Абеталипопротеинемия

Что такое абеталипопротеинемия?

Абеталипопротеинемия — это редкое аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся низким или отсутствующим уровнем холестерина в плазме крови, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Абеталипопротеинемия вызывается биаллельными патогенными мутациями в гене микросомального белка — переносчика триглицеридов (MTTP). Дефицит MTTP нарушает сборку липопротеинов, содержащих аполипопротеин (апо) B, в кишечнике и печени, что приводит к нарушению всасывания жиров и жирорастворимых витаминов и тяжелой гиполипидемии.

Характерные симптомы включают мальабсорбцию жиров, спиноцеребеллярную дегенерацию, акантоцитоз и пигментный ретинит. 

Абеталипопротеинемия: причины

На сегодня выявлено более 33 генетических мутаций, вызывающих абеталипопротеинемию. Заболевание диагностируют с одинаковой частотой как у женщин, так и у мужчин.

Ген MTTP кодирует микросомальный триглицеридный белок (MTP), который опосредует внутриклеточную сборку и транспорт хиломикронов или ЛПНП в слизистой оболочке кишечника и гепатоцитах.

Одну из мутаций чаще выявляют у лиц ашкеназского (восточно- и центральноевропейского) еврейского происхождения. Эта мутация заменяет строительный блок белка, или аминокислоту, глицин стоп-сигналом в позиции 865 (обозначается как Gly865X или G865X). В результате этой замены аминокислоты образуется нефункциональная версия белка, имеющая аномально маленькие размеры.

Большинство признаков и симптомов абеталипопротеинемии являются результатом тяжелого дефицита жиров и жирорастворимых витаминов, особенно витамина Е.

Как развивается абеталипопротеинемия?

Бета-аполипопротеины — это аполипопротеины большого размера. Они имеют критически важное значение для секреции и образования хиломикронов и ЛПНП.

MTP действует как шаперон, облегчающий перенос липидов на апо В. MTTP локализуется в просвете эндоплазматического ретикулума гепатоцитов и эпителиальных клеток кишечника. Перенося триглицериды и эфиры холестерина на апоВ, MTTP необходим для образования ЛПОНП и хиломикронов. MTP состоит из двух субъединиц. Большая субъединица MTP может отсутствовать при абеталипопротеинемии.

Недостаток MTTP приводит к прекращению секреции липопротеинов, содержащих апоВ, что вызывает нарушение всасывания пищевых жиров и жирорастворимых витаминов, а также накопление внутриклеточных липидов в гепатоцитах и эпителиальных клетках кишечника.

Как проявляется абеталипопротеинемия?

Желудочно-кишечные проявления абеталипопротеинемии включают диарею, рвоту, вздутие живота, стеаторею и дефицит жирорастворимых витаминов. Они проявляются с младенчества. Выраженность диареи уменьшается при соблюдении диеты с низким содержанием жиров. Транспорт витамина А белками, связывающими ретинол, в плазме крови не нарушен при абеталипопротеинемии.

У пациентов отмечается гепатомегалия вследствие стеатоза печени.

Возможно повышение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ) в плазме крови. Редко может развиваться цирроз печени.

Гематологические проявления. Характерны акантоцитоз, снижение скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Анемия может развивать вследствие нарушения всасывания железа, фолиевой кислоты, витамина В₁₂ и других питательных веществ вследствие нарушения всасывания жиров. Дефицит витамина Е приводит к усилению перекисного окисления липидов в клетках и гемолизу. Это усугубляет анемию. Возможны нарушения свертываемости крови, связанные с дефицитом витамина К, поскольку этот витамин участвует в гамма-декарбоксилировании факторов свертывания крови, что является необходимым этапом коагуляции.

Нервно-мышечные поражения развиваются главным образом в результате дефицита витамина E, что ведёт к демиелинизации спиноцеребеллярных аксонов. При этом характерны спиноцеребеллярная атаксия, периферическая нейропатия и миопатия. Последняя может развиваться как вследствие нейродегенерации, так и внутреннего миозита, связанного с отложением пигмента из-за дефицита антиоксидантной активности витамина Е. Поражаются как центральная, так и периферическая нервная система. Первым симптомом часто является снижение глубоких сухожильных рефлексов уже в первые несколько лет или в первое десятилетие жизни. Затем развиваются прогрессирующие нарушения, такие как потеря вибрационной чувствительности, чувства положения тела, проприоцепции, положительный симптом Ромберга, спиноцеребеллярная атаксия, тремор, нистагм,  дисметрия (нарушение точности движений), дизартрия, спастическая походка с широкой опорой, гипестезия, миопатия, мышечная слабость, формируются эквиноварусная стопа, кифосколиоз и лордоз, задержка интеллектуального развития. При отсутствии лечения выраженность этих симптомов постепенно увеличивается.

Поражения органа зрения: пигментный ретинит, снижение ночного и цветового зрения, слепота.

Пигментный ретинит обычно проявляется в подростковом возрасте. Первыми симптомами поражения органа зрения могут быть изменения остроты зрения, потеря ночного и цветового зрения. Затем развиваются прогрессирующая скотома, сужение поля зрения, что в конечном итоге приводит к полной потере зрения. В некоторых случаях могут развиться птоз, офтальмоплегия, анизокория, нистагм, косоглазие и язвы роговицы.

Нарушения метаболизма костной ткани и деформации скелета могут развиваться вследствие дефицита витамина D.

Проявления абеталипопротеинемии у новорожденных

Проявления заболевания у младенцев включают задержку роста, стеаторею, вздутие живота, спиноцеребеллярную дегенерацию и пигментный ретинит.

Диагностика абеталипопротеинемии

Абеталипопротеинемия: симптомы:

• стеаторея;
• диарея;
• вздутие живота;
• рвота;
• задержка умственного развития;
• невнятная речь;
• интенционный тремор;
• атаксия;
• снижение остроты ночного и цветового зрения;
• слепота и другие.

При физикальном осмотре могут быть выявлены:

• отсутствие глубоких сухожильных рефлексов;
• признаки периферической нейропатии;
• гепатомегалия;
• пигментный ретинит (обычно развивается к подростковому возрасту).

Как диагностируют абеталипопротеинемию?

Для подтверждения диагноза необходимы дополнительные методы обследования:

• общий анализ крови (признаки анемии, тромбоцитопения, панцитопения);
• мазок крови (акантоциты);
• липидный профиль (низкий уровень ЛПНП, ЛПОНП и общего холестерина). Диагностическим критерием является уровень холестерина ЛПНП <15 мг/дл и апоВ <15 мг/дл;
• биохимический анализ крови (гипербилирубинемия, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаимнотрансферазы (АсАТ));
• коагулограмма (повышение протромбинового времени, международного нормализованного отношения);
• уровень в плазме крови жирорастворимых витаминов (витамин А (ретинол), β-каротин, 25-гидроксивитамин D, витамин Е, витамин К), других микронутриентов (витамин B₁₂, железо, фолат), кальция, фосфата;
• исследование кала (признаки нарушения всасывания жиров без признаков других возможных причин мальабсорбции);
• ультразвуковое исследование печени;
• измерение минеральной плотности костной ткани;
• эхокардиография;
• фиброэзофагогастродуоденоскопия (характерный вид «инея» на слизистой оболочке кишечника вследствие накопления липидов в эпителиальных клетках);
• магнитно-резонансная томография (МРТ) спинномозговой области;
• офтальмологический осмотр и визуализация сетчатки;
• для окончательной диагностики заболевания требуется генетическое тестирование на MTTP.

Лечение абеталипопротеинемии

• Диета при абеталипопротеинемии заключается прежде всего в строгом ограничении употребления длинноцепочечных жирных кислот. Ограничение потребления жиров необходимо для предотвращения стеатореи. Общее потребление жиров должно быть ограничено до менее 30% от общего потребления энергии. При этом рекомендуется пероральный прием незаменимых жирных кислот. Рекомендуемая суточная норма потребления незаменимых жирных кислот составляет, например, до 1 чайной ложки в день масла (соевого, оливкового), богатого полиненасыщенными жирными кислотами;
• витаминотерапия (внутрь высокие дозы витамина Е, витамина А. В случае повышения протромбинового времени показано применение витамина К);
• при анемии может потребоваться прием железа, фолиевой кислоты или витамина В₁₂;
• физиотерапия;
• эрготерапия.

Дифференциальная диагностика

• Хроническое холестатическое заболевание печени.
• Семейная гипобеталипопротеинемия 1.
• Болезнь задержки хиломикронов (болезнь Андерсона).
• Сочетанная нейропатия и атаксия.
• Семейный дефицит витамина Е.
• Наследственные сенсомоторные нейропатии.
• Дегенерация сетчатки.
• Гипертиреоз.
• Вторичные злокачественные новообразования.

Чем опасна абеталипопротеинемия?

Заболевание может приводить к развитию тяжелых осложнений и прогрессировать даже на фоне лечения. В случае отсутствия лечения у больных в молодом возрасте развиваются слепота, тяжелые неврологические осложнения и возможен летальный исход на третьем десятилетии жизни.

Абеталипопротеинемия: осложнения

• Кардиомиопатия.
• Слепота.
• Анемия.
• Задержка роста и развития.
• Кровотечения.
• Нейромиопатия.
• Спастический паралич.
• Дыхательная недостаточность.