Адренокортикальна карцинома (АКК) — це рідкісне ендокринне злоякісне новоутворення, що виникає з кіркової речовини надниркових залоз. У більшості пацієнтів з АКК розвиваються локально рецидивні або метастатичні захворювання.

У всьому світі реєструється 1 випадок захворювання АКК на 1 млн населення на рік. У Європейському Союзі реєструють <50 випадків АКК на 100 000 населення, у США — <64 випадків на 10 000 населення.

АКК діагностують у будь-якому віці. Згідно з результатами дослідження, початковий пік захворюваності реєструється в дитячому віці, другий пік — у віці 40–50 років. АКК становить 1,3% всіх випадків раку в дітей. Співвідношення АКК серед жінок та чоловіків — 1,5–2,5:1 (Shariq O.A. et al., 2021).

Причини АКК

На сьогодні етіологію АКК до кінця не вивчено. Захворювання частіше діагностують у людей із певними спадковими захворюваннями, включаючи мутації гена TP53 або гена IGF2.

До спадкових захворювань належать:

• синдром Лі — Фраумені (захворювання з інактивуючими мутаціями гена TP53);
• синдром Беквіта — Відеманна (захворювання з генетичними та епігенетичними аномаліями хромосоми 11 (11p15.5));
• множинна ендокринна неоплазія (multiple endocrine neoplasia — MEN) 1-го типу (захворювання з інактивуючими мутаціями гена MEN1);
• синдром Лінча (викликаний інактивуючими мутаціями в генах репарації невідповідностей MutL гомолог 1 — MLH1, MutS гомолог 2 — MSH2, MutS гомолог 6 — MSH6 та PSM1 гомолог 1, компонент системи репарації невідповідностей — PMS2).

Більшість АКК є спорадичними; деякі АКК розвиваються при генетичних та епігенетичних абераціях. До них належать соматичні мутації ДНК, хромосомна анеуплоїдія, змінене метилювання ДНК та дисрегульована експресія мікроРНК (міРНК) (Else T. et al., 2014).

Згідно з результатами дослідження, AКК містять мутації соматичних драйверів, які впливають на гени, що беруть участь у:

• передачі сигналів Wnt/β-катеніну (Zinc and ring finger 3 — ZNRF3; Catenin Beta 1 — CTNNB1);
• регуляції клітинного циклу (TP53, інгібітор циклінзалежної кінази 2A (cyclin dependent kinase inhibitor 2A — CDKN2A), білок ретинобластоми 1 (retinoblastoma protein 1 — RB1), циклінзалежна кіназа (cyclin-dependent kinase — CDK));
• ремоделювання хроматину (Shariq O.A. et al., 2021).

Стадії АКК

У клінічній практиці використовується система стадіювання АКК, розроблена Європейською мережею з вивчення пухлин надниркових залоз (European Network for the Study of Adrenal Tumors — ENSAT).

Первинна пухлина (Primary tumor — T):

• Tx: первинна пухлина не може бути оцінена;
• T0: немає ознак первинної пухлини;
• T1: ≤5 см у найбільшому розмірі, відсутня позанадниркова інвазія;
• T2: >5 см у найбільшому розмірі, відсутня позанадниркова інвазія;
• T3: пухлина будь-якого розміру з локальною інвазією, але не проникає в сусідні органи, такі як нирки, діафрагма, великі судини, підшлункова залоза та печінка;
• T4: пухлина будь-якого розміру з інвазією до сусідніх органів, таких як нирки, діафрагма, великі судини, підшлункова залоза та печінка.

Регіонарні лімфатичні вузли (Regional lymph node — N):

• Nx: регіонарні лімфатичні вузли не можуть бути оцінені;
• N0: немає метастазів у регіонарних лімфатичних вузлах;
• N1: позитивні регіонарні лімфатичні вузли.

Віддалені метастази (Distant metastasis — M):

• M0: немає віддалених метастазів;
• M1: віддалені метастази (Thampi A. et al., 2020).

Точне стадіювання АКК грає ключову роль у плануванні лікування. Найбільш широко використовується система, запропонована Європейською мережею з вивчення пухлин надниркових залоз у 2009 р. Система стадіювання ESF-ENS@T є модифікацією оригінальної класифікації (tumor, node, metastasis — TNM) Американського об’єднаного комітету з раку (American Joint Committee on Cancer — AJCC) / Міжнародного союзу по боротьбі з раком (Union for International Cancer Control — UICC) 2004 р. (табл. 1).

Типи адренокортикальної карциноми:

• функціонуючі — АКК виділяють надмірну кількість гормонів, включаючи альдостерон, кортизол, естроген та тестостерон. Симптоми відрізняються залежно від типу гормону;
• нефункціонуючі — АКК не впливають на вироблення гормонів, але вони можуть вирости настільки великими, що будуть тиснути на прилеглі органи та тканини.

Симптоми АКК

AКК зазвичай діагностують у трьох формах:

• у 40–60% пацієнтів проявляються симптоми та ознаки надлишку гормонів;
• у 30% — проявляються неспецифічні симптоми (наприклад біль у животі через ріст пухлини або конституційні симптоми злоякісності);
• у 20–30% — АКК мають безсимптомний перебіг, їх діагностують випадково при плановій візуалізації.

Найбільш поширеним синдромом надлишку гормонів у пацієнтів з функціональним AКК є синдром Кушинга, який діагностується у 45% пацієнтів і може спричиняти центральне ожиріння, гіперволемію, проксимальну м’язову атрофію, цукровий діабет та утворення гематом м’яких тканин.

Вторинно щодо активації мінералокортикоїдних рецепторів, спричиненої глюкокортикоїдами, у пацієнтів з гіперкортицизмом можуть діагностувати гіпокаліємію та артеріальну гіпертензію.

У 1–5% випадків у чоловіків із АКК діагностують фемінізацію, що пов’язано з надмірною продукцією естрогену.

Функціонуюча АКК виробляє дуже багато одного з наступних гормонів:

• кортизол;
• альдостерон;
• тестостерон;
• естроген.

Надлишок кортизолу в плазмі крові проявляється такими симптомами:

• відкладення жирової клітковини в ділянці обличчя, шиї, грудей, живота;
• ріст тонкого волосся на обличчі, верхній частині спини або руках;
• округле, червоне, повне обличчя;
• огрубіння голосу та набряк статевих органів або грудей як у чоловіків, так і у жінок;
• м’язова слабкість;
• високий рівень глюкози у плазмі крові;
• підвищений артеріальний тиск.

Надлишок альдостерону в плазмі крові може викликати:

• підвищений артеріальний тиск;
• м’язову слабкість чи судоми;
• часте сечовипускання (поліурія);
• надмірну спрагу (полідипсія).

Надлишок тестостерону (у жінок) у плазмі крові може проявлятися:

• ростом тонкого волосся на обличчі, верхній частині спини або руках;
• акне;
• облисінням;
• огрубінням голосу;
• відсутністю менструацій (аменорея).

Надлишок естрогену (у жінок) в плазмі крові може проявлятися:

• нерегулярними менструаціями у жінок;
• вагінальними кровотечами у жінок у період менопаузи;
• збільшенням маси тіла.

Надлишок естрогену (у чоловіків) у плазмі крові може проявлятися:

• ростом тканини молочної залози;
• зниженням статевого потягу;
• імпотенцією.

Діагностика АКК

Для діагностики АКК необхідно оцінити результати лабораторних аналізів та інструментальної діагностики. Остаточний діагноз підтверджується гістопатологічним дослідженням.

Лабораторні дослідження

Пацієнтам з підозрою на АКК, згідно з даними Європейського товариства ендокринології (European Society of Endocrinology), рекомендовано такі лабораторні обстеження:

• загальний аналіз крові;
• біохімічний аналіз крові;
• добовий аналіз сечі: тест, у якому сеча збирається протягом 24 год для вимірювання кількості кортизолу або 17-кетостероїдів. Підвищена кількість цих речовин у сечі може бути ознакою захворювання кори надниркових залоз;
• дексаметазонсупресивний тест з 1 мг дексаметазону (пацієнт приймає перорально перед сном (22:00–24:00) 1 мг дексаметазону; наступного дня натще, між 8:00 та 9:00 ранку вимірюють рівень кортизолу у плазмі крові);
• аналіз на адренокортикотропний гормон (АКТГ) у плазмі крові;
• визначення дегідроандростерону сульфату (ДГЕА-с) у плазмі крові;
• аналіз на 17-гідроксипрогестерон (17-ОНР) у плазмі крові;
• аналіз на андростендіон у плазмі крові;
• у жінок — визначення тестостерону у плазмі крові;
• аналіз на визначення 17-бета-естрадіолу (тільки у чоловіків та жінок у постменопаузальний період) у плазмі крові;
• аналіз на визначення 11-дезоксикортизолу у плазмі крові;
• аналіз на виявлення калію (K) у плазмі крові;
• визначення співвідношення альдостерон / ренін у плазмі крові (тільки у пацієнтів з артеріальною гіпертензією та/або гіпокаліємією);
• аналіз на вільні метанефрини плазми крові або фракціоновані метанефрини добової сечі (Shariq O.A. et al., 2021).

Надлишок стероїдних гормонів у плазмі крові може вказувати на адренокортикальне походження пухлини.

Метаболоміка стероїдів у сечі

Метаболоміка стероїдів у сечі — це технологія для покращення стандарту лікування АКК. При цій технології використовують профілювання метаболітів стероїдів у сечі на основі мас-спектрометрії у поєднанні з аналізом даних. Метаболоміка стероїдів у сечі може бути використана для виявлення рецидиву АКК після операції (Shariq O.A. et al., 2021).

Інструментальна діагностика

Методом першої лінії інструментального дослідження пацієнтів з АКК є комп’ютерна томографія (КТ) та магнітно-резонансна томографія (МРТ) черевної порожнини / таза та грудної клітки.

Ознаки КТ, що вказують на АКК, а не на доброякісну масу надниркових залоз, включають наявність нерівних меж, некроз, крововилив та/або кальцифікації. Також може діагностуватися інвазія в навколишні структури (нижня порожниста вена). АКК зазвичай мають середній діаметр 10 см.

Для розрізнення АКК та доброякісних аденом надниркових залоз проводять розрахунок щільності тканини (наявність внутрішньоклітинного вмісту ліпідів на непідсиленій КТ шляхом вимірювання одиниць Хаунсфілда (HU)). HU ⩽10 — показник доброякісного ураження, HU >10 — показник злоякісності.

Позитронно-емісійна томографія-КТ

У пацієнтів з анамнезом позанаднирникової злоякісності рекомендована (¹⁸F)-фтордезоксиглюкоза-позитронно-емісійна томографія (ФДГ-ПЕТ) / КТ. Переваги (ФДГ-ПЕТ) / КТ — розрізнення доброякісних уражень та метастазів, що виникають з ракових пухлин, які мають здатність до поширення на надниркові залози.

В якості альтернативної функціональної візуалізації надниркових залоз використовують метомідат, мічений ¹¹C, для ПЕТ-візуалізації або ¹²³I для однофотонної емісійної комп’ютерної томографії (ОФЕКТ) / КТ. Метомідат — інгібітор ферментів надниркових залоз CYP 11B1 (11β-гідроксилаза) та CYP 11B2 (альдостеронсинтаза). У пацієнтів із метастатичною АКК діагностується поглинання ¹²³I метомідату.

Також рекомендовано провести ангіографію та венографію надниркових залоз.

Гістологічне дослідження

Кінцевий діагноз АКК встановлюють виходячи з гістологічного дослідження.

Макроскопічно АКК є великими часточковими масами з гетерогенними ділянками крововиливу і некрозу всередині фіброзної капсули. Їхня поверхня зрізу варіює від коричневого до оранжевого або жовтого кольору залежно від вмісту внутрішньоклітинних ліпідів.

Єдиними критеріями злоякісності для АКК є наявність віддалених метастазів та/або локально-регіональної інвазії.

Транскутанна біопсія надниркових залоз не показана пацієнтам з АКК, оскільки лікар отримує обмежену кількість тканини для дослідження. Крім того, у 11% пацієнтів можуть виникнути ускладнення, включаючи кровотечу, пневмоторакс, панкреатит.

Однак біопсія може бути показана пацієнтам із метастатичною АКК, які не є кандидатами на хірургічне втручання. Перед виконанням біопсії надниркових залоз необхідно біохімічне виключення феохромоцитоми, щоб уникнути потенційно небезпечного для життя викиду катехоламінів (Libe R. et al., 2023).

Лікування АКК

Ефективним методом лікування АКК є адреналектомія — видалення однієї або обох надниркових залоз (повна хірургічна резекція з негативними краями). Адреналектомія рекомендована пацієнтам із резектабельною стадією захворювання I–III. Адреналектомія показана при ураженнях >4 см.

Ад’ювантна терапія застосовується для зниження частоти рецидивів АКК, що становить 40–70% навіть після резекції R0 залежно від стадії. У пацієнтів з неоперабельною стадією захворювання III або метастатичним (стадія IV) захворюванням застосовують паліативну терапію.

Хірургічне лікування

При повній резекції АКК з негативними краями може знадобитися видалення єдиним блоком не тільки АКК, але й сусідніх залучених органів (іпсилатеральна нирка, підшлункова залоза та/або діафрагма, періадреналова жирова клітковина заочеревинна), щоб досягти резекції R0.

Незалежно від обсягу операції важливе ретельне оперативне втручання, щоб уникнути інтраопераційного розриву пухлини, що пов’язано з високими показниками рецидиву та низьким виживанням пацієнта.

При поширенні пухлинного тромбу в нижню порожнисту вену може знадобитися перетискання нижньої порожнистої вени та/або серцево-легеневе шунтування.

Згідно з рекомендаціями Американської асоціації ендокринних хірургів (AME), рекомендована відкрита резекція для всіх випадків АКК (незалежно від АКК). Згідно з рекомендаціями Європейського товариства ендокринології (ESE) — лапароскопічна резекція АКК показана для локалізованих пухлин тільки в діаметрі <6 см.

Ад’ювантна терапія

Хоча хірургічна резекція технічно здійсненна у більшості пацієнтів з АКК І–ІІІ стадії, більшість летальних наслідків імовірно виникає через приховані мікрометастази під час початкового звернення до лікаря.

Ад’ювантна терапія може застосовуватися для зниження частоти рецидивів АКК.

Мітотан є похідним інсектициду дихлордифенілтрихлоретану і чинить адренолітичну дію за допомогою механізмів, які не повністю вивчені. Один з цих механізмів включає активацію стресу ендопластичного ретикулуму, внаслідок чого порушується стероїдогенез та виникає апоптоз клітин АКК. Мітотан обмежує активність надниркових залоз, що може знизити ризик рецидиву АКК. Лікарі призначають цей препарат після операції з видалення надниркових залоз або якщо операція неможлива. Оскільки цей препарат припиняє вироблення гормонів, потрібна замісна гормональна терапія.

При надмірному виробленні гормонів пухлинами лікарі можуть призначити метирапон (Fassnacht M. et al., 2020).

Прогноз АКК

Прогноз АКК у дорослих несприятливий. Діти з АКК мають кращий прогноз, ніж дорослі. Середня виживаність становить 18 міс. Загальна 5-річна виживаність після встановлення діагнозу АКК становить 15–47%.

Для пухлин І стадії 5-річна виживаність становить 30–45%, для ІІ стадії — 12,5–57%, для ІІІ — 5–18%, для ІV — 0%. Високоагресивні та неоперабельні пухлини швидко прогресують протягом кількох місяців. Хірургічна резекція — єдиний метод лікування АКК, який значно продовжує виживання, особливо коли захворювання було діагностовано на І та ІІ стадіях. Медіана виживання у пацієнтів з неоперабельними пухлинами становить 3–9 міс, тоді як після повної резекції медіана виживання становить 13–28 міс (NG l. et al., 2003).