Недержание пигмента

Недержание пигмента (синдром Блоха — Сульцбергера) — это наследственное заболевание, при котором патологический процесс затрагивает различные системы организма, преимущественно эктодермального происхождения. Его характерная особенность — нарушение распределения меланина в коже с формированием специфической пигментации. Кроме кожных проявлений, у пациентов часто фиксируются:

• аномалии зубного ряда;
• офтальмологическая патология;
• неврологические осложнения.

История

Заболевание впервые привлекло внимание медицинского сообщества в 1926 г., когда выдающийся швейцарский дерматолог Бруно Блох (Bruno Bloch) представил научному миру свои наблюдения за пациентами с характерными клиническими проявлениями. В 1929 г. американский педиатр Марион Сульцбергер (Sulzberger Marion) в своей работе описал стадийность поражения кожи.

В то же время независимо от работ Блоха и Сульцбергера немецкий врач Герман Вернер Сименс (Hermann Werner Siemens) также занимался изучением нарушения распределения меланина в кожных покровах. Его наблюдения и выводы внесли существенный вклад в понимание наследственной природы данного состояния. Именно благодаря параллельным исследованиям Сименса в медицинской литературе появилось альтернативное название патологии — синдром Блоха — Сименса.

Эпидемиология

Редкость синдрома недержания пигмента подтверждается статистическими данными: заболевание диагностируют у новорожденных с частотой 1:50 000–1:75 000.

Синдром недержания пигмента имеет X-сцепленный тип наследования, при котором мутантный аллель проявляет доминантный характер, что обусловливает гендерные особенности распространенности патологии и ее летальность:

• у новорожденных девочек частота заболевания выше более чем в 30 раз по сравнению с мальчиками;
• в подавляющем большинстве случаев наличие мутантного гена у плодов мужского пола вызывает спонтанное прерывание беременности на ранних сроках. Процесс инициируется фактором некроза опухоли (ФНО), который вызывает массированный апоптоз клеток печени. В тех единичных случаях, когда мальчики все же рождаются с синдромом Блоха — Сульцбергера, выживаемость обычно связана с мозаицизмом или наличием дополнительной Х-хромосомы.

Этиопатогенез

Основная доказанная причина синдрома недержания пигмента — врожденный дефект гена NEMO (nuclear factor — kB essential modulator), также известного как IKK-γ (inhibitor kappa kinase-γ). Ген находится в участке Xq28 X-хромосомы и регулирует иммунный ответ, опосредованно защищает клетки от апоптоза.

Как правило, мутировавший ген наследуется от матери с синдромом Блоха — Сульцбергера. Однако в некоторых случаях наследственность недержания пигмента не играет особой роли: существует возможность возникновения мутаций de novo. У таких детей генетический дефект появляется спонтанно без наследственной передачи от родителей.

Патологические изменения затрагивают ткани и органы, происходящие из эктодермального зародышевого листка. В результате генетических мутаций у пациентов с синдромом недержания пигмента нарушаются процессы клеточной дифференцировки, что вызывает формирование характерных кожных и офтальмологических проявлений, аномалии развития зубов, ногтей и волос, поражение нервной системы.

Клиническая картина

Клинические проявления у пациентов с недержанием пигмента очень разнообразные. Поражение кожных покровов сочетается с патологией других органов и систем.

Дерматологические симптомы недержания пигмента

Кожные проявления синдрома Блоха — Сульцбергера характеризуются четкой стадийностью (табл. 1).

Офтальмологические симптомы

Частота офтальмологических проявлений при синдроме Блоха — Сульцбергера достигает 33%. Наиболее распространенные нарушения:

• ретрохрусталиковая фиброплазия — патологическое разрастание фиброзной ткани за хрусталиком;
• отслоение сетчатки — отделение сетчатой оболочки глаза от подлежащих тканей. При этом состоянии показано немедленное медицинское вмешательство, так как оно может стать причиной необратимой потери зрения;
• кератиты различной степени тяжести — поверхностные, затрагивающие только верхние слои роговицы, глубокие, поражающие всю толщу роговичной ткани. Оба типа кератитов негативно влияют на прозрачность роговицы и, соответственно, на остроту зрения;
• катаракта — помутнение хрусталика;
• изменение цвета склеры — она приобретает голубоватый оттенок;
• глазная атрофия — уменьшение размеров глазного яблока и дегенерация его тканей;
• косоглазие — нарушение параллельности зрительных осей глаз;
• нистагм — ритмичные движения глазных яблок.

Неврологическая патология

Неврологические нарушения диагностируют у 31% всех пациентов. Они отличаются значительной тяжестью течения и многообразием:

• тетраплегия и параплегия — полный или частичный паралич конечностей, который существенно ограничивает физическую активность пациента. Такие нарушения вызывают полную зависимость больного от посторонней помощи и предполагают длительную реабилитационную терапию;
• микроцефалия — аномально малые размеры черепа. Осложнение нередко сопровождается выраженной задержкой умственного развития и сложностями в социальной адаптации. Примерно у 16% всех пациентов развивается умственная отсталость различной степени тяжести;
• гидроцефалия — накопление цереброспинальной жидкости в полости черепа. В результате нарушения оттока повышается внутричерепное давление, что требует хирургической коррекции;
• судороги — частота приступов варьирует от единичных до постоянных.

Другие симптомы

Среди других проявлений синдрома Блоха — Сульцбергера следует выделить:

• стоматологические аномалии (полное отсутствие зубов, их конусовидная форма, дефицит дентина и др.);
• полную или частичную алопецию;
• дистрофию ногтевых пластин (проявляется в виде ломкости, расслоения или неправильной формы ногтей);
• скелетно-мышечные аномалии — различные врожденные нарушения (отставание в росте, расщелина губы и неба, деформации черепа, ушных раковин, сращение пальцев и др.);
• патологию сердечно-сосудистой системы.

Диагностика недержания пигмента

Ключевые методы диагностики синдрома Блоха — Сульцбергера — гистологический и молекулярно-генетический.

Гистологические изменения при синдроме недержания пигмента можно разделить на 3 стадии:

• I — преимущественное поражение эпидермиса при минимальных воспалительных изменениях в дерме. В эпидермальном слое развиваются незначительные структурные нарушения клеточных элементов. Воспалительная реакция дермы выражена слабо, что позволяет расценивать данный период как начальную фазу патологического процесса;
• II — эпителиальная гиперплазия становится доминирующим процессом. Выделяют 2 патологических состояния:
  • гиперакантоз — утолщение шиповатого слоя эпидермиса;
  • гиперкератоз — избыточное ороговение поверхностных слоев кожи.

Также изменения затрагивают мальпигиевые клетки. Они начинают активно синтезировать кератин, формируя характерные патологические включения и изменяя общую архитектонику эпидермального слоя;

• III — соответствует картине прогрессивного пигментного дерматоза. Ключевой процесс — миграция меланина. Меланоциты базального слоя эпидермиса активно продуцируют пигмент, который затем мигрирует в более глубокие слои дермы, что вызывает формирование характерных пигментных изменений.

Ключевой критерий подтверждения диагноза недержания пигмента с помощью молекулярно-генетического исследования — выявление мутаций в гене IKK-γ (NEMO). Наиболее распространенная мутация (80–90%) — протяженная делеция экзонов с 4-го по 10-й. В оставшихся случаях выявляются различные точечные дефекты. Они считаются «мягкими» и не вызывают полной инактивации сигнального пути NF-кВ. Эмбрионы мужского пола с такими «мягкими» мутациями способны выживать. После рождения у них развиваются:

• гипогидротическая или ангидротическая эктодермальная дисплазия с иммунодефицитом;
• иммунодефицит в сочетании с остеопорозом и лимфедемой.

Лечение недержания пигмента

Терапия направлена на уменьшение выраженности симптомов и повышение качества жизни пациентов:

• кортикостероиды — положительный эффект от кортикостероидной терапии носит крайне кратковременный характер. Кроме того, в большинстве случаев после прекращения приема препаратов нередко отмечается возвращение симптоматики и увеличение ее выраженности;
• витамин А — применение препарата в дозировке 25 000 MO/сут в течение 1 мес положительно влияет на активность воспалительного процесса;
• местное применение водных растворов анилиновых красителей — обладают не только антисептическими свойствами, но и способствуют подсушиванию пораженных участков кожи;
• системная антибиотикотерапия — направлена на предотвращение и лечение бактериальных осложнений;
• ретиноиды (местные, системные) — нормализуют процессы кератинизации и способствуют уменьшению выраженности веррукозных разрастаний;
• ультрафиолетовое облучение — с помощью УФ-терапии возможно добиться косметического улучшения состояния кожных покровов.

Осложнения

Синдром Блоха — Сульцбергера характеризуется широким спектром потенциальных осложнений, которые существенно влияют на качество жизни пациентов:

• офтальмологические — возможно отслоение сетчатки, которое без своевременного лечения способно вызвать частичную или полную потерю зрения. В некоторых случаях отмечается развитие катаракты, помутнение хрусталика, что также негативно сказывается на зрительной функции. Возможно формирование косоглазия различной степени тяжести, что не только нарушает зрение, но и создает косметические дефекты;
• неврологические — проявляются нарушениями когнитивных функций, поведенческими расстройствами и другими неврологическими симптомами;
• стоматологические — аномалии развития зубов, дефекты формирования эмали, адентия сопровождаются трудностями с пережевыванием пищи и эстетическими проблемами;
• дерматологические — являются одними из наиболее заметных. После стихания острой фазы заболевания на коже могут оставаться участки гиперпигментации, рубцовые изменения, особенно в местах предшествующего воспаления или повреждения кожи. Возможно развитие алопеции — частичного или полного выпадения волос на отдельных участках кожи;
• скелетные — различные деформации позвоночника, в редких случаях — нарушение роста и развития костной ткани;
• задержка физического и психомоторного развития — у некоторых пациентов фиксируется отставание в росте, нарушение формирования двигательных навыков и задержка речевого развития;
• психологические — видимые кожные проявления, функциональные нарушения становятся причиной психологического дискомфорта, тревожности, депрессивных расстройств, особенно у подростков и лиц молодого возраста.

Профилактика

Первичная профилактика синдрома Блоха — Сульцбергера начинается с медико-генетического консультирования семей, в которых уже выявлены случаи заболевания. Генетик проводит подробное обследование и оценку рисков для будущего потомства, что позволяет родителям принимать информированное решение о планировании беременности.

Ранняя диагностика патологии позволяет своевременно начать поддерживающую терапию и предотвратить развитие тяжелых форм осложнений. Педиатры и неонатологи должны быть особенно внимательны к развитию характерных кожных проявлений у новорожденных девочек из групп риска.

Профилактика осложнений включает регулярные осмотры различными специалистами. Офтальмологическое наблюдение необходимо для раннего выявления и предотвращения развития проблем со зрением. Неврологический контроль позволяет своевременно диагностировать и начать коррекцию неврологических нарушений. Дерматологическое наблюдение помогает контролировать состояние кожных покровов и предотвращать развитие вторичных инфекций.

Для профилактики инфекционных осложнений необходимо:

• соблюдение гигиенических мер;
• своевременная обработка очагов поражения антисептическими средствами;
• поддержание оптимального микроклимата в помещении, где находится пациент.

Прогноз

При своевременной диагностике, адекватном лечении и правильно организованном наблюдении многие пациенты ведут относительно нормальный образ жизни, хотя и с определенными ограничениями. Продолжительность жизни при отсутствии тяжелых форм осложнений приближена к средней популяционной, однако ее качество жизни существенно варьирует в зависимости от тяжести клинических проявлений и эффективности проводимой терапии. В целом прогноз при синдроме Блоха — Сульцбергера можно охарактеризовать как вариабельный, во многом зависящий от комплекса факторов:

• генетические особенности — тип и локализация мутации в гене NEMO у пациентов с недержанием пигмента существенно влияют на тяжесть течения болезни и вероятность развития осложнений. При сложных генетических нарушениях прогноз, как правило, менее благоприятный;
• время установления диагноза — ранняя диагностика позволяет своевременно начать поддерживающую терапию и профилактические мероприятия, что значительно улучшает долгосрочные результаты лечения;
• степень поражения различных органов и систем — наличие тяжелых неврологических осложнений (судорожного синдрома, спастических параличей и др.), отслойка сетчатки существенно ухудшают прогноз и вызывают инвалидизацию;
• наличие сопутствующих заболеваний — сочетание синдрома Блоха — Сульцбергера с другими генетическими или приобретенными заболеваниями усложняет течение дерматологической патологии;
• психологическая адаптация пациента и его семьи — способность справляться с эмоциональными и социальными трудностями, связанными с синдромом Блоха — Сульцбергера, существенно влияет на качество жизни и общий исход патологии.