Синдром множественных эндокринных неоплазий II типа

Содержание

Определение

Синдром множественных эндокринных неоплазий типа II (Multiple endocrine neoplasia type 2 — MEN-2) представляет собой генетическое заболевание, вызванное герминальной мутацией в гене RET. Эта патология характеризуется развитием медуллярного рака щитовидной железы, а также склонностью к формированию феохромоцитом надпочечников и гиперпаратиреоза. В более редких случаях MEN-2 может сопровождаться невриномами слизистых оболочек и другими врожденными аномалиями. Особенностью синдрома является риск развития опухолей в любом органе, где отмечается экспрессия протоонкогена RET, что влияет на клиническую картину заболевания и его проявления в зависимости от локализации новообразований.

Этиология, патогенез

MEN-2 связан с мутациями в гене RET, который находится на 10-й хромосоме. Эти мутации чаще всего выявляют в С-клетках щитовидной железы и клетках мозгового вещества надпочечников, они передаются по аутосомно-доминантному типу наследования с высоким уровнем пенетрантности. У лиц, у которых развилась мутация гена RET, риск развития медуллярного рака щитовидной железы составляет >95%, феохромоцитомы — около 30%, гиперпаратиреоза — 15–30%, а неврином слизистых оболочек и других врожденных аномалий, входящих в состав MEN-2, — около 5%. Для носителей мутации RET 918 риск развития заболевания достигает 100%.

Анализ ДНК у пациентов с медуллярной карциномой щитовидной железы позволяет идентифицировать мутацию RET у 95% всех лиц с положительным анамнезом MEN-2 и у 10% больных, чей анамнез не содержит данных об этой патологии.

Клиническая картина

Синдром множественных эндокринных неоплазий типа IIА (MEN-2А) часто проявляется медуллярной карциномой щитовидной железы, которая в некоторых случаях сопровождается феохромоцитомой, обычно развивающейся на 3-м или 4-м десятилетии жизни. Первичный гиперпаратиреоз в этом контексте развивается гораздо позже и является более редким явлением.

Отдельные мутации гена RET связаны с низким риском развития феохромоцитомы и отсутствием склонности к гиперпаратиреозу. В таких случаях диагностируется семейная медуллярная карцинома щитовидной железы, которую рассматривают как вариант MEN-2А. В 2015 г. Американская тиреоидная ассоциация (American Thyroid Association — АТА) представила классификацию таких мутаций, особенно тех, которые повышают риск развития медуллярной карциномы.

Синдром MEN-2В характеризуется особенно агрессивной формой медуллярной карциномы щитовидной железы, которая развивается у маленьких детей и обычно имеет неблагоприятный прогноз. Этот синдром включает фенотипические аномалии, такие как невромы и ганглионевромы слизистых оболочек. Невромы языка могут придавать ему характерный вид с «изношенными» краями, а подслизистые невромы губ делают их выпуклыми. Гипертрофия подслизистых ганглиев в толстой кишке может нарушать ее функции. Синдром MEN-2В также может проявляться удлинением нижней челюсти и марфанообразными признаками, при этом риск развития феохромоцитомы достигает около 50%, а гиперпаратиреоз обычно не развивается.

Диагностика

Диагностика медуллярной карциномы щитовидной железы, а также сопутствующих заболеваний, таких как феохромоцитома и гиперпаратиреоз, играет ключевую роль в контроле пациентов с потенциальным MEN-2. Медуллярная карцинома щитовидной железы часто проявляется первой и может быть спорадической или наследственной, при этом внешние проявления не позволяют однозначно различить эти формы. В связи с этим при каждом диагностировании этой формы карциномы необходимо проводить анализ ДНК для оценки риска развития MEN-2. Это имеет критическое значение не только для определения лечебной стратегии, учитывающей потенциальную агрессивность заболевания и риск возникновения феохромоцитомы, но и для возможности раннего выявления аналогичных случаев патологии среди родственников пациента.

Дифференциальная диагностика

При диагностике наследственных заболеваний важно учитывать различие между синдромами, имеющими похожие проявления, но разный патогенез и клиническую картину. Например, хотя MEN-1 и MEN-2 могут казаться похожими из-за названия, их патогенез и клинические проявления существенно различаются, что исключает необходимость их дифференциации.

В отдельных случаях, особенно когда основным симптомом является феохромоцитома, возникает необходимость дифференцировать MEN-2 с другими заболеваниями, такими как синдром фон Гиппеля — Линдау. Этот синдром может включать редкие случаи совместного развития опухоли надпочечников и медуллярной карциномы щитовидной железы. Также важно учитывать возможность дифференциации MEN-2 с феохромоцитомой, особенно когда феохромоцитома выступает как доминирующий симптом. Это предполагает тщательный анализ клинических данных и генетического тестирования для точной диагностики и выбора адекватной терапевтической стратегии.

Лечение

Протоколы лечения злокачественных новообразований в рамках MEN-2 часто совпадают с подходами, применяемыми при спорадических случаях этих же опухолей. Основное внимание при лечении медуллярной карциномы щитовидной железы у пациентов с MEN-2 сначала уделяется выявлению сопутствующей феохромоцитомы. При их сочетанном наличии первым шагом является операция на надпочечники после необходимой фармакологической подготовки, чтобы минимизировать риски для больного, и лишь затем следует хирургическое вмешательство на щитовидной железе.

Также в рамках лечения продвинутых стадий болезни может применяться терапия ингибиторами тирозинкиназ. Хотя такое лечение и имеет паллиативный характер, оно может значительно повысить качество жизни пациентов, замедлить прогрессирование патологии и уменьшить выраженность симптомов.

После выявления носительства мутации гена RET, осуществляется детальное генетическое обследование семьи пациента, причем особое внимание уделяется родственникам первой степени родства. Это обследование необходимо для определения риска развития синдрома множественных эндокринных неоплазий и планирования дальнейших профилактических мер.

В случае семей, пораженных синдромом MEN-2А, рекомендуется проведение диагностики на наличие мутации до достижения детьми 5-летнего возраста. Если в результатах установлено наличие мутации, предлагается выполнить профилактическую операцию на щитовидной железе, поскольку такое вмешательство может предотвратить развитие карциномы.

Для синдрома MEN-2В из-за более раннего и агрессивного характера развития медуллярной карциномы щитовидной железы необходимо проводить оперативное вмешательство уже после достижения ребенком возраста 1 года. Это предусматривает соответствующую диагностику в еще более раннем возрасте.

Профилактическая тиреоидэктомия, то есть полное удаление щитовидной железы, является основой профилактики у лиц с выявленной мутацией RET. В процессе операции часто выявляют С-клеточную гиперплазию, а в около 50% случаев — даже микроскопические очаги рака, что подчеркивает важность ранней профилактической интервенции.