Синдром Бирта — Хогга — Дьюба

Определение

Синдром Бирта — Хогга — Дьюба (БХД) — это редкое аутосомно-доминантное наследственное заболевание, относящееся к группе генодерматозов. Синдром БХД диагностируют как у мужчин, так и у женщин с примерно одинаковой частотой. Клиническая манифестация, как правило, происходит в молодом возрасте, чаще всего в 30 или 40 лет, что и становится поводом для первичного обращения к врачу.

Заболевание связано с мутацией в гене FLCN, кодирующем белок фолликулин, играющий роль в регуляции клеточного роста, пролиферации и апоптоза.

Cиндром БХД характеризуется кожными проявлениями:

• множественные фиброфолликуломы (наиболее характерный признак);
• триходискомы;
• акрохордоны (кожные полипы).

Внекожными проявлениями:

• повышенный риск развития почечно-клеточного рака (в основном хромофобного и онкоцитарного типов);
• наличие множественных кист в легких;
• склонность к спонтанным пневмотораксам (Crane J.S. et al., 2023).

Истинная распространенность синдрома БХД остается неустановленной. По данным анализа эпидемиологических данных, полученных у пациентов с первичным спонтанным пневмотораксом, распространенность синдрома БХД недавно была оценена как около 2:1 млн человек. Тем не менее в клинической литературе часто указывается более высокая оценка распространенности — около 1:200 000 человек. Несмотря на это синдром БХД широко рассматривается как систематически недодиагностированное состояние (Geilswijk M. et al., 2024).

Клиническая эволюция синдрома БХД

Синдром БХД был впервые описан в 1977 г. А.Р. Биртом (A.R. Birt), Г.Р. Хоггом (G.R. Hogg) и В.Дж. Дюбе (W.J. Dubе) у 15 членов большой канадской семьи, у которых отмечались множественные бледные куполообразные кожные образования на лице, шее и верхней части туловища. Эти новообразования, появлявшиеся, как правило, в возрасте около 25 лет, были идентифицированы как фиброфолликуломы и сочетались с триходискомами и акрохордонами (кожными наростами).

Гистологически фиброфолликуломы представляли собой доброкачественные опухоли, характеризующиеся наличием специализированной соединительной ткани, окружающей аномальный волосяной фолликул, с эпителиальными тяжами, проникающими в соединительнотканную строму.

За 2 года до этого, в 1975 г., О.П. Хорнштейн (O.P. Hornstein) и M. Кникенберг (M. Knickenberg) описали перифолликулярный фиброматоз кожи в семье из двух поколений. Это поражение клинически и гистологически практически не отличалось от фиброфолликулом, что позволило предположить, что они представляют единый фенотипический спектр.

Наследование заболевания в обеих семьях происходило по аутосомно-доминантному типу, что стало основанием для выделения этого состояния как отдельного генодерматоза, позднее получившего название синдром БХД.

Более чем через десятилетие после первоначального описания были опубликованы данные, свидетельствующие о том, что у пациентов с синдромом БХД также могут развиваться множественные кисты легких, ассоциированные с высокой частотой спонтанных пневмотораксов.

В 1993 г. был впервые задокументирован случай двусторонней мультифокальной хромофобной карциномы почки у пациента с синдромом БХД. В последующие годы в Национальном институте рака США установлено, что опухоли почек и фиброфолликуломы часто диагностируют у членов нескольких семей, что еще более укрепило связь между синдромом БХД и почечно-клеточным раком.

Данные подтверждены в проспективном исследовании, в котором оценивались факторы риска развития почечных опухолей у 111 пациентов с синдромом БХД и 112 здоровых членов семей. Результаты этого исследования продемонстрировали статистически значимую связь между патогенными вариантами в гене FLCN и повышенным риском развития новообразований почек, включая гибридные хромофобные/онкоцитарные опухоли, являющиеся отличительным гистологическим маркером заболевания (Schmidt L.S. et al., 2016).

Причины синдрома БХД

Синдром БХД обусловлен зародышевой мутацией гена FLCN, который локализуется на хромосоме 17p11.2 и кодирует фолликулин — предполагаемый опухолевый супрессор.

На сегодня описано множество различных патогенных мутаций в этом гене. Несмотря на то что точная функция фолликулина до конца не установлена, имеются данные о его участии в регуляции сигнального пути mTOR, который играет ключевую роль в контроле клеточного роста, пролиферации и метаболизма.

Предполагается, что потеря функции фолликулина приводит к нарушению регуляции клеточного цикла и приводит к опухолевой трансформации, в первую очередь — в тканях почек, легких и кожи (Crane J.S. et al., 2023).

Симптомы синдрома БХД

Характерные кожные поражения при синдроме БХД представляют собой множественные куполообразные восковидные папулы диаметром 2–4 мм, преимущественно белого или телесного цвета. Наиболее часто они локализуются на носу и щеках, но также могут развиваться на ушных раковинах, шее и туловище. Выраженность кожного фенотипа варьирует — от нескольких единичных образований до сотен папул.

Гистологически эти поражения представляют собой доброкачественные опухоли волосяных фолликулов — фиброфолликуломы, триходискомы, акрохордоны (кожные полипы) (Daccord C. et al., 2020).

Ныне существует мнение, что фиброфолликуломы, триходискомы и акрохордоны в контексте синдрома БХД могут представлять собой разновидности одного морфологического процесса, несмотря на различия в терминологии. Триходискомы и фиброфолликуломы неразличимы клинически, а различия могут быть выявлены лишь при глубоком гистологическом сечении. Некоторые авторы отмечают, что при детальном горизонтальном изучении «триходиском» определяются типичные эпителиальные пролиферации, характерные для фиброфолликулом, что подтверждает их идентичность.

Акрохордоны, несмотря на их высокую распространенность в общей популяции, в случае синдрома БХД могут быть фенотипическим вариантом фиброфолликулом, особенно у пациентов со множественными кожными проявлениями. Однако это остается предметом дискуссий. Несмотря на это, в клинической практике эти три типа новообразований часто рассматриваются как части единого морфологического спектра.

Кроме классических кожных новообразований, у пациентов с синдромом БХД могут отмечаться и другие кожные проявления, включая такие:

• мягкие папулы на губах, деснах, слизистой оболочке щек;
• соединительнотканные невусы;
• липомы и ангиолипомы;
• ангиофибромы лица;
• акрохордоны вне типичных зон.

Системные проявления включают:

• кисты легких и рецидивирующий спонтанный пневмоторакс;
• повышенный риск развития почечно-клеточной карциномы;
• в редких случаях — медуллярный рак щитовидной железы, онкоцитомы околоушной железы, аденомы паращитовидных желез.

Ранее предполагалось, что синдром БХД может быть связан с повышенным риском колоректальных полипов и других злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), однако результаты современных исследований не подтверждают этой ассоциации (Crane J.S. et al., 2023).

Диагностика синдрома БХД

Большие диагностические критерии синдрома БХД:

• ≥5 фиброфолликулом или триходиском с как минимум одним гистологически подтвержденным поражением, развившимся во взрослом возрасте;
• патогенная зародышевая мутация гена FLCN. Отрицательный результат молекулярно-генетического теста на FLCN не исключает диагноза, так как до 40% пациентов с синдромом БХД могут соответствовать клиническим критериям при отсутствии выявленной мутации.

Малые диагностические критерии синдрома БХД:

• множественные базально расположенные двусторонние кисты легких (состоят из четко отграниченных гиперпрозрачных зон, распределенных по всей паренхиме легких), диагностированных при компьютерной томографии (КТ) грудной клетки;
• почечно-клеточная карцинома — развивается в возрасте младше 50 лет, мультифокальные или двусторонние опухоли; опухоли с характерной смешанной хромофобной и онкоцитарной гистологией;
• наличие синдрома БХД у родственника первой степени родства.

Морфологические характеристики кист легких при синдроме БХД:

• размер чаще <1 см в диаметре, но может варьировать от нескольких миллиметров до ≥2 см;
• форма округлая, овальная, чечевицеобразная или неправильная; при этом наиболее крупные кисты могут быть дольчатыми или мультисептированными;
• количество — от нескольких единичных до >400 кист; у большинства пациентов диагностируют <20 кист и <30% объема поражения легочной ткани;
• расположение — преимущественно базальные, субплевральные и парамедиастинальные зоны (Daccord C. et al., 2020).

Ключевые морфологические особенности:

• смешанная опухоль почки, сочетающая хромофобный рак и онкоцитому (считается патогномоничной для синдрома БХД);
• такая гистология позволяет отличить синдрома БХД от других наследственных синдромов, ассоциированных с почечно-клеточным раком (Crane J.S. et al., 2023).

Для оценки поражения легких рекомендованы рентгенография грудной клетки и компьютерная томография (КТ) с высоким разрешением.

Для обследования почек рекомендованы КТ органов брюшной полости с контрастированием, магнитно-резонансная томография (МРТ) как альтернативный метод при противопоказаниях к контрасту или для динамического наблюдения.

Генетическое тестирование и консультирование рекомендуется предлагать кровным родственникам первой степени, достигшим 20-летнего возраста, с целью раннего выявления синдрома БХД и своевременного начала наблюдения за возможными легочными и почечными проявлениями заболевания, поскольку из-за широкого спектра клинических проявлений пациенты с БХД часто остаются недиагностированными. Врачи могут не подозревать о наличии генетического синдрома у пациентов с изолированными проявлениями, такими как спорадический рак почки или спонтанный пневмоторакс, особенно при отсутствии кожной симптоматики или семейного анамнеза.

Дифференциальная диагностика БХД

Плотные куполообразные папулы, локализующиеся в области головы и шеи, могут быть проявлением различных наследственных синдромов (таблица) (Crane J.S. et al., 2023).

Для точной дифференциальной диагностики кожных поражений при синдроме БХД важно:

• провести гистологическое исследование очагов (биопсия);
• тщательно собрать анамнез, включая семейный анамнез;
• оценить системные проявления, включая неврологические, онкологические и висцеральные.

Кисты легких и пневмоторакс при синдроме БХД необходимо отличать от следующих состояний:

• лимфангиолейомиоматоз легких — чаще диагностируют у женщин; множественные тонкостенные кисты, возможны ангиомиолипомы почек. Существует связь с туберозным склерозом;
• эмфизема легких — связана с курением; локализуется преимущественно в верхних долях легких;
• лангергансоклеточный гистиоцитоз — чаще диагностируют у курящих молодых взрослых, диагностируют верхнедолевые кисты и узелки;
• легочный амилоидоз — могут быть тонкостенные кисты, часто с другими признаками;
• опухоли (первичные/метастатические) — при некрозе или разрыве; атипичная форма кист;
• нейрофиброматоз;
• синдром Элерса — Данлоса (Daccord C., et al., 2020).

Опухоли почек, помимо синдрома БХД, могут быть связаны с:

• синдромом фон Хиппеля — Линдау — риск ангиомиолипом, феохромоцитом;
• наследственным лейомиоматозом и почечно-клеточным раком — агрессивные опухоли почек и кожные/маточные лейомиомы.

Важно помнить, что большинство случаев почечного рака и пневмоторакса являются спорадическими, что может затруднять распознавание наследственного синдрома.

Лечение синдрома БХД

Лечение кожных поражений при синдроме БХД

Кожные проявления синдрома БХД — множественные фиброфолликуломы, триходискомы и акрохордоны — представляют эстетическую и диагностическую проблему. Основные методы локального лечения включают:

• электрокоагуляцию;
• кюретаж;
• лазерную абляцию.

Несмотря на эффективность в удалении поражений, рецидивы — частое явление.

С учетом участия белка фолликулина в сигнальном пути mTOR, изучается возможность применения ингибиторов mTOR (например рапамицина) в лечении синдрома БХД. В доклинических исследованиях на мышиных моделях применение рапамицина приводило к уменьшению выраженности патологии почек и увеличению продолжительности жизни.

Однако клинические данные ограничены. Согласно результатам исследования, в котором у пациентов применяли местный рапамицин на поражения левой и правой стороны лица, не выявлено статистически значимого эффекта в отношении регресса фиброфолликулом. Таким образом, эффективность mTOR-ингибиторов в дерматологической манифестации синдрома БХД остается недоказанной. Функция фолликулина как опухолевого супрессора до конца не изучена.

Наблюдение за кожей и риски меланомы:

• рекомендован регулярный осмотр всей кожи, включая слизистые оболочки, в связи с возможной, но пока не окончательно установленной ассоциацией с меланомой;
• пациенты с синдромом БХД должны быть проинформированы о необходимости самостоятельного контроля и своевременного обращения при появлении подозрительных пигментных образований.

Наблюдение за состоянием почек у пациентов с синдромом БХД

Пациенты с синдромом БХД имеют повышенный риск развития почечно-клеточного рака на протяжении всей жизни, особенно с пиком манифестации в возрасте около 50 лет. В связи с этим рекомендуется пожизненное наблюдение за состоянием почек, начиная с 20-летнего возраста. Предлагаемые стратегии скрининга включают:

• магнитно-резонансная томография (МРТ) почек при первом выявлении заболевания;
• последующее динамическое наблюдение — ежегодная МРТ или ультразвуковое исследование (УЗИ), либо КТ каждые 3–5 лет, в зависимости от риска и локальных рекомендаций (Sattler E.C. et al., 2006).

Риск пневмоторакса

Пневмоторакс развивается примерно у 25% пациентов с синдромом БХД, преимущественно в возрасте 30–60 лет. До 90% взрослых имеют рентгенологически определяемые кисты легких, чаще — в базальных отделах.

Рекомендации:

• обучение пациентов симптомам пневмоторакса;
• КТ высокого разрешения грудной клетки при установлении диагноза и периодический контроль каждые 3–5 лет;
• отказ от курения в качестве важной профилактической меры;
• авиаперелеты не противопоказаны, однако следует соблюдать осторожность у пациентов с буллезными изменениями легких (Crane J.S. et al., 2023).

Прогноз синдрома БХД

Прогноз синдрома БХД зависит от своевременности установления диагноза, качества мониторинга и предотвращения потенциальных осложнений.

При надлежащем наблюдении прогноз относительно благоприятный, особенно если рак почки диагностировали на ранних стадиях.

Кожные поражения (фиброфолликуломы, триходискомы, акрохордоны) незлокачественные, но могут быть эстетически и психологически значимыми для пациента. Часто рецидивируют после лечения (например после лазерной абляции или коагуляции).

Риск пожизненного развития почечной опухоли составляет до 30%. При регулярной визуализации (МРТ/КТ) опухоли могут быть выявлены на ранней стадии, что улучшает прогноз. Опухоли почек часто мультифокальные и двусторонние, поэтому необходим щадящий хирургический подход (например нефронсохраняющие операции).

У около 80% пациентов с синдромом БХД выявляют кисты легких. У 20–30% развивается спонтанный пневмоторакс, часто рецидивирующий. При информировании пациента, отказе от курения и регулярном КТ-контроле риск тяжелых последствий снижается.

При соблюдении рекомендаций по наблюдению и лечению продолжительность жизни пациентов почти не отличается от средней в популяции.