Плоскоклеточный рак ротоглотки

Определение

Плоскоклеточный рак ротоглотки (ПРР) — это злокачественная опухоль головы и шеи, поражающая средний отдел глотки (ротоглотку). Ротоглотка располагается между мягким небом и верхним краем подъязычной кости и включает основание и заднюю треть языка (корень языка), небные миндалины, мягкое небо, а также заднюю и боковые стенки глотки.

Более 90% злокачественных новообразований ротоглотки составляют именно плоскоклеточные карциномы, происходящие из эпителиальной выстилки ротоглотки. ПРР занимает 6-е место по распространенности среди всех злокачественных новообразований в мире.

Причины ПРР

ПРР ротоглотки подразделяют на 2 этиологических типа:

• ВПЧ-ассоциированный рак — развивается у пациентов, инфицированных вирусом папилломы человека (ВПЧ). Наиболее распространенным генотипом, выявляемым при ПРР, является ВПЧ 16-го типа. Основные пути передачи инфекции в ротоглотку — оральный секс и поцелуи с участием слизистых оболочек полости рта (Ferris R.L. et al., 2024);
• не-ВПЧ-ассоциированный рак — чаще всего связан с курением табака и злоупотреблением алкоголем.

Среди ВПЧ-положительных случаев ПРР до 90% обусловлено инфекцией ВПЧ 16-го типа, причем заболеваемость выше у мужчин, чем у женщин (соотношение 3:1).

Доля положительных результатов на ВПЧ увеличивается с течением времени:

• в 1970-х годах — 23%;
• в 1980-х — 28%;
• в 1990-х — 57%;
• после 2000 г. — 68%.

ВПЧ-ассоциированный ПРР преимущественно локализуется в небных миндалинах и корне языка. Чаще всего заболевание диагностируют у лиц молодого возраста, которые, как правило, курят и употребляют алкоголь. Среди пациентов преобладают мужчины, а также лица с большим числом оральных половых партнеров (Jamal Z. et al., 2023).

К менее распространенным факторам риска относятся:

• недостаточное потребление овощей и фруктов;
• жевание бетеля (широко используется в некоторых частях Азии);
• курение марихуаны;
• воздействие асбеста;
• определенные генетические изменения, включая мутации генов P53 и CDKN2A;
• рак головы и шеи в анамнезе. Риск развития второй первичной опухоли у пациентов с опухолями верхних отделов дыхательных путей и пищеварительного тракта оценивается в 3–7% в год. В связи с этим риском пациентам требуется пожизненное наблюдение;
• нарушение метаболизма алкоголя. У некоторых людей, особенно среди представителей восточноазиатских популяций, могут диагностировать неактивный мутантный аллель фермента алкогольдегидрогеназы-2 (ALDH2). Этот фермент участвует в переработке алкоголя. При его недостаточной активности происходит накопление ацетальдегида — токсичного соединения и канцерогена, образующегося при метаболизме алкоголя. Повышенный уровень ацетальдегида связан с риском развития множественных метахронных (возникающих неодновременно) случаев ПРР.

Опухоль может распространяться не только в пределах ротоглотки, но и метастазировать лимфогенным и гематогенным путем.

При ВПЧ-ассоциированном ПРР слизистая оболочка ротоглотки подвергается воздействию ВПЧ, инфекция которого может персистировать и не поддаваться элиминации иммунной системой. Длительная персистенция ВПЧ-инфекции способна вызвать развитие предраковых изменений эпителия. Эти поражения могут как регрессировать, так и прогрессировать в инвазивную форму ПРР (Ferris R.L. et al., 2024).

Переход от персистирующей ВПЧ-инфекции к инвазивному раку, как правило, занимает до 10 лет, однако в большинстве случаев (в течение 1–2 лет) инфекция спонтанно элиминируется без онкогенного исхода (Jamal Z. et al., 2023).

Стадии ПРР

Стадирование ПРР по системе TNM от Американского объединенного комитета по борьбе с раком (American Joint Committee on Cancer — AJCC) следующее:

• T — размер и распространенность первичной опухоли;
• N — наличие и степень поражения регионарных лимфатических узлов (ЛУ);
• M — наличие отдаленных метастазов.

В 8-м издании руководства по стадированию AJCC были внесены значимые изменения в классификацию ПРР:

• добавлена глубина инвазии (depth of invasion — DOI) первичной опухоли как уточняющий критерий категории T;
• введен показатель экстранодального распространения (extranodal extension — ENE) для более точного определения стадии заболевания при метастатическом поражении ЛУ.

Эти модификации делают систему стадирования более сложной по сравнению с предыдущей версией, однако повышают ее точность в прогнозировании и позволяют лучше стратифицировать пациентов по стадиям выживаемости (Jamal Z. et al., 2023).

Симптомы ПРР

Симптомы ПРР зависят от локализации и размеров опухолевого процесса. Наиболее распространенные проявления включают:

• постоянную боль в горле;
• дисфагию (затрудненное глотание);
• одинофагию (болезненное глотание);
• дизартрию (нарушение артикуляции речи);
• появление пальпируемого уплотнения в области шеи;
• оталгию (боль в ухе).

Дополнительно могут отмечаться охриплость, необъяснимое уменьшение массы тела.

При физикальном обследовании можно диагностировать изъязвление или участок эритролейкоплакии на корне языка, в его задней ¹/₃, на задней или боковых стенках глотки, мягком небе либо в области миндалин (Jamal Z. et al., 2023).

Опухоль небной миндалины и передней небной дужки

Опухоль небной миндалины и передней небной дужки — наиболее частая локализация первичной опухоли ротоглотки. Может проявляться как участок дисплазии, воспаление или поверхностно распространяющееся поражение.

Зоны возможного распространения опухоли:

• латеральная часть мягкого неба;
• ретромолярный треугольник;
• слизистая оболочка щеки;
• миндаликовая ямка.

Чаще всего при раке небной миндалины и передней небной дужки поражаются ЛУ II уровня шеи.

Опухоль задней небной дужки

Опухоль задней небной дужки может распространяться вниз на глоточно-надгортанную складку, на заднюю поверхность щитовидного хряща. Чаще метастазирует в ЛУ V уровня.

Опухоли миндаликовой (небной) ямки

Опухоли миндаликовой ямки могут быть экзофитными (выступающими наружу) и язвенными (разрушающими ткани). Характер распространения аналогичен опухолям передней небной дужки. Лимфоотток — преимущественно в узлы V уровня.

Опухоли миндаликовой ямки часто диагностируют на поздней стадии — около 75% пациентов имеют III или IV стадии при установлении диагноза.

Клинические симптомы поражения небной миндалины:

• боль в горле;
• дисфагия;
• уменьшение массы тела;
• ипсилатеральная оталгия (боль в ухе на той же стороне).

Опухоль корня языка

Корень языка представляет собой заднюю ¹/₃ языка, которая располагается вниз и заканчивается на уровне валлекулы (vallecula epiglottica — является пространством между язычком (epiglottis) и основой языка в гортани), где расположена язычная миндалина.

Опухоли этой области часто остаются скрытыми и бессимптомными, что приводит к позднему обращению пациентов.

Признаки и симптомы запущенного рака корня языка могут включать:

• боль;
• дисфагию;
• уменьшение массы тела;
• оталгию — вследствие поражения черепных нервов;
• тризм — вследствие поражения крыловидной мышцы;
• фиксацию языка — вследствие инфильтрации глубоких мышц;
• объемное образование в области шеи.

Характерные особенности опухолей корня языка:

• агрессивный, глубоко инфильтративный рост;
• частота метастазирования в ЛУ при поступлении достигает 75%;
• опухоли могут иметь экзофитный характер и распространяться в дыхательные пути.

Опухоль может распространяться в следующие направления:

• латерально — вовлечение нижней челюсти и медиальных крыловидных мышц;
• сверху — миндаликовая ямка и мягкое небо;
• спереди — подвижная часть языка и дно полости рта;
• снизу — валлекула, предгортанное пространство, надгортанник и части гортаноглотки.

Чаще всего при раке корня языка поражаются ЛУ II–IV уровней шеи. За счет обильного лимфатического дренажа поражение может иметь двусторонний характер (диагностируют у 30% пациентов) (Vogel D.W.T. et al., 2010).

ЛУ I–V уровней шеи:

• уровень I — это подчелюстная группы ЛУ, расположенной выше подъязычной кости и между передними брюшками двубрюшных мышц или латеральнее них, под нижней челюстью;
• уровень II — это верхняя югулярная группа ЛУ, расположенная вокруг внутренней яремной вены от основания черепа до уровня нижнего края подъязычной кости;
• уровень III — средняя югулярная группа, расположенная ниже уровня II, примерно от нижнего края подъязычной кости до уровня нижнего края щитовидного хряща;
• уровень IV — нижняя югулярная группа, расположенная ниже уровня III, от нижнего края щитовидного хряща до ключицы;
• уровень V — задняя шейная группа ЛУ, расположенная в заднем треугольнике шеи, позади грудино-ключично-сосцевидной мышцы, от уровня основания черепа до ключицы.

Опухоль задней стенки глотки

Плоскоклеточные карциномы задней стенки ротоглотки имеют самый неблагоприятный прогноз среди всех опухолей полости рта и ротоглотки. Поражения задней стенки глотки могут распространяться:

• вверх, вовлекая носоглотку;
• назад, инфильтрируя превертебральную фасцию;
• вниз, вовлекая грушевидные синусы и стенки гипофарингеальной области.

Первичный лимфоотток осуществляется в ретрофарингеальные узлы и ЛУ II и III уровня. Поскольку большинство опухолей глотки выходят за пределы средней линии, часто диагностируют двусторонние метастазы в шейный отдел позвоночника. Опухоли на ранней стадии часто имеют бессимптомное течение.

Признаки и симптомы запущенных опухолей стенки глотки могут включать боль, кровотечение, дисфагию, уменьшение массы тела и объемное образование в области шеи (Vogel D.W.T. et al., 2010).

Опухоли мягкого неба

Опухоли мягкого неба представляют собой утолщения или отеки мягких тканей. Их может быть трудно распознать на рентгенологических изображениях, особенно если они небольшие. Видимыми они становятся чаще при значительном размере. Опухоли мягкого неба могут распространяться латерально, вперед и вверх.

Опухоли слюнных желез

Небольшие опухоли слюнных желез часто распространяются вдоль нервов (периневрально). Наиболее частые пути распространения:

• по малому небному нерву — с вовлечением крылонебной ямки;
• по ветвям тройничного нерва — к пещеристому синусу и Меккелевой полости.

При запущенных формах ПРР опухоль распространяется на твердое небо, возможны эрозии кости.

ПРР может проникать в парафарингеальное, жевательное пространство. При этом возможны инкапсуляция сонной артерии, распространение опухоли вверх по фасциальным и мышечным плоскостям вплоть до основания черепа (Vogel D.W.T. et al., 2010).

Диагностика ПРР

Диагноз ПРР устанавливают на основании данных клинического осмотра, инструментальных методов и обязательного морфологического подтверждения (биопсия пораженных тканей):

• магнитно-резонансная томография (МРТ). С помощью МРТ можно визуализировать инфильтрации опухоли в мягкие ткани. На T₁-взвешенных изображениях опухоль обычно выглядит гипоинтенсивной или изоинтенсивной по сравнению с мышечной тканью. На T₂-взвешенных изображениях очаги опухоли, как правило, гиперинтенсивны. При введении контрастного вещества (гадолиния) на солидных участках опухоли фиксируется интенсивное усиление сигнала, тогда как некротические зоны остаются гипоинтенсивными. Преконтрастное T1-взвешенное изображение особенно ценно для дифференциации опухоли от окружающей жировой клетчатки; выявления инкапсуляции сосудисто-нервных пучков; оценки поражения костного мозга (Vogel D.W.T. et al., 2010);
• компьютерная томография (КТ). С помощью КТ можно оценить размеры опухоли, возможность ее хирургического удаления, а также выявления распространения процесса на ЛУ шеи и кости нижней челюсти;
• позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)-КТ. ПЭТ в сочетании с КТ показана в случаях, когда с помощью стандартной поперечной визуализации невозможно диагностировать первичный очаг. ПЭТ-КТ также применяют для оценки рецидивов и метастатического распространения заболевания;
• эндоскопия и ларингоскопия — проводят под местной анестезией (с применением анестезирующего спрея) или в условиях общей анестезии. С их помощью можно детально осмотреть подозрительные участки ротоглотки и выполнить забор материала для гистологического исследования;
• биопсия. Метод биопсии зависит от локализации опухоли. Тонкоигольная аспирационная биопсия — используется для забора клеточного материала из ЛУ. Оральная щеточная биопсия — относительно новый и малоинвазивный метод, при котором образец берут щеточкой во время планового стоматологического осмотра (Jamal Z. et al., 2023);
• тестирование на ВПЧ. Согласно рекомендациям Американского общества клинической онкологии ВПЧ-тест необходимо проводить при всех впервые диагностированных случаях рака ротоглотки. Чаще используют метод полимеразной цепной реакции (ПЦР), позволяющий выявить ДНК ВПЧ (Ferris R.L. et al., 2024).

Диагностические особенности рака корня языка

Новообразования и нормальная лимфоидная ткань корня языка схожи по сигналам на КТ и МРТ, что осложняет визуализацию. Единственным методом дифференциации является глубокая эндоскопическая биопсия.

Для оценки объема опухоли у основания языка полезны сагиттальные и коронарные МРТ-изображения, дополняющие стандартные аксиальные срезы.

При инвазии опухоли в преднадгортанное жировое пространство может потребоваться проведение надгортанной или полной ларингэктомии. Поскольку комбинированные резекции основания языка и гортани значительно снижают качество жизни, вызывая нарушение глотания и речи, установление правильного диагноза очень важно.

Для оценки состояния преднадгортанного жира оптимально использовать сагиттальные и аксиальные Т₁-взвешенные МРТ-снимки, на которых интенсивность сигнала мягких тканей указывает на наличие ракового поражения. Однако воспаление, перитуморальный отек или частичный объемный эффект могут имитировать инвазию жировой ткани, при которой необходима внимательная интерпретация (Vogel D.W.T. et al., 2010).

Диагностические особенности рака задней стенки глотки

Чаще всего опухоль представляет собой плоское плотное образование, распространяющееся по поверхности слизистой оболочки. При этом поражаются как ротоглотка, так и гортаноглотка, что позволяет легко диагностировать опухоль с помощью эндоскопии.

На аксиальных КТ и МРТ-снимках опухоль проявляется как утолщение задней стенки глотки. Обычно опухоль распространяется подслизисто, проникая в ретрофарингеальную жировую клетчатку.

Превертебральная фасция выступает барьером для дальнейшего распространения опухоли. Инвазию превертебральных мышц при первичном обращении с ПРР диагностируют редко. Однако при наличии инвазии превертебральных мышц, длинной мышцы шеи и длинной мышцы головы хирургическая резекция становится невозможной.

Оценка поражения этих структур затруднена, так как аномальные изменения интенсивности сигнала, затухания и усиления на КТ и МРТ могут быть неспецифичными и вводить в заблуждение. В связи с этим золотым стандартом диагностики остается хирургическая оценка во время панэндоскопии или открытого исследования.

Диагностика ретрофарингеального жирового слоя имеет высокую отрицательную прогностическую ценность в отношении поражения опухолью (Vogel D.W.T. et al., 2010).

Дифференциальная диагностика ПРР

При подозрении на ПРР важно исключить другие заболевания и патологические состояния, которые могут иметь сходные клинические проявления (табл. 1).

Лечение ПРР

Основными методами терапии ПРР являются хирургическое вмешательство и лучевая терапия (ЛТ) (табл. 2).

Метод первой линии при лечении ПРР — трансоральная лазерная микрохирургия. Другие варианты резекции включают:

• трансоральную роботизированную хирургию;
• трансоральную видеоларингоскопическую хирургию;
• трансоральную ультразвуковую хирургию;
• эндоскопическую хирургию гортаноглотки.

Выживаемость после хирургического вмешательства повышается у пациентов, получавших индукционную химиотерапию или сопутствующую химиолучевую терапию.

Для неоперабельных опухолей золотым стандартом считается сочетание ЛТ с цисплатинсодержащей химиотерапией, что демонстрирует более высокую эффективность по сравнению с только ЛТ. В то же время согласно результатам исследования комбинация карбоплатина и паклитаксела при неметастатических орофарингеальных карциномах III–IV стадий обеспечивает сопоставимые показатели выживаемости при меньшей токсичности лечения (Jamal Z. et al., 2023).

Осложнения ПРР

Методы лечения ПРР могут привести к ряду осложнений, таких как:

• мукозит полости рта;
• фиброз тканей;
• гипосаливация;
• инфекции;
• радионекроз;
• заболеваемость в результате резекции челюсти, обезображивания и потери функций может еще больше снизить качество жизни (Jamal Z. et al., 2023).

Метастазирование ПРР чаще всего происходит в верхние яремные, заглоточные ЛУ. Метастазы отмечают в 60% случаев опухолей мягкого неба на момент первичного обращения к врачу (Vogel D.W.T. et al., 2010).

Прогноз ПРР

Основные факторы, влияющие на прогноз заболевания:

• ВПЧ-статус (наличие или отсутствие ВПЧ);
• статус курения — особенно если курение составляет 10 и более лет;
• стадия опухоли и состояние ЛУ.

Общая 5-летняя выживаемость при ПРР составляет около 60%. Однако прогноз существенно зависит от этиологического типа заболевания.

ВПЧ-положительный ПРР характеризуется лучшим прогнозом и более высокой чувствительностью к лечению по сравнению с ВПЧ-отрицательным.

Повышенная выживаемость у пациентов с ВПЧ-ассоциированным раком объясняется благоприятными биологическими особенностями опухоли, а также тем, что такие пациенты чаще моложе, имеют меньше сопутствующих заболеваний и ведут более здоровый образ жизни (Jamal Z. et al., 2023).