітність може суттєво підвищити як частоту, так і вираженість епізодів АНН. Жінкам, що планують вагітність, слід заздалегідь пройти навчання з техніки самостійного введення лікарських засобів. Перед зачаттям та в період вагітності необхідно відмінити всі препарати, які застосовуються для профілактики, особливо андрогени. У разі гострого нападу HAE I або II типу, а також для профілактики рекомендовано застосування pdC1-INH. При розродженні важливо передбачити можливість екстреного введення концентрату C1-INH.

Прогноз АНН

Результат гострого АНН багато в чому визначається ступенем залученості дихальних шляхів. Своєчасне розпізнавання стану та оперативне призначення ефективної терапії відіграють ключову роль у забезпеченні безпеки пацієнта та суттєво підвищують якість його життя.