Фармакодинаміка.

Механізм дії

Амбрізентан є перорально активним засобом класу пропанової кислоти, ERA, селективним щодо рецептора ендотеліну A (ETA). Ендотелін відіграє значну роль у патофізіології ЛАГ. Амбрізентан є антагоністом ET _A (приблизно в 4000 разів селективніший щодо ET _A порівняно з ET _B). Амбрізентан блокує підтип рецепторів ET _A, локалізованих переважно на гладком’язових клітинах судин і серцевих міоцитах. Це запобігає опосередкованій ендотеліном активації вторинних месенджерних систем, що призводить до вазоконстрикції та проліферації гладком’язових клітин.

Очікується, що селективність амбрізентану щодо рецептора ET _A порівняно з рецептором ET _B збереже опосередковане рецептором ET _B вироблення вазодилататорів оксиду азоту та простацикліну.

Клінічна ефективність і безпека

Було проведено 2 рандомізовані подвійні сліпі багатоцентрові плацебо-контрольовані базові дослідження фази 3 (ARIES-1 і ARIES-2). У дослідження ARIES-1 було включено 201 пацієнта та порівнювали амбрізентан 5 мг і 10 мг з плацебо. У дослідження ARIES-2 було включено 192 пацієнти та порівнювали амбрізентан 2,5 мг і 5 мг з плацебо. В обох дослідженнях амбрізентан додавали до підтримуючих/основних засобів пацієнтів, які могли включати комбінацію дигоксину, антикоагулянтів, діуретиків, кисню та вазодилататорів (блокатори кальцієвих каналів, інгібітори АПФ). Включені пацієнти мали ІЛАГ або ЛАГ, пов’язану із захворюванням сполучної тканини (ПАУ-ЗТД). Більшість пацієнтів мали симптоми функціонального класу (ФК) II (38,4%) або III (55%) за ВООЗ класу. Пацієнти з наявним захворюванням печінки (цироз або клінічно значуще підвищені амінотрансферази) і пацієнти, які застосовували іншу цільову терапію ЛАГ (наприклад, простаноїди), були виключені. Гемодинамічні параметри в цих дослідженнях не оцінювалися. Первинною кінцевою точкою, визначеною для досліджень фази 3, було покращення фізичної здатності, оцінене за зміною від вихідного рівня в 6-хвилинній відстані (6MWD) через 12 тижнів. В обох дослідженнях лікування амбрізентаном призвело до значного покращення 6MWD для кожної дози амбрізентану.

Скориговане на плацебо покращення середнього показника 6MWD на 12-му тижні порівняно з вихідним рівнем становило 30,6 м (95% ДІ: 2,9–58,3; р = 0,008) і 59,4 м (95% ДІ: 29,6–89,3; р < 0,001) для 5 мг у групі, в ОВЕН-1 і ОВЕН-2 відповідно. Скориговане на плацебо покращення середнього показника 6MWD на 12-му тижні в пацієнтів у групі 10 мг у ARIES-1 становило 51,4 м (95% ДІ: 26,6–76,2; p < 0,001).

Було проведено попередньо визначений комбінований аналіз досліджень фази 3 (ARIES-C). Скориговане на плацебо середнє покращення 6MWD становило 44,6 м (95% ДІ: 24,3–64,9; р < 0,001) для дози 5 мг і 52,5 м (95% ДІ: 28,8–76,2; р < 0,001) для дози 10 мг. У дослідженні ARIES-2 амбрізентан (комбінована доза) значно відстрочив час до клінічного погіршення ЛАГ порівняно з плацебо (p < 0,001), співвідношення ризиків продемонструвало зниження на 80% (95% ДІ: 47–92%). Захід включав: смерть, трансплантацію легень, госпіталізацію з приводу ЛАГ, передсердну септостому, додавання інших терапевтичних засобів для ЛАГ та критерії раннього виходу. Статистично значуще збільшення (3,41 ± 6,96) спостерігалося для групи комбінованої дози в шкалі фізичного функціонування «Огляду здоров’я» SF-36 порівняно з плацебо (-0,20 ± 8,14; p = 0,005). Лікування амбрізентаном призвело до статистично значущого покращення індексу задишки Борга (ІБД) на 12-му тижні (ІБД з поправкою на плацебо становив -1,1 (95% ДІ: від -1,8 до -0,4; р = 0,019; група комбінованої дози)).

Довгострокові дані

Пацієнти, включені до ARIES-1 і ARIES-2, мали право брати участь у тривалому відкритому розширеному дослідженні ARIES-E (n = 383). Загальна середня експозиція становила приблизно 145 ± 80 тижнів, а максимальна експозиція становила приблизно 295 тижнів. Основними первинними кінцевими точками цього дослідження були частота та тяжкість побічних реакцій, пов’язаних із тривалим впливом амбрізентану, включаючи сироваткові LFT. Дані про безпеку, отримані під час тривалого впливу амбрізентану в цьому дослідженні, загалом узгоджувалися з тими, що спостерігалися в 12-тижневих плацебо-контрольованих дослідженнях.

Спостережувана ймовірність виживання пацієнтів, які отримували амбрізентан (група комбінованих доз амбрізентану), через 1, 2 і 3 роки становила 93%, 85% і 79% відповідно. У відкритому дослідженні (AMB222) амбрізентан вивчався у 36 пацієнтів для оцінки частоти підвищення концентрації амінотрансферази в сироватці крові у пацієнтів, які раніше припинили іншу терапію ERA через аномалії амінотрансферази. У середньому протягом 53 тижнів лікування амбрізентаном жоден із пацієнтів не мав підтвердженого рівня АЛТ у сироватці крові > 3xULN, що вимагало остаточного припинення лікування. П’ятдесят відсотків пацієнтів за цей час збільшили дозу амбрізентану з 5 мг до 10 мг. Кумулятивна частота аномалій сироваткової амінотрансферази > 3xULN у всіх дослідженнях фази 2 і 3 (включаючи відповідні відкриті розширення) становила 17 із 483 суб’єктів протягом середньої тривалості впливу 79,5 тижнів. Це частота випадків становить 2,3 випадку на 100 пацієнто-років впливу амбрізентану. У довгостроковому розширеному відкритому дослідженні ARIES-E 2-річний ризик розвитку підвищення амінотрансфераз у сироватці крові > 3xULN у пацієнтів, які застосовували амбрізентан, становив 3,9%.

Інша клінічна інформація

У дослідженні фази 2 (AMB220) у пацієнтів із ЛАГ через 12 тижнів (n = 29) спостерігалося покращення гемодинамічних параметрів. Лікування амбрізентаном призвело до збільшення середнього серцевого індексу, зниження середнього тиску в легеневій артерії та зниження середнього опору легеневих судин. Під час терапії амбрізентаном повідомлялося про зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску. У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях тривалістю 12 тижнів середнє зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску від початкової лінії до кінця лікування становило 3 мм рт. ст. та 4,2 мм рт. ст. відповідно. У тривалому відкритому дослідженні ARIES-E середнє зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску зберігалося протягом 4 років лікування амбрізентаном. Під час дослідження взаємодії у здорових добровольців не було виявлено жодного клінічно значущого впливу на фармакокінетику амбрізентану або силденафілу, і ця комбінація добре переносилася. Кількість пацієнтів, які одночасно отримували амбрізентан і силденафіл у дослідженнях ARIES-E і AMB222, становила 22 пацієнти (5,7%) і 17 пацієнтів (47%) відповідно. У цих пацієнтів не виявлено додаткових проблем із безпекою.

Клінічна ефективність у комбінації з тадалафілом

Для оцінки ефективності початкової комбінації амбрізентану та тадалафілу порівняно з монотерапією амбрізентаном або тадалафілом окремо у 500 пацієнтів було проведено багатоцентрове подвійне сліпе, з активним препаратом порівняння, кероване подіями дослідження результатів фази 3 (AMB112565/AMBITION), у пацієнтів з ЛАГ, рандомізованих 2:1:1 відповідно. Жоден пацієнт не отримував лише плацебо. Первинним аналізом була комбінована група проти об’єднаних груп монотерапії. Також було проведено підтримуюче порівняння групи комбінованої терапії та окремих груп монотерапії. Пацієнти зі значною анемією, затримкою рідини або рідкісними захворюваннями сітківки були виключені відповідно до критеріїв дослідження. Пацієнти зі значеннями АЛТ та АСТ > 2xULN на початку також були виключені. На початковому етапі 96% пацієнтів не отримували жодного попереднього специфічного лікування ЛАГ, а середній час від встановлення діагнозу до участі в дослідженні становив 22 дні. Пацієнти починали з амбрізентану 5 мг і тадалафілу 20 мг і титрували до 40 мг тадалафілу на 4-му тижні та 10 мг амбрізентану на 8-му тижні, якщо не було проблем із переносимістю. Середня тривалість подвійного сліпого лікування для комбінованої терапії була більше 1,5 року.

Первинною кінцевою точкою був час до першої появи клінічної невдачі, визначений як:

смерть або
госпіталізація з приводу погіршення ЛАГ;
прогресування захворювання;
незадовільна віддалена клінічна відповідь.

Середній вік усіх пацієнтів становив 54 роки (SD 15; діапазон 18–75 років). Пацієнти ВООЗ ФК на початку дослідження становили ІІ (31%) та ІІІ ФК (69%). Ідіопатична або спадкова ЛАГ була найпоширенішою етіологією в досліджуваній популяції (56%), за нею йшла ЛАГ, спричинена захворюваннями сполучної тканини (37%), ЛАГ, пов’язана з наркотиками та токсинами (3%), коригована проста вроджена вада серця (2%) та ВІЛ (2%). Пацієнти з II та III ФК ВООЗ мали середнє початкове значення 6MWD 353 м.

Кінцеві точки результату

Лікування комбінованою терапією призвело до зниження ризику на 50% (коефіцієнт ризику [HR] 0,502; 95% ДІ: 0,348–0,724; p = 0,0002) сукупної кінцевої точки клінічної невдачі до остаточного візиту для оцінки порівняно з об’єднаною групою монотерапії. Ефект від лікування був зумовлений зниженням госпіталізацій на 63% при комбінованій терапії, був встановлений на ранній стадії та зберігався. Ефективність комбінованої терапії щодо первинної кінцевої точки була однаковою при порівнянні з індивідуальною монотерапією та в підгрупах за віком, етнічним походженням, географічним регіоном, етіологією (ІЛАГ/hPAH та PAH-CTD). Ефект був значущим як для пацієнтів ФК ІІ, так і для пацієнтів ФК ІІІ.

Таблиця 1

	Амбрізентан + тадалафіл (N = 253)	Об’єднана монотерапія (N = 247)	Монотерапія амбрізентаном (N = 126)	Монотерапія тадалафілом (N = 121)
Час до першої клінічної невдачі (визначено)
Клінічної невдачі немає (%)	46 (18)	77 (31)	43 (34)	34 (28)
Коефіцієнт ризику (95% ДІ)		0,502 (0,348; 0,724)	0,477 (0,314; 0,723)	0,528 (0,338; 0,827)
P-value, Log-rank тест		0,0002	0,0004	0,0045
Компонент як перша клінічна невдача (вирішена)
Смерть (з усіх причин)	9 (4%)	8 (3%)	2 (2%)	6 (5%)
Госпіталізація при загостренні ЛАГ	10 (4%)	30 (12%)	18 (14%)	12 (10%)
Прогресування захворювання	10 (4%)	16 (6%)	12 (10%)	4 (3%)
Незадовільна довготривала клінічна відповідь	17 (7%)	23 (9%)	11 (9%)	12 (10%)
Час до першої госпіталізації з приводу погіршення ЛАГ (визначено)
Першої госпіталізації немає (%)	19 (8%)	44 (18%)	27 (21%)	17 (14%)
Коефіцієнт ризику (95% ДІ)		0,372	0,323	0,442
P-value, Log-rank тест		0,0002	< 0,0001	0,0124

Вторинні кінцеві точки

Були протестовані вторинні кінцеві точки:

Таблиця 2

Вторинні кінцеві точки (зміна від вихідного рівня до 24 тижня)	Амбрізентан + тадалафіл	Об’єднана монотерапія	Різниця та довірчий інтервал	значення p
NT-proBNP (% зниження)	- 67,2	- 50,4	% різниці - 33,8; 95% ДІ: - 44,8; -20,7	p < 0,0001
% пацієнтів, які досягли задовільної клінічної відповіді на 24-му тижні	39	29	Коефіцієнт шансів 1,56; 95% ДІ: 1,05; 2,32	p = 0,026
6MWD (м, середня зміна)	49,0	23.8	22,75 м; 95% ДІ: 12,00; 33,50	p < 0,0001

Ідіопатичний легеневий фіброз

Дослідження 492 пацієнтів (амбрізентан N = 329, плацебо N = 163) з ідіопатичним легеневим фіброзом (ІЛФ), 11% з яких мали вторинну легеневу гіпертензію (3 група ВООЗ), було проведено. Однак це дослідження припинили достроково, коли було встановлено, що первинна кінцева точка ефективності не може бути досягнута (дослідження ARTEMIS-IPF). 90 випадків (27%) прогресування IPF (включаючи респіраторні госпіталізації) або смерті спостерігалися в групі амбрізентану порівняно з 28 випадками (17%) у групі плацебо. Тому амбрізентан протипоказаний пацієнтам з ІЛФ із вторинною легеневою гіпертензією або без неї (див. розділ «Особливості застосування»).

Педіатричні пацієнти

Дослідження AMB112529

Безпеку та переносимість амбрізентану у разі застосування його один раз на добу протягом 24 тижнів оцінювали у відкритому неконтрольованому дослідженні за участю 41 педіатричного пацієнта з ЛАГ віком від 8 до 18 років (медіана: 13 років). Етіологія ЛАГ була ідіопатичною (n = 26; 63%), стійкою вродженою ЛАГ, незважаючи на хірургічне лікування (n = 11; 27%), вторинною внаслідок захворювання сполучної тканини (n = 1; 2%) або сімейною (n = 3; 7,3%). Серед 11 пацієнтів із вродженою вадою серця 9 мали дефекти міжшлуночкової перегородки, 2 мали дефекти міжпередсердної перегородки та 1 мав стійку відкриту протоку. Пацієнти належали до ФК II (n = 32; 78%) або ФК III (n = 9; 22%) ВООЗ на початку прийому дослідного лікарського засобу. На початку дослідження пацієнти отримували лікування ЛАГ (найчастіше монотерапія PDE5i [n = 18; 44%], комбінована терапія PDE5i та простаноїдів [n = 8; 20%]) або монотерапія простаноїдами [n = 1; 2%]; вони продовжували лікування ЛАГ під час дослідження. Пацієнти були розділені на дві групи дозування: амбрізентан 2,5 мг або 5 мг один раз на добу (низька доза, n = 21) і амбрізентан 2,5 мг або 5 мг один раз на добу з титруванням до 5 мг, 7,5 мг або 10 мг залежно від маси тіла (висока доза, n = 20). Загалом 20 пацієнтів з обох груп дозування титрували через 2 тижні на основі клінічної відповіді та переносимості; 37 пацієнтів завершили дослідження; 4 пацієнти вибули з дослідження. Не спостерігалося тенденції дози щодо впливу амбрізентану на основний показник ефективності фізичної здатності (6MWD). Середня зміна від вихідного рівня на 24 тижні в 6MWD для пацієнтів у групах низьких і високих доз із вимірюванням на початковому рівні та через 24 тижні становила +55,14 м (95% ДІ: 4,32–105,95) у 18 пацієнтів і +26,25 м (95% ДІ: від -4,59 до 57,09) у 18 пацієнтів відповідно. Середня зміна від вихідного рівня на 24-му тижні в 6MWD для 36 пацієнтів (обидві дози разом) становила +40,69 м (95% ДІ: 12,08–69,31). Ці результати відповідали результатам, які спостерігалися у дорослих. На 24-му тижні 95% і 100% пацієнтів у групах низьких і високих доз відповідно залишалися стабільними (функціональний клас не змінився або покращився). Оцінка Каплана-Мейєра без випадків щодо погіршення ЛАГ (смерть [усі причини], трансплантація легень або госпіталізація через погіршення ЛАГ або пов’язане з ЛАГ погіршення) через 24 тижні становила 86% і 85% у низькій і високій дозах, груп відповідно.

Гемодинаміку вимірювали у 5 пацієнтів (група низької дози). Середнє збільшення серцевого індексу порівняно з початковим рівнем становило +0,94 л/хв/м², середнє зниження середнього легеневого артеріального тиску становило -2,2 мм рт. ст., а середнє зниження PVR становило -277 дин с/см⁵(-3,46 мм рт. ст./л/хв).

У педіатричних пацієнтів із ЛАГ, які отримували амбрізентан протягом 24 тижнів, середнє геометричне зниження від вихідного рівня NT-pro-BNP становило 31% у групі низьких доз (2,5 і 5 мг) і 28% у групі високих доз (5 мг, 7,5 мг і 10 мг).

Дослідження AMB114588

Довгострокові дані були отримані від 38 із 41 педіатричного пацієнта з ЛАГ віком від 8 до 18 років, які застосовували амбрізентан у 24-тижневому рандомізованому дослідженні. Більшість суб’єктів, які перейшли на це довгострокове продовження застосування амбрізентану, мали ідіопатичну або спадкову ЛАГ (68%) згідно з базовим рівнем AMB112529. Середня тривалість впливу (± стандартне відхилення) лікування амбрізентаном становила приблизно 4 ± 2,5 року (діапазон: від 3 місяців до 10 років). Пацієнти могли отримати додаткове лікування ЛАГ, якщо це було б необхідно у відкритому продовженні, і дозу амбрізентану можна було скоригувати на 2,5 мг. Загалом 66% пацієнтів, що продовжили дослідження, залишилися на тій самій дозі амбрізентану, яку вони застосовували в AMB112529.

Клінічне погіршення визначалося як смерть (усі причини), запис на трансплантацію легенів або септостомію передсердь, або погіршення ЛАГ, що призвело до госпіталізації, зміна дози амбрізентану, додавання або зміна дози існуючого цільового терапевтичного засобу для ЛАГ, підвищення функціонального класу ВООЗ; 20% зниження 6MWD або ознак/симптомів правобічної серцевої недостатності. У ті ж моменти часу загалом у 71% пацієнтів не спостерігалося погіршення ЛАГ, тоді як у 11 учасників (29%) у всіх 4 групах дозування спостерігалося клінічне погіршення ЛАГ на основі принаймні одного критерію, з більш ніж одним клінічним критерієм погіршення були 5 з 11 учасників (45%). Оцінки виживаності за Капланом-Мейєром становили 94,74% і 92,11% через 3 і 4 роки після початку лікування. Зміни від базового рівня AMB112529 до кінця розширеного дослідження показали середнє збільшення 6MWD на 58,4 ± 88 метрів (покращення на 17% порівняно з вихідним рівнем) для всіх груп доз.

У дослідженні AMB114588 усі 4 функціональні класи ВООЗ (I, II, III та IV) були представлені учасниками, більше половини яких відповідали класу II (n = 22; 58%), а решта учасників відповідали класу I (n = 9; 24%), III (n = 6; 16%) або IV (n = 1; 3%). Зміни від базового рівня AMB112529 до кінця розширеного дослідження (N = 29) продемонстрували покращення (45%) або відсутність змін (55%) і відсутність погіршення функціонального класу ВООЗ, а також середнє збільшення 6MWD на 17% відповідно.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Амбрізентан швидко всмоктується в організмі людини. Після перорального прийому максимальна концентрація амбрізентану в плазмі крові (C_max) зазвичай досягається приблизно через 1,5 години після прийому як натще, так і після вживання їжі. C_max і площа під кривою «концентрація-час» (AUC) збільшують дозу пропорційно в діапазоні терапевтичних доз. Рівноважний стан зазвичай досягається після 4 днів повторного прийому. Дослідження впливу їжі, що включало прийом амбрізентану здоровим добровольцям натщесерце та з їжею з високим вмістом жиру, показало, що C_max знижується на 12%, тоді як AUC залишається незмінною. Це зниження пікової концентрації не є клінічно значущим, тому амбрізентан можна приймати незалежно від вживання їжі.

Розподіл

Амбрізентан значною мірою зв’язується з білками плазми крові. Зв’язування амбрізентану з білками плазми крові in vitro становило в середньому 98,8% і не залежало від концентрації в діапазоні 0,2–20 мкг/мл. Амбрізентан переважно зв’язується з альбуміном (96,5%) і меншою мірою з альфа-1-кислим глікопротеїном.

Розподіл амбрізентану в еритроцитах низький, середнє співвідношення кров-плазма становить 0,57 і 0,61 у чоловіків і жінок відповідно.

Біотрансформація

Амбрізентан є несульфонамідним (пропанова кислота) ERA. Амбрізентан глюкуронідується за допомогою кількох ізоферментів UGT (UGT1A9S, UGT2B7S та UGT1A3S) з утворенням амбрізентану глюкуроніду (13%). Амбрізентан також піддається окиснювальному метаболізму, головним чином CYP3A4 і меншою мірою CYP3A5 і CYP2C19 з утворенням 4-гідроксиметиламбрізентану (21%), який далі глюкуронідується до 4-гідроксиметиламбрізентану глюкуроніду (5%). Афінність зв’язування 4-гідроксиметиламбрізентану з рецептором ендотеліну людини в 65 разів менша, ніж амбрізентану. Таким чином, при концентраціях, які спостерігаються в плазмі (приблизно 4% відносно вихідного амбрізентану), не очікується, що 4-гідроксиметиламбрізентан сприятиме фармакологічній активності амбрізентану.

Дані in vitro вказують на те, що амбрізентан у концентрації 300 мкМ призводив до менш ніж 50% інгібування UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (до 30%) або ферментів цитохрому P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2Е1 і 3А4 (до 25%). In vitro амбрізентан не чинить інгібуючої дії на транспортери людини в клінічно значущих концентраціях, включаючи P-глікопротеїн (P-gp), BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 і NTCP. Крім того, амбрізентан не індукував експресію білків MRP2, Pgp або BSEP у гепатоцитах щурів. У сукупності дані in vitro свідчать про те, що амбрізентан у клінічно значущих концентраціях (C_max у плазмі крові до 3,2 мкМ) не буде впливати на UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 або ферменти 1A2, 2A6, 2B6, 2C8 цитохрому P450, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 або транспортувати через BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3 або NTCP.

Вплив амбрізентану (10 мг один раз на добу) у стаціонарному стані на фармакокінетику та фармакодинаміку одноразової дози варфарину (25 мг), виміряну за PT та INR, досліджували на 20 здорових добровольцях. Амбрізентан не мав жодного клінічно значущого впливу на фармакокінетику або фармакодинаміку варфарину. Так само одночасне застосування з варфарином не впливало на фармакокінетику амбрізентану (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вплив 7-денного прийому силденафілу (20 мг тричі на добу) на фармакокінетику одноразової дози амбрізентану та вплив 7-денного прийому амбрізентану (10 мг один раз на добу) на фармакокінетику одноразової дози силденафілу досліджували у 19 здорових добровольців. За винятком підвищення C_max силденафілу на 13% після одночасного застосування з амбрізентаном, інших змін у фармакокінетичних параметрах силденафілу, N-десметилсилденафілу та амбрізентану не було. Це незначне підвищення C_max силденафілу не вважається клінічно значущим (див. розділ «Особливості застосування»). Вплив амбрізентану (10 мг один раз на добу) у рівноважному стані на фармакокінетику одноразової дози тадалафілу та вплив тадалафілу в стаціонарному стані (40 мг один раз на добу) на фармакокінетику одноразової дози амбрізентану вивчали у 23 здорових добровольців. Амбрізентан не мав жодного клінічно значущого впливу на фармакокінетику тадалафілу. Так само одночасне застосування з тадалафілом не впливало на фармакокінетику амбрізентану (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив повторного прийому кетоконазолу (400 мг один раз на добу) на фармакокінетику разової дози 10 мг амбрізентану досліджували на 16 здорових добровольцях. Експозиція амбрізентану, виміряна AUC _(0-inf) і C _max, зросла на 35% і 20% відповідно. Ця зміна експозиції навряд чи матиме будь-яке клінічне значення, тому амбрізентан можна застосовувати одночасно з кетоконазолом.

Вплив повторного введення циклоспорину А (100–150 мг двічі на добу) на фармакокінетику амбрізентану (5 мг один раз на добу) у рівноважному стані та вплив повторного введення амбрізентану (5 мг один раз на добу) на рівноважний стан. Фармакокінетика циклоспорину А (100–150 мг двічі на добу) вивчалася на здорових добровольцях. C_max і AUC_(0-) амбрізентану збільшувалися (на 48% і 121% відповідно) у разі застосування багаторазових доз циклоспорину А. Виходячи з цих змін, при одночасному застосуванні з циклоспорином А амбрізентан для дорослих пацієнтів або дітей з масою тіла ≥ 50 кг слід обмежити дозою 5 мг один раз на добу; для дітей з масою тіла від ≥ 20 до < 50 кг дозу слід обмежити до 2,5 мг один раз на добу (див. розділ «Особливості застосування»). Однак багаторазові дози амбрізентану не мали клінічно значущого впливу на експозицію циклоспорину А, тому корекція дози циклоспорину А не є виправданою.

Вплив гострого та повторного прийому рифампіцину (600 мг один раз на добу) на рівноважну фармакокінетику амбрізентану (10 мг 1 раз на добу) вивчали на здорових добровольцях. Після початкових доз рифампіцину спостерігалося тимчасове збільшення AUC_(0–) амбрізентану (121% і 116% після першої та другої доз рифампіцину відповідно), імовірно, через опосередковане рифампіцином інгібування OATP. Однак клінічно значущого впливу на експозицію амбрізентану на 8-й день після прийому кількох доз рифампіцину не було. Пацієнти, які отримують терапію амбрізентаном, повинні перебувати під ретельним наглядом на початку лікування рифампіцином (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»).

Вплив повторного введення амбрізентану (10 мг) на фармакокінетику одноразової дози дигоксину вивчали на 15 здорових добровольцях. Кілька доз амбрізентану призвели до незначного підвищення AUC _{0-останньої} та мінімальної концентрації дигоксину та збільшення C_max дигоксину на 29%. Збільшення експозиції дигоксину, що спостерігалося у разі застосування кількох доз амбрізентану, не вважалося клінічно значущим, тому корекція дози дигоксину не є виправданою (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив 12-денного прийому амбрізентану (10 мг один раз на добу) на фармакокінетику одноразової дози орального контрацептиву, що містить етинілестрадіол (35 мкг) і норетиндрон (1 мг), вивчали на здорових добровольцях. C_max і AUC _(0–∞) були дещо знижені для етинілестрадіолу (8% і 4% відповідно) і дещо збільшені для норетиндрону (13% і 14% відповідно)_. Ці зміни в експозиції етинілестрадіолу або норетиндрону були незначними та навряд чи є клінічно значущими (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Елімінація

Амбрізентан та його метаболіти виводяться переважно з жовчю після печінкового та/або позапечінкового метаболізму. Приблизно 22% введеної дози виявляється в сечі після перорального прийому, при цьому 3,3% становить незмінений амбрізентан. Період напіввиведення з плазми крові людини коливається від 13,6 до 16,5 години.

Особливі групи пацієнтів

Дорослі (стать, вік)

Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу у здорових добровольців і пацієнтів з ЛАГ, на фармакокінетику амбрізентану істотно не впливали стать або вік (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Педіатричні пацієнти

Фармакокінетичні дані для дітей обмежені. Фармакокінетику вивчали в педіатричних пацієнтів віком від 8 до 18 років в одному клінічному дослідженні (AMB112529). Фармакокінетика амбрізентану після перорального прийому пацієнтами віком від 8 до 18 років із ЛАГ загалом відповідала фармакокінетиці у дорослих після врахування маси тіла. Отримані моделі педіатричної експозиції в стаціонарному стані (AUCss) для низьких доз і високих доз для всіх груп маси тіла були в межах 5-го та 95-го процентилів історичної експозиції для дорослих при низькій дозі (5 мг) або високій дозі (10 мг) відповідно.

Порушення функції нирок

Амбрізентан не зазнає значного ниркового метаболізму або ниркового кліренсу (виведення). У популяційному фармакокінетичному аналізі було встановлено, що кліренс креатиніну є статистично значущою коваріантою, що впливає на кліренс амбрізентану при пероральному прийомі. Величина зниження кліренсу при пероральному прийомі є незначною (20–40%) у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю, тому малоймовірно, що вона матиме будь-яке клінічне значення. Однак пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю слід застосовувати амбрізентан з обережністю (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції печінки

Основними шляхами метаболізму амбрізентану є глюкуронізація та окиснення з наступним виведенням із жовчю, тому можна очікувати, що порушення функції печінки призведе до збільшення експозиції (C_max та AUC) амбрізентану. У популяційному фармакокінетичному аналізі було показано, що кліренс при пероральному прийомі знижується як функція підвищення рівня білірубіну. Однак величина ефекту білірубіну є помірною (порівняно з типовим пацієнтом із рівнем білірубіну 0,6 мг/дл, пацієнт із підвищеним рівнем білірубіну 4,5 мг/дл матиме приблизно на 30% нижчий кліренс амбрізентану при пероральному прийомі). Фармакокінетика амбрізентану у пацієнтів з порушеннями функції печінки (з цирозом або без нього) не вивчалася. Тому лікування амбрізентаном не слід розпочинати пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю або клінічно значущим підвищенням рівня печінкових амінотрансфераз (> 3xULN) (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Аналоги Амбрізентан Дженеріс