Что такое мембранопролиферативные поражения почечных клубочков? Этиология, патогенез

Мембранопролиферативное поражение почечных клубочков (мембранопролиферативный гломерулонефрит, МПГН, англ. membranoproliferative glomerulonephritis — MPGN) — это неоднородная группа заболеваний почек, для которых характерны сходные морфологические изменения клубочков. Основными гистологическими признаками являются диффузная пролиферация мезангиальных клеток, увеличение мезангиального матрикса и утолщение стенок клубочковых капилляров. Подобная морфологическая картина может отмечаться не только при первичном заболевании, но и при различных вторичных поражениях клубочкового аппарата.

Доля мембранопролиферативного варианта поражения составляет около 10% всех случаев поражения почечных клубочков. Вторичная форма МПГН развивается при состояниях, сопровождающихся образованием и циркуляцией иммунных комплексов, которые откладываются в клубочках и вызывают воспалительное повреждение структур нефрона.

О первичном (идиопатическом) мембранопролиферативном гломерулонефрите идет речь в тех случаях, когда при обследовании пациента не удаётся выявить заболевание или фактор, способный объяснить развитие клубочкового поражения. В такой ситуации МПГН рассматривается как самостоятельная форма гломерулярной патологии.

Этиопатогенетическая классификация вторичного МПГН базируется на выявлении основного заболевания или патологического процесса, приводящего к повреждению клубочков.

МПГН инфекционной природы.

Эта форма развивается на фоне хронических или персистирующих инфекций. Наиболее часто она связана с вирусными гепатитами C и B, однако причиной могут быть и бактериальные инфекции. К таким состояниям относятся, например инфекционный эндокардит или инфицирование вентрикулоатриальных шунтов. В этих ситуациях формируются циркулирующие иммунные комплексы, которые откладываются в почечных клубочках и вызывают характерные морфологические изменения.

МПГН, ассоциированный с аутоиммунными заболеваниями.

Поражение клубочков может развиваться при системных иммуновоспалительных заболеваниях соединительной ткани. Чаще всего мембранопролиферативные изменения выявляют у пациентов с системной красной волчанкой, синдромом Шегрена, ревматоидным артритом или при смешанных заболеваниях соединительной ткани. В основе патогенеза лежит образование аутоантител и иммунных комплексов, которые повреждают клубочковый аппарат почек.

МПГН, связанный с моноклональной гаммапатией.

Такую форму выявляют при заболеваниях, сопровождающихся патологической продукцией моноклональных иммуноглобулинов. К ним относятся множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, хронический лимфолейкоз и некоторые В-клеточные лимфомы. При гистологическом исследовании почечной ткани нередко выявляется картина, характерная для фибриллярной или иммунотактоидной нефропатии.

С3-гломерулопатия (C3-гломерулопатия, C3G) рассматривается как особый вариант мембранопролиферативного поражения клубочков. Для этой формы характерно отложение в почечных клубочках преимущественно компонента С3 системы комплемента, тогда как депозиты иммуноглобулинов обычно отсутствуют.

В основе заболевания лежат нарушения регуляции альтернативного пути активации комплемента. Они могут быть связаны с образованием так называемых нефритических факторов — аутоантител, которые связываются с С3-конвертазой и стабилизируют её, поддерживая постоянную активацию комплемента. Другим механизмом являются генетические изменения: инактивационные мутации генов, кодирующих белки — ингибиторы альтернативного пути комплемента, либо активирующие мутации генов белков, усиливающих его активность. В результате происходят избыточная активация системы комплемента и накопление продуктов её активации в клубочках.

В зависимости от локализации депозитов выделяют два варианта С3-гломерулопатии:

гломерулонефрит с C3-депозитами — характеризуется отложением компонентов комплемента (в том числе комплекса C5b-9) субэпителиально, субэндотелиально, в толще базальной мембраны почечного клубочка и в мезангии;
болезнь плотных депозитов — при которой электронно-плотные отложения С3 выявляют преимущественно в пределах базальной мембраны клубочков почек.

Таким образом, С3-гломерулопатия представляет собой форму МПГН, патогенез которой обусловлен дисрегуляцией альтернативного пути системы комплемента и накоплением его компонентов в структурах почечного клубочка.

Клиническая картина

Клинические проявления МПГН отличаются значительным разнообразием и во многом определяются причиной заболевания и механизмами его развития. Одним из частых симптомов является артериальная гипертензия, которую диагностируют у около 50–80% пациентов.

Поражение почек при МПГН может проявляться различными клиническими вариантами:

умеренные изменения мочевого синдрома — выявляют субнефротическую протеинурию сочетанно с микрогематурией; при микроскопии осадка мочи часто выявляют зернистые цилиндры;
нефротический синдром — характеризуется выраженной протеинурией, при этом функция почек может оставаться нормальной или быть лишь незначительно сниженной;
постепенно прогрессирующая хроническая болезнь почек — сопровождается умеренной протеинурией и микрогематурией, но со временем приводит к увеличению выраженности почечной недостаточности;
быстропрогрессирующий гломерулонефрит (БПГН) — может развиваться как осложнение уже существующего мембранопролиферативного поражения клубочков почек.

При вторичных формах МПГН клиническая картина нередко дополняется симптомами основного заболевания, которое привело к развитию гломерулярного поражения.

Диагностика

Диагноз МПГН устанавливают прежде всего на основании гистопатологического исследования биоптата почки, с помощью которого возможно подтвердить характерные морфологические изменения клубочков.

Лабораторные показатели системы комплемента могут различаться в зависимости от механизма заболевания. При МПГН, обусловленном отложением иммунных комплексов, как правило, отмечается снижение сывороточных концентраций компонентов комплемента C3 и C4. В случае С3-гломерулопатии (C3G) отмечается другая картина: уровень C3 снижен, тогда как концентрация C4 обычно остается в пределах нормы, что отражает преимущественную активацию альтернативного пути комплемента.

Лечение

Тактика лечения МПГН определяется прежде всего его причиной.

Если заболевание имеет инфекционное происхождение, терапия должна быть направлена на устранение инфекционного агента. При формах МПГН, связанных с аутоиммунными заболеваниями или моноклональной гаммапатией, лечебная стратегия ориентирована на лечение основного патологического процесса. При этом учитывают выраженность поражения почек, а также наличие изменений со стороны других органов и систем.

В случаях, когда установить этиологический фактор не удается и речь идет о первичном (идиопатическом) МПГН, при выраженной протеинурии более 3,5 г/сут и признаках прогрессирующего снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) может рассматриваться проведение иммуносупрессивной терапии. В таких ситуациях применяют циклофосфамид перорально в дозе около 1,5–2 мг/кг массы тела в сутки или микофенолата мофетил сочетанно с глюкокортикостероидами (например преднизоном или преднизолоном в дозе около 0,5 мг/кг/сут).

Подход к лечению С3-гломерулопатии (C3G) зависит от механизма активации системы комплемента. Если заболевание связано с мутациями, приводящими к инактивации ингибиторов альтернативного пути комплемента, возможно применение свежезамороженной плазмы крови. При генетических нарушениях регуляции комплемента, сопровождающихся его чрезмерной активацией, применяют экулизумаб (ингибитор терминального звена комплемента).

Кроме того, при С3-гломерулопатии иногда применяют эмпирическое лечение, включающее иммуносупрессивную терапию (глюкокортикостероиды сочетанно с микофенолата мофетилом) и проведение плазмафереза.

Если мембранопролиферативное поражение почечных клубочков развивается вторично, при лабораторном обследовании дополнительно выявляют изменения, характерные для основного заболевания, которое привело к поражению почек. Это могут быть специфические иммунологические, инфекционные или гематологические маркеры, соответствующие первичной патологии.

Прогноз

Прогноз при МПГН во многом определяется причиной заболевания и скоростью прогрессирования поражения почек.

При первичном (идиопатическом) МПГН течение болезни чаще всего имеет прогрессирующий характер. У значительной части пациентов со временем развивается выраженное снижение функции почек. По наблюдениям, приблизительно через 5 лет после проведения биопсии почки около 50–60% взрослых больных достигают стадии почечной недостаточности, когда требуется проведение заместительной почечной терапии, включая диализ.

В случае вторичных форм МПГН прогноз во многом зависит от возможности контроля основного заболевания. Эффективное лечение первичной патологии нередко приводит к частичному регрессу или ремиссии гломерулярного поражения почечных клубочков, что позволяет замедлить прогрессирование почечной недостаточности и улучшить клиническое течение заболевания.