Лікування доксорубіцином повинно здійснюватися під контролем досвідченого лікаря-онколога, який має досвід застосування цитостатиків.

До початку застосування доксорубіцину пацієнти повинні відновитися після гострої токсичності (наприклад, після стоматиту, нейтропенії, тромбоцитопенії та генералізованих інфекцій), що виникла у результаті попередньої терапії цитотоксичними засобами.

У пацієнтів із надмірною масою тіла (>130% від ідеальної маси тіла) системний кліренс доксорубіцину зменшується (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Функція серця. Існує ризик розвитку гострих або пізніх проявів кардіотоксичності внаслідок лікування антрациклінами.

Рання (гостра) кардіотоксичність. Рання кардіотоксичність доксорубіцину полягає в основному в синусовій тахікардії та/або порушеннях на електрокардіограмі, таких як неспецифічні зміни у сегменті ST-T. Також спостерігається тахіаритмія, у тому числі передчасне скорочення шлуночків і шлуночкова тахікардія, брадикардія, а також атріовентрикулярна блокада і блокада ніжок пучка Гіса. Ці прояви зазвичай не зумовлюють виникнення пізньої кардіотоксичності; вони рідко мають клінічне значення і загалом не вважаються причиною для припинення лікування доксорубіцином.

Пізня (відстрочена) кардіотоксичність. Пізня кардіотоксичність зазвичай розвивається наприкінці курсу лікування або протягом 2–3 місяців після закінчення лікування, проте також спостерігалися і більш пізні прояви у період від кількох місяців до кількох років після завершення лікування. Пізня кардіоміопатія проявляється зниженням фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ) та/або ознаками і симптомами застійної серцевої недостатності, такими як задишка, набряк легень, периферичний набряк, кардіомегалія і гепатомегалія, олігурія, асцит, плеврит та ритм галопу. Також було відзначено підгострі прояви, такі як перикардит/міокардит. Небезпечна для життя застійна серцева недостатність є найтяжчою формою кардіоміопатії, спричиненої антрациклінами, і представляє кумулятивну дозолімітуючу токсичність лікарського засобу.

Серцеву діяльність слід оцінити до початку лікування доксорубіцином і в подальшому регулярно слідкувати за її станом у ході терапії, щоб зменшити ризик тяжких серцевих порушень. Ризик можна зменшити шляхом регулярного моніторингу ФВЛШ протягом курсу лікування з негайним припиненням застосування препарату при перших ознаках порушення серцевої діяльності. Оптимальним кількісним методом для регулярної оцінки серцевої функції (оцінки фракції викиду лівого шлуночка) є багатоканальна радіонуклідна ангіографія або ехокардіографія (ЕхоКГ). Рекомендується провести початкове загальне обстеження серця за допомогою ЕКГ, багатоканальної радіонуклідної ангіографії або ЕхоКГ, особливо пацієнтам з наявністю факторів ризику підвищеної кардіотоксичності. Необхідно регулярно контролювати рівень ФВЛШ методами багатоканальної радіонуклідної ангіографії або ЕхоКГ, особливо у разі застосування високих кумулятивних доз антрациклінів. Регулярний контроль функції серця з використанням вказаних методик слід проводити протягом усього курсу лікування.

Імовірність розвитку застійної серцевої недостатності, що оцінюється у межах приблизно 1–2% при застосуванні кумулятивної дози 300 мг/м², повільно зростає зі збільшенням загальної кумулятивної дози до 450–550 мг/м². Далі ризик розвитку застійної серцевої недостатності стрімко зростає, тому не рекомендується перевищувати максимальну кумулятивну дозу 550 мг/м².

Фактори ризику кардіотоксичності включають активні чи латентні серцево-судинні захворювання, попередню або супутню променеву терапію медіастинальної/перикардіальної ділянки, попередню терапію антрациклінами або антрацендіонами і одночасне застосування препаратів, здатних пригнічувати скорочувальну функцію серця, або кардіотоксичних препаратів (наприклад, трастузумабу), а також вік понад 70 років. Антрацикліни, включаючи доксорубіцин, не призначають у комплексі з іншими кардіотоксичними препаратами, якщо не проводиться моніторинг серцевої функції пацієнта (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). До групи підвищеного ризику розвитку кардіотоксичності також належать хворі, які приймають антрацикліни після припинення лікування іншими кардіотоксичними препаратами, особливо з тривалим періодом напіврозпаду, такими як трастузумаб. Зафіксований період напіввиведення трастузумабу є варіабельним. Трастузумаб може залишатися в кровообігу до 7 місяців. Тому лікарям слід уникати терапії на основі антрациклінів протягом 7 місяців після припинення прийому трастузумабу, коли це можливо. Якщо антрацикліни застосовували перед цим, рекомендується ретельний контроль серцевої функції пацієнта.

Пацієнтам, яким призначено високі кумулятивні дози і які мають вказані фактори ризику, слід ретельно контролювати функцію серця. Однак доксорубіцин може спричинити кардіотоксичний ефект навіть у разі застосування низьких кумулятивних доз або при відсутності факторів ризику.

Ризик пізньої кардіотоксичності при лікуванні доксорубіцином вищий у дітей і підлітків. Також при застосуванні препарату ризик може бути вищим у жінок, ніж чоловіків. Для контролю за можливим розвитком проявів кардіотоксичності рекомендовано регулярний контроль функції серця.

Можливо, токсичність доксорубіцину та інших антрациклінів і антрацендіонів є адитивною.

Гематологічна токсичність. Доксорубіцин може спричиняти мієлосупресію. Тому до початку лікування і протягом кожного курсу лікування доксорубіцином слід досліджувати розгорнуту формулу крові включно з лейкоцитарною формулою. Дозозалежна оборотна лейкопенія та/або гранулоцитопенія (нейтропенія) є основним проявом гематологічної токсичності і найчастішим проявом дозообмежувальної токсичності препарату. Лейкопенія і нейтропенія загалом досягає мінімального рівня через 10–14 днів після введення препарату; нормалізація кількості лейкоцитів і нейтрофілів зазвичай спостерігається до 21 дня. Можуть також спостерігатися тромбоцитопенія та анемія. Клінічні наслідки тяжкої мієлосупресії проявляються підвищенням температури, розвитком інфекцій, сепсису/септицемії, септичного шоку, геморагіями, тканинною гіпоксією або летальним наслідком.

Вторинний лейкоз. При застосуванні антрациклінів (у тому числі доксорубіцину) спостерігалися випадки вторинного лейкозу з попередньою прелейкемічною фазою або без неї. Найчастіше вторинний лейкоз розвивається при комплексному застосуванні цих препаратів із ДНК-токсичними антинеопластичними засобами, у комбінації з радіотерапією, у випадках ускладнень попереднього лікування цитотоксичними засобами або у випадках значного підвищення дози антрациклінів. Такий лейкоз має латентний період від 1 до 3 років.

Канцерогенез, мутагенез, порушення фертильності. Доксорубіцин проявляв генотоксичні та мутагенні властивості у тестах in vitro та in vivo.

У жінок доксорубіцин може спричиняти безпліддя протягом лікування препаратом. Доксорубіцин може спричиняти аменорею. Овуляція та менструальний цикл повертаються до норми після завершення терапії, хоча можливе передчасне настання менопаузи.

Доксорубіцин проявляє мутагенні властивості і може спричиняти пошкодження хромосом у сперматозоїдах людини. Олігоспермія або азооспермія можуть бути постійними; однак повідомляли, що кількість сперматозоїдів у деяких випадках поверталася до норми. Це може відбуватися через кілька років після завершення терапії. Чоловіки у період лікування доксорубіцином повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції.

Ембріофетальна токсичність

Функція печінки. Основний шлях виведення доксорубіцину через гепатобіліарну систему. До початку і протягом лікування доксорубіцином слід визначати рівень білірубіну в сироватці крові. Пацієнтам з підвищеним рівнем білірубіну властивий повільніший кліренс доксорубіцину, пов’язаний зі збільшенням загальної токсичності. Для лікування таких хворих рекомендовано зменшити дози препарату. У разі тяжкого ураження функції печінки доксорубіцин призначати не можна (див. розділ «Протипоказання»).

Інше. Доксорубіцин може потенціювати токсичність інших протипухлинних препаратів. Спостерігалися випадки посилення проявів геморагічного циститу, індукованого циклофосфамідом, а також посилення гепатотоксичної дії 6-меркаптопурину. Також відзначається токсичний вплив променевої терапії на міокард, слизову оболонку, шкіру і печінку.

Як і у разі застосування інших цитотоксичних засобів, при терапії доксорубіцином інколи може виникати тромбофлебіт та тромбоемболія (у деяких випадках летальні), включаючи емболію легеневих судин.

Екстравазація. Екстравазація доксорубіцину під час внутрішньовенної ін’єкції може спричинити біль у місці введення, тяжке ураження тканин (утворення пухирчастих висипань, тяжке запалення підшкірної клітковини) і некроз. Якщо під час внутрішньовенного введення доксорубіцину з’являються ознаки або симптоми екстравазації, введення слід негайно припинити.

Паравенозна ін’єкція спричиняє місцевий некроз і тромбофлебіт. Якщо у пацієнта відчувається печіння у ділянці введення інфузійної голки, це свідчить про паравенозне введення.

Лікування екстравазації.

При появі екстравазації інфузію або ін’єкцію слід негайно припинити; голку спочатку потрібно залишити у місці введення, а потім видалити після короткої аспірації. Рекомендується наносити 99% диметилсульфоксид (ДМСО) на ділянку, що в два рази перевищує за розміром уражену (4 краплі на 10 см²площі поверхні тіла), і повторювати це три рази на добу протягом принаймні 14 днів. При необхідності слід проводити очищення рани. Охолодження ураженої ділянки шкіри, наприклад, для зменшення болю слід проводити одразу після застосування ДМСО (вазоконстрикція порівняно з вазодилатацією) через антагоністичний механізм дії.

Синдром лізису пухлини. Доксорубіцин може спричинити гіперурикемію як результат екстенсивного пуринового катаболізму, що супроводжує швидкий медикаментозно індукований лізис неопластичних клітин (синдром лізису пухлини). Після початку лікування слід контролювати рівень сечової кислоти, калію, фосфату кальцію і креатиніну в сироватці крові. Щоб попередити розвиток гіперурикемії і мінімізувати можливі ускладнення при синдромі лізису пухлини, рекомендується проведення гідратації, алкалізації сечі та профілактичне застосування алопуринолу.

Вакцинація

Застосування живих або живих ослаблених вакцин у пацієнтів із послабленим імунітетом внаслідок хіміотерапії, у тому числі доксорубіцину, може призвести до серйозних або летальних інфекцій. Слід уникати щеплення живою вакциною пацієнтів, які застосовують доксорубіцин. Нейтралізована або інактивована вакцина може бути призначена, але відповідь на таку вакцинацію може бути слабка.

Аналоги Доксорубіцин-Мілі