Определение, этиология, патогенез метаболически ассоциированной болезни печени
Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП; термин, пришедший на смену неалкогольной жировой болезни печени — НАЖБП) представляет собой патологическое накопление жира в печени у пациента, у которого выявляется как минимум 1 признак метаболической дисфункции, при условии исключения других известных причин печеночного стеатоза.
Метаболически ассоциированный стеатогепатит (МАСГ; англ. metabolic dysfunction-associated steatohepatitis — MASH; ранее — неалкогольный стеатогепатит — НАСГ) является прогрессирующей формой МАЖБП и характеризуется сочетанием жировой инфильтрации печени с хроническим воспалительным процессом и баллонной дегенерацией гепатоцитов. По своей гистологической картине МАСГ во многом схож с алкогольным гепатитом. При отсутствии своевременного лечения заболевание может приводить к прогрессированию фиброза, формированию цирроза печени и повышенному риску развития гепатоцеллюлярной карциномы.
В формировании МАЖБП ключевое значение имеет совокупность внешних и внутренних факторов. Существенную роль играют особенности образа жизни, прежде всего нерациональное питание с преобладанием высококалорийной пищи, избыточным потреблением простых сахаров (фруктозы, сахарозы, глюкозы), обусловливающих активацию печеночного липогенеза, а также насыщенных жирных кислот. Дополнительным неблагоприятным фактором является низкий уровень физической активности.
Немаловажный вклад в развитие заболевания вносят генетические особенности. Определенные варианты генов, в частности PNPLA3 (аллель I148M, ассоциированный с нарушением липолиза триглицеридов), а также TM6SF2 (E167K), MBOAT7, GCKR и HSD17B13, повышают индивидуальную предрасположенность к накоплению жира в печени и прогрессированию болезни.
В основе патогенеза МАЖБП лежит инсулинорезистентность, сопровождающаяся нарушением регуляции адипонектина — одного из ключевых гормонов, участвующих в поддержании энергетического гомеостаза. Существенное значение также имеет окислительный стресс, который приводит к повреждению гепатоцитов и поддержанию хронического воспаления. Развитие заболевания определяется сложным взаимодействием генетических, метаболических, гормональных и пищевых факторов, а также влиянием факторов среды, включая изменения кишечной микробиоты.
К основным факторам риска МАЖБП относят ожирение, особенно с преимущественным накоплением висцерального жира, сахарный диабет II типа, дислипидемию, метаболический синдром и синдром поликистозных яичников. Дополнительный риск развития болезни отмечается при гипотиреозе, гипопитуитаризме, гипогонадизме, синдроме обструктивного апноэ во сне, после панкреатодуоденэктомии, а также у пациентов с псориазом.
Клиническая картина МАЖБП
Клинические проявления МАЖБП печени, как правило, практически незаметны или отсутствуют. Большинство пациентов не предъявляют специфических жалоб, однако у части из них могут отмечаться повышенная утомляемость, общая слабость, чувство недомогания, а также неопределенный дискомфорт или тяжесть в правом подреберье. Нередко заболевание диагностируют случайно — при выполнении ультразвукового исследования органов брюшной полости по иному поводу либо после выявления повышения активности печеночных трансаминаз (аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (АлАТ и АсАТ)) в биохимическом анализе крови.
При объективном осмотре наиболее часто врач обращает внимание на ожирение. Увеличение печени отмечается менее чем у 75% пациентов, тогда как спленомегалия фиксируется реже — менее чем у ¼ больных. Признаки портальной гипертензии развиваются нечасто и, как правило, характерны для более поздних стадий заболевания.
Прогрессирование фиброза печени при МАЖБП в большинстве случаев происходит медленно: в среднем переход на одну стадию занимает около 14 лет при нестеатогепатической форме и около 7 лет при МАСГ. Вместе с тем у около 20% больных отмечается ускоренное течение с быстрым увеличением выраженности фиброзных изменений. Наиболее значимое влияние на неблагоприятный прогноз оказывают сахарный диабет II типа и ожирение, особенно абдоминальное, которые обусловливают прогрессирование фиброза, развитие цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.
К группам повышенного риска относятся мужчины в возрасте старше 50 лет, женщины в постменопаузальный период, а также пациенты с сочетанием нескольких метаболических факторов риска. У больных с МАСГ вероятность формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы значительно выше, однако ведущей причиной летальных исходов в этой популяции остаются заболевания сердечно-сосудистой системы.
Диагностика МАЖБП
Вспомогательные исследования
Лабораторная картина при МАЖБП, как правило, характеризуется умеренными или минимальными отклонениями. Наиболее часто выявляется небольшое или умеренное повышение активности аминотрансфераз — АлАТ и АсАТ, при этом диагностически значимым считается уровень АлАТ >30 Ед/л. Соотношение АсАТ / АлАТ (индекс де Ритиса) обычно остается <1. Следует учитывать, что у пациентов с прогрессирующим поражением печени, включая случаи лечения МАСГ, активность трансаминаз может находиться в пределах нормы, что фиксируется хотя и редко, но имеет клиническое значение.
Нарушения липидного обмена выявляются у значительной части больных и проявляются дислипидемией, частота которой колеблется в пределах 25–75%. Нарушения углеводного обмена, такие как гипергликемия или нарушение толерантности к глюкозе, отмечаются особенно часто и отражают тесную связь заболевания с инсулинорезистентностью. На поздних стадиях поражения печени возможно снижение уровня альбумина в плазме крови и удлинение протромбинового времени (ПТВ), что свидетельствует о снижении синтетической функции печени. Кроме того, у многих пациентов возникает повышение концентрации сывороточного железа и ферритина, что развивается достаточно часто и может отражать сопутствующие метаболические нарушения.
Визуализационные методы играют важную роль в выявлении жировой инфильтрации печени, однако с их помощью невозможно достоверно подтвердить наличие стеатогепатита. Наиболее часто в клинической практике используется ультразвуковое исследование (УЗИ), при котором определяется повышенная эхогенность печеночной паренхимы, соответствующая стеатозу, а в отдельных случаях — увеличение размеров печени. На стадии цирроза печени могут выявляться признаки портальной гипертензии. Следует учитывать, что информативность УЗИ снижается у пациентов с выраженным ожирением, а также при легкой форме стеатозе, когда жировая инфильтрация составляет <20% массы печени.
С помощью компьютерной томографии (КТ) возможно обеспечить удовлетворительную визуализацию печени и других органов брюшной полости, однако не рекомендуется для рутинного применения из-за лучевой нагрузки. Магнитно-резонансная томография (МРТ) обладает более высокой чувствительностью, и с ее помощью возможно выявлять даже минимальное накопление жира (около 5–10% гепатоцитов), но ее использование ограничено доступностью и стоимостью. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия (¹H-MRS) на сегодня считается единственным валидированным методом количественной оценки содержания жира в печени.
Для выявления пациентов с выраженным фиброзом или циррозом печени (стадии F3–F4) применяется неинвазивная оценка степени фиброза. С этой целью используются шкалы, основанные на сывороточных биомаркерах, такие как NAFLD fibrosis score, FIB-4, Enhanced Liver Fibrosis (ELF) и FibroTest. Дополнительную информацию возможно получить с помощью эластографии: предпочтение отдается ультразвуковой переходной эластографии (FibroScan), а также МР-эластографии, с помощью которой возможно оценить жесткость печеночной ткани и косвенно определять степень тяжести фиброза.
Гистологическое исследование биоптата печени рассматривается как золотой стандарт диагностики, поскольку именно оно позволяет достоверно отличить изолированный стеатоз от МАСГ. Только морфологическая оценка дает возможность подтвердить наличие воспаления, баллонной дистрофии гепатоцитов и степень фиброза. Вместе с тем инвазивный характер процедуры сопряжен с риском осложнений, что ограничивает ее рутинное применение и предполагает строгий отбор пациентов.
Биопсия печени показана в клинических ситуациях, когда имеется обоснованное подозрение на МАСГ, особенно при результатах неинвазивных методов, указывающих на наличие клинически значимого фиброза (стадия ≥F2). Проведение исследования также целесообразно при диагностической неопределенности, включая необходимость дифференциальной диагностики с другими причинами жировой инфильтрации печени, выявление аутоантител (антинуклеарных (ANA), к гладким мышцам (SMA), антимитохондриальным (AMA)) или наличие сведений о потенциально гепатотоксичном воздействии лекарственных средств. Кроме того, гистологическая верификация показана при сочетании МАЖБП с другими хроническими заболеваниями печени, когда необходимо уточнение ведущего патогенетического механизма и стадии поражения органа.
Диагностические критерии МАЖБП
МАЖБП диагностируют при наличии жировой инфильтрации печени, подтвержденной методами визуализации или гистологическим исследованием биоптата, у пациента без иных причин развития стеатоза. К таким причинам относится, в частности, значимое употребление алкоголя (>20 г этанола в сутки у женщин и >30 г у мужчин). Обязательным условием является одновременное соответствие как минимум одному из критериев метаболической дисфункции.
К метаболическим критериям относят избыточную массу тела или абдоминальное ожирение, что определяется индексом массы тела (ИМТ) ≥25 кг/м² либо увеличением окружности талии (≥94 см у мужчин и ≥80 см у женщин с учетом этнических особенностей). Существенным признаком также является наличие артериальной гипертензии с уровнем артериального давления ≥130/85 мм рт.ст. или проведение антигипертензивной терапии. В диагностические критерии включаются нарушения липидного обмена — повышение концентрации триглицеридов в плазме крови ≥1,7 ммоль/л (150 мг/дл) либо проведение лечения гипертриглицеридемии, а также снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) до ≤1,0 ммоль/л (40 мг/дл) у мужчин и ≤1,3 ммоль/л (50 мг/дл) у женщин либо назначение гиполипидемической терапии. Дополнительным метаболическим критерием являются нарушения углеводного обмена, включая уровень глюкозы натощак ≥5,6 ммоль/л (100 мг/дл), гликемию через 2 ч после перорального глюкозотолерантного теста ≥7,8 ммоль/л (140 мг/дл), значение HbA1c ≥5,7% (39 ммоль/моль), сахарный диабет II типа или проведение соответствующего лечения.
МАСГ рассматривается как прогрессирующая форма МАЖБП и устанавливается при морфологическом подтверждении стеатоза не менее чем у 5% гепатоцитов в сочетании с лобулярным и портальным воспалением, а также признаками баллонной дегенерации печеночных клеток.
Диагностический алгоритм при МАЖБП
Обследование на наличие МАЖБП целесообразно проводить в группах повышенного риска, у которых вероятность заболевания существенно выше. В первую очередь диагностический поиск рекомендуется всем пациентам с сахарным диабетом II типа независимо от выраженности клинических проявлений, учитывая тесную патогенетическую связь между нарушениями углеводного обмена и жировой инфильтрацией печени.
Скрининг также показан лицам с ожирением, особенно при наличии хотя бы 1 дополнительного метаболического фактора риска, такого как артериальная гипертензия, дислипидемия или инсулинорезистентность. Отдельную категорию составляют пациенты, у которых стеатоз печени был выявлен случайно при УЗИ органов брюшной полости, выполненном по другому поводу, либо при определении повышения активности печеночных ферментов в биохимическом анализе крови.
Кроме того, проведение диагностической оценки следует рассматривать и у пациентов без избыточной массы тела (ИМТ <25 кг/м²), если они в возрасте старше 40 лет и диагностирован сахарный диабет II типа, поскольку даже при нормальном ИМТ у этой группы сохраняется значимый риск развития МАЖБП и ее прогрессирования.
Оценка пациента при подозрении на МАЖБП
Комплексное обследование пациента с предполагаемой МАЖБП начинается с детального сбора анамнеза и клинико-лабораторной оценки. В первую очередь необходимо уточнить уровень потребления алкоголя с целью исключения значимого алкогольного воздействия на печень — >30 г этанола в сутки у мужчин и >20 г у женщин.
Важным этапом является анализ лекарственного анамнеза, включая прием препаратов, способных индуцировать развитие печеночного стеатоза. Одновременно оцениваются индивидуальный и семейный анамнезы в отношении сахарного диабета, артериальной гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний, что позволяет выявить наличие метаболических и наследственных факторов риска.
Физикальное обследование должно включать определение ИМТ, измерение окружности талии и оценку типа распределения жировой ткани. Обязательным является измерение артериального давления как одного из ключевых компонентов метаболического риска.
Лабораторная диагностика охватывает оценку активности печеночных ферментов (АсАТ, АлАТ, гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)), показателей углеводного обмена (глюкозы натощак, HbA1c, перорального глюкозотолерантного теста; при необходимости — уровень инсулина натощак и расчет индекса, определяющего инсулинорезистентность (Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance — HOMA-IR), липидного профиля (общего холестерина, ХС ЛПВП, триглицеридов), а также концентрации мочевой кислоты и данных общего анализа крови. Для исключения вирусных гепатитов обязательно проводится определение маркеров вирусного гепатита В (Hepatitis B Virus — HBV) и вирусного гепатита С (Hepatitis C Virus — HCV).
Завершающим этапом первичной оценки является УЗИ органов брюшной полости, позволяющее выявить признаки жировой инфильтрации печени и сопутствующие изменения со стороны гепатобилиарной системы.
Расширенная диагностическая оценка при подозрении на МАЖБП
Объем дополнительного обследования определяется результатами первичной оценки и предполагаемой вероятностью МАЖБП. На следующем этапе целесообразно определить показатели обмена железа, включая уровень ферритина и степень насыщения трансферрина, что позволяет выявить сопутствующие нарушения или исключить перегрузку железом.
При наличии соответствующих клинических или лабораторных предпосылок рекомендуется проведение обследований для диагностики целиакии, патологии щитовидной железы и синдрома поликистозных яичников, поскольку данные состояния могут ассоциироваться с нарушениями метаболизма и поражением печени. Кроме того, в отдельных случаях показано исключение редких заболеваний печени, таких как болезнь Вильсона — Коновалова, аутоиммунные гепатопатии и дефицит α1-антитрипсина.
У пациентов, соответствующих диагностическим критериям МАЖБП, обязательным этапом является оценка риска прогрессирования фиброза печени с использованием неинвазивных методов. В качестве первого шага рекомендуется применение биохимического индекса FIB-4, который рассчитывается с учетом возраста пациента, активности АлАТ и АсАТ, а также количества тромбоцитов. Показатель FIB-4 <1,3 свидетельствует о низкой вероятности клинически значимого фиброза и позволяет его исключить. Показатели ≥1,3 указывают на промежуточный (1,3–2,67) или высокий риск фиброза (>2,67) и служат основанием для проведения дальнейших углубленных диагностических исследований.
Лечение МАЖБП
Модификация образа жизни при МАЖБП
Ключевым направлением немедикаментозного лечения МАЖБП и МАСГ является коррекция образа жизни, в основе которой лежит питание по принципам средиземноморской диеты сочетанно с повышением уровня физической активности. Основная цель этих мероприятий — устойчивое уменьшение массы тела и улучшение метаболического профиля.
У пациентов с МАСГ уменьшение массы тела имеет четко выраженный дозозависимый эффект: уменьшение массы тела не менее чем на 5% способствует снижению степени тяжести стеатоза печени, уменьшение ≥7% массы тела ассоциируется с регрессом стеатогепатита, а уменьшение на ≥10% может обусловливать стабилизацию или даже обратное развитие фиброза. У лиц с избыточной массой тела или ожирением (ИМТ ≥25 кг/м²) целевым считается уменьшение массы тела как минимум на 10% от исходного при оптимальной скорости около 0,5–1 кг/нед. У пациентов с нормальной массой тела достаточно ее уменьшения на 3–5%.
Для достижения клинически значимого эффекта рекомендуется сократить суточную калорийность рациона на 500–1000 ккал по сравнению с исходным уровнем либо ограничить ее до 1200 ккал/сут у женщин и 1400–1500 ккал у мужчин. Предпочтение следует отдавать средиземноморскому или похожему на него типу питания с преобладанием овощей, фруктов, цельнозерновых продуктов, рыбы и растительных жиров, одновременно ограничивая потребление ультрапереработанных продуктов, богатых простыми сахарами и насыщенными жирными кислотами, а также подслащенных напитков, особенно содержащих фруктозу.
Всем пациентам с МАЖБП рекомендуется воздерживаться от употребления алкоголя, а при наличии фиброза стадии F2 и выше это требование является безусловным. Дополнительным благоприятным фактором может служить регулярное употребление кофе: прием не менее 3 чашек в сутки ассоциирован с более благоприятным течением заболевания и снижением риска прогрессирования фиброза.
Роль физической активности и комплексного подхода при МАЖБП
Регулярные физические нагрузки значительно усиливают положительный эффект низкокалорийного питания и являются самостоятельным фактором улучшения состояния печени. Даже при отсутствии выраженного уменьшения массы тела физическая активность способна уменьшать количество жира в печеночной ткани, что подчеркивает ее ключевую роль в ведении пациентов с МАЖБП.
В качестве ориентиров рекомендуется не менее 150 мин/нед физической активности умеренной интенсивности (3–6 метаболических эквивалентов задачи (Metabolic Equivalent of Task — МЕТ) либо около 75 мин/нед нагрузок высокой интенсивности (≥6 МЕТ). Предпочтение следует отдавать аэробным видам упражнений, таким как ходьба или езда на велосипеде. Снижение содержания жира в печени имеет дозозависимый характер и напрямую связано с объемом физической активности, поэтому пациентов целесообразно мотивировать к максимально возможному уровню движений с учетом их индивидуальных возможностей. В ряде случаев полезной может быть профессиональная разработка персонализированной программы тренировок.
Наибольшую эффективность обусловливает мультидисциплинарный подход, включающий участие врачей соответствующих специальностей (в зависимости от сопутствующей патологии), диетолога и психолога. Такая модель ведения повышает приверженность пациента и повышает вероятность устойчивых, долгосрочных изменений образа жизни.
Модификация образа жизни, включающая рациональное питание и регулярную физическую активность, показана не только пациентам с избыточной массой тела, но и лицам с МАЖБП и нормальным ИМТ. У лиц с ожирением на фоне МАЖБП необходимо целенаправленное лечение ожирения как ключевого патогенетического фактора.
Особое внимание следует уделять больным с циррозом печени, развившимся на фоне МАЖБП, у которых нередко выявляется саркопеническое ожирение. В этой группе особенно важно профессиональное консультирование по вопросам питания и физических нагрузок с целью сохранения мышечной массы и улучшения функционального статуса.
Фармакологическое лечение при МАЖБП
Медикаментозная терапия, направленная непосредственно на лечение печени, показана ограниченному кругу пациентов и применяется исключительно при МАСГ, подтвержденном гистологическим исследованием биоптата печени. У больных сахарным диабетом и верифицированным МАСГ предпочтение отдается препаратам с доказанным метаболическим и гепатотропным эффектом, в частности агонистам рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 и ингибиторам натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа.
При этом ряд лекарственных средств не рекомендуется для целенаправленного лечения стеатоза печени или МАСГ. К ним относятся витамин Е, метформин, ω-3 полиненасыщенные жирные кислоты и статины (если они не назначены по показаниям, связанным с сопутствующими метаболическими нарушениями), а также так называемые гепатопротекторы, включая диетические добавки, препараты растительного происхождения и силимарин, и лекарственные средства, воздействующие на кишечную микробиоту. Урсодезоксихолевая кислота может снижать активность АлАТ в плазме крови, однако не приводит к морфологическому улучшению при МАСГ и потому не рассматривается как патогенетическая терапия.
У пациентов с МАЖБП ключевое значение имеет адекватная фармакотерапия сопутствующих метаболических расстройств и артериальной гипертензии при их наличии. Лечение гиперлипидемии статинами считается безопасным и целесообразным, в том числе с точки зрения прогноза заболевания печени; их применение противопоказано лишь при декомпенсированном циррозе. При сочетании МАЖБП с гипертриглицеридемией допустимо использование ω-3 жирных кислот (например этилового эфира эйкозапентаеновой кислоты) или фибратов.
Отдельное место занимает симптоматическое лечение осложнений цирроза печени, направленное на коррекцию портальной гипертензии, асцита, энцефалопатии и других проявлений печеночной недостаточности. В терминальной стадии заболевания, а также при развитии гепатоцеллюлярной карциномы, единственным радикальным методом лечения остается трансплантация печени.
Мониторинг МАЖБП
Всем пациентам с установленным диагнозом МАЖБП на начальном этапе и в динамике необходимо определить степень тяжести фиброза печени, поскольку именно она в наибольшей мере определяет прогноз заболевания. Для оценки активности процесса рекомендуется регулярный лабораторный контроль печеночных трансаминаз — АлАТ и АсАТ — с интервалом каждые 2–3 мес.
В настоящее время отсутствуют четкие унифицированные рекомендации по обязательному систематическому выполнению УЗИ печени или определению уровня α-фетопротеина у всех пациентов с МАЖБП. В то же время при МАСГ целесообразно проводить УЗИ каждые 6 мес с целью динамической оценки состояния органа и своевременного выявления осложнений.
Для пациентов со сформировавшимся циррозом печени необходимо отдельное, более тщательное диспансерное наблюдение с регулярным скринингом осложнений портальной гипертензии и гепатоцеллюлярной карциномы. У больных с МАЖБП к факторам повышенного риска развития гепатоцеллюлярной карциномы относятся сахарный диабет II типа (причем риск повышается пропорционально длительности патологии), ожирение, пожилой возраст, употребление алкоголя и/или курение. Дополнительными прогностически неблагоприятными признаками являются высокий индекс FIB-4 (>3,25), повышение жесткости печени >10 кПа по данным эластографии, а также гепатомегалия.