Фармакодинаміка.

Механізм дії

Гіперфенілаланінемія (ГФА) визначається як аномальне зростання рівнів фенілаланіну у крові, і зазвичай вона спричинена аутосомно-рецесивними мутаціями генів, що кодують фермент фенілаланін-гідроксилазу (у випадку фенілкетонурії (ФКУ)) або ферменти, залучені до біосинтезу або регенерації 6R-тетрагідробіоптерину (6R-BH4) (у випадку дефіциту тетрагідробіоптерину (ВН4)). Дефіцит ВН4 представлений групою патологій, які виникають унаслідок мутацій або делецій генів, що кодують один із п’яти ферментів, залучених до біосинтезу або рециркуляції ВН4. В обох випадках фенілаланін не може ефективно перетворюватися в амінокислоту тирозин, що призводить до зростання рівнів фенілаланіну у крові.

Сапроптерин є синтетичним аналогом природного 6R-BH4, який, у свою чергу, є кофактором гідроксилаз фенілаланіну, тирозину та триптофану.

Сапроптерин призначають пацієнтам із ВН4-залежною ФКУ, з метою посилення активності фенілаланін-гідроксилази. Таким чином препарат збільшує або відновлює окисний метаболізм фенілаланіну до рівня, достатнього для зменшення або підтримання рівнів фенілаланіну в крові, запобігає або зменшує його подальшу кумуляцію та збільшує переносимість фенілаланіну, що потрапляє до організму з харчуванням.

Метою призначення сапроптерину пацієнтам з дефіцитом ВН4 є заміщення недостатніх рівнів ВН4 і таким чином відновлення активності фенілаланін-гідроксилази.

Клінічна ефективність

Фаза III програми клінічної розробки сапроптерину включала 2 рандомізованих плацебо-контрольованих дослідження за участю пацієнтів з ФКУ. Результати цих досліджень продемонстрували ефективність сапроптерину щодо зниження рівня фенілаланіну в крові та підвищення переносимості фенілаланіну, що потрапляє до організму з харчуванням.

У 88 пацієнтів із погано контрольованою ФКУ, які мали підвищений рівень фенілаланіну в крові під час скринінгу, застосування сапроптерину дигідрохлориду у дозі 10 мг/кг/добу значно знизило рівень фенілаланіну в крові порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо. У групі пацієнтів які приймали сапроптерин і в групі плацебо початкові рівні фенілаланіну в крові були подібними, із середнім ± стандартним відхиленням (СВ) вихідного рівня фенілаланіну в крові 843 ± 300 мкмоль/л і 888 ± 323 мкмоль/л відповідно. Наприкінці 6-тижневого періоду дослідження показник ± СВ зниження рівня фенілаланіну в крові становив 236 ± 257 мкмоль/л для групи, яка отримувала сапроптерин (n=41), порівняно зі збільшенням на 2,9 ± 240 мкмоль/л для групи плацебо (n=47) (р<0,001). Пацієнти із початковим рівнем фенілаланіну в крові ≥ 600 мкмоль/л наприкінці 6-тижневого періоду дослідження мали показник < 600 мкмоль/л у 41,9% (13/31) тих, хто отримував сапроптерин, і 13,2% (5/38) тих, хто отримував плацебо.

В окремому 10-тижневому, плацебо-контрольованому дослідженні, 45 пацієнтів із діагностованою ФКУ з контрольованим рівнем фенілаланіну в крові, на стабільній дієті з обмеженням фенілаланіну (фенілаланін у крові ≤ 480 мкмоль/л на момент зарахування), були рандомізовані 3:1 для прийому сапроптерину дигідрохлориду у дозі 20 мг/кг/добу (n=33) або прийому плацебо (n=12). Після 3-тижневого застосування сапроптерину дигідрохлориду у дозі 20 мг/кг/добу, рівень фенілаланіну у крові значно знизився. Середнє значення ± СВ зниження рівня фенілаланіну в крові в цій групі становило 149 ± 134 мкмоль/л (р<0,001) від вихідного рівня. Через 3 тижні суб’єкти в обох групах (сапроптерин і плацебо) продовжували дотримуватися дієти з обмеженням фенілаланіну, а споживання фенілаланіну з їжею було збільшено або зменшено за допомогою стандартизованих добавок фенілаланіну з метою підтримки рівня фенілаланіну в крові < 360 мкмоль/л. Була значна різниця в переносимості фенілаланіну, який потрапляв із їжею, в групі застосування сапроптерину порівняно з групою плацебо. Середнє значення ± СВ підвищення толерантності до фенілаланіну в їжі становило 17,5 ± 13,3 мг/кг/добу для групи, яка отримувала сапроптерину дигідрохлорид у дозі 20 мг/кг/добу, порівняно з 3,3 ± 5,3 мг/кг/добу для групи плацебо (р=0,006). Для групи застосування сапроптерину середнє значення ± СВ загальної толерантності до фенілаланіну в їжі становило 38,4 ± 21,6 мг/кг/добу під час застосування терапії сапроптерином дигідрохлоридом у дозі 20 мг/кг/добу порівняно з 15,7 ± 7,2 мг/кг/добу до лікування.

Пацієнти дитячого віку

Безпеку, ефективність та фармакокінетику сапроптерину у педіатричних пацієнтів віком до 7 років вивчали у двох відкритих дослідженнях.

Перше дослідження було багатоцентровим, відкритим, рандомізований, контрольованим дослідженням за участю дітей віком до 4 років із підтвердженим діагнозом ФКУ.

Протягом 26-тижневого періоду дослідження 56 дітей з ФКУ віком до 4 років були розподілені в співвідношенні 1:1 у рандомізований спосіб для прийому або сапроптерину у дозі 10 мг/кг/добу на тлі дієти з обмеженням фенілаланіну, або лише дієти з обмеженням фенілаланіну.

Згідно з метою дослідження, в усіх пацієнтів мали підтримуватися рівні фенілаланіну у крові в межах діапазону від ≥120 мкмоль/л до < 360 мкмоль/л при контрольованому дотриманні дієти протягом 26-тижневого періоду дослідження. Якщо через приблизно 4 тижні переносимість фенілаланіну у пацієнтів не збільшилась на > 20% порівняно з базовими значеннями, дозу сапроптерину разово збільшували до 20 мг/кг/добу.

Результати цього дослідження показали, що для підтримання рівнів фенілаланіну у крові у межах цільового діапазону (від ≥ 120 до < 360 мкмоль/л) щоденний прийом сапроптерину у дозі 10 або 20 мг/кг/добу на тлі дієти з обмеженням фенілаланіну призводив до статистично значущого покращення переносимості харчового фенілаланіну при порівнянні лише з обмеженням харчового споживання фенілаланіну. Відкоригована середня харчова переносимість фенілаланіну у групі, яка приймала сапроптерин на тлі дієти з обмеженням фенілаланіну, становила 80,6 мг/кг/добу, що було статистично значуще вище (р < 0,001), ніж відкоригована середня харчова переносимість фенілаланіну при проведенні лише дієтичної терапії з обмеженням фенілаланіну (50,1 мг/кг/добу). У подовжений період клінічного дослідження в пацієнтів, які отримували терапію сапроптерином на тлі дієти з обмеженням фенілаланіну, спостерігали стабільну харчову переносимість фенілаланіну з тривалим терапевтичним ефектом понад 3,5 року.

Друге дослідження було багатоцентровим, неконтрольованим, відкритим дослідженням, метою якого було вивчення безпеки та впливу на збереження нейрокогнітивної функції сапроптерину в дозі 20 мг/кг/добу на тлі дієти з обмеженням фенілаланіну в дітей, яким не виповнилося 7 років на момент включення в дослідження, з діагнозом ФКУ. У частині 1 дослідження (4 тижні) оцінювали відповідь пацієнтів на сапроптерин; у частині 2 дослідження (до 7 років подальшого спостереження) оцінювали нейрокогнітивну функцію з відповідними для віку заходами, а також відстежували довготривалу безпеку у пацієнтів із відповіддю на терапію сапроптерином. Пацієнти з уже наявним порушенням нейрокогнітивної функції (IQ < 80) не були включені в дослідження. 93 пацієнти були залучені до частини 1 і 65 пацієнтів — до частини 2 дослідження, з яких 49 пацієнтів (75%) завершили дослідження, при цьому 27 пацієнтів (42%) показали комбінований повний коефіцієнт інтелекту (FSIQ) на 7-му році.

Середні показники контролю режиму харчування підтримувалися на рівні між 133 мкмоль/л і 375 мкмоль/л фенілаланіну в крові для всіх вікових груп у всіх часових точках. На вихідному етапі дослідження оцінки за шкалою Вауlеу-ІІІ (102, СВ = 9,1, n = 27), шкалою WPPSI-III (101, СВ =11, n = 34) та шкалою WISC-IV (113, СВ = 9,8, n = 4) були в межах середнього діапазону для нормативної популяції.

У 62 пацієнтів, які пройшли мінімум два оцінювання FSIQ, нижня межа 95% довірчого інтервалу зміни середнього значення за середній 2-річний період становила -1,6 бала, що перебувало в межах клінічно очікуваної варіації ± 5 балів. Жодних додаткових небажаних реакцій, при довготривалому застосуванні сапроптерину у дітей до 7 років, не було виявлено.

Були проведені обмежені дослідження за участю пацієнтів віком до 4 років із дефіцитом ВН4 з використанням іншої форми тієї самої діючої речовини (сапроптерину) або незареєстрованого препарату ВН4.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Сапроптерин абсорбується після перорального прийому розчиненої таблетки, і його максимальні концентрації у крові (С_max) досягаються через 3–4 години після прийому натще. Їжа впливає на швидкість та ступінь всмоктування сапроптерину. Абсорбція сапроптерину вища після прийому жирної висококалорійної їжі порівняно із прийомом натще, що призводить до збільшення його максимальної концентрації у крові через 4–5 годин після прийому в середньому на 40–85%.

Немає даних щодо абсолютної біодоступності або біодоступності для людини після перорального прийому.

Розподіл

За даними доклінічних досліджень, сапроптерин, у першу чергу, розподілявся в нирках, надниркових залозах і печінці, що оцінювалося за рівнями загальної та зниженої концентрації біоптерину. У щурів після внутрішньовенного введення міченого радіоактивним ізотопом сапроптерину було виявлено, що радіоактивність поширюється в ембріон. Виділення загального біоптерину в грудне молоко спостерігалося у щурів при внутрішньовенному введенні. У щурів після перорального введення 10 мг/кг сапроптерину дигідрохлориду не спостерігалося підвищення загальної концентрації біоптерину ні в ембріонах, ні в молоці.

Біотрансформація

Сапроптерину дигідрохлорид метаболізується, у першу чергу, печінкою з утворенням дигідробіоптерину та біоптерину. Оскільки сапроптерину дигідрохлорид є синтетичним аналогом природного 6R-BH4, доцільно припустити, що його метаболізм відбувається подібним чином, включаючи регенерацію 6R-BH4.

Виведення

Після внутрішньовенного введення щурам сапроптерину дигідрохлорид в основному виводиться із сечею. Після перорального прийому він в основному виводиться з фекаліями, тоді як невелика частина виводиться з сечею.

Фармакокінетика популяції

Фармакокінетичний аналіз популяції застосування сапроптерину, яка включала пацієнтів віком від народження до 49 років, показав, що маса тіла — це єдина коваріата, яка значно впливає на кліренс або об’єм розподілу.

Взаємодія з інтими лікарськими засобами

Дослідження in vitro

Дослідження in vitro показали, що сапроптерин не інгібував CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 або CYP3A4/5 і не індукував CYP1A2, 2В6 або ЗА4/5. Дослідження in vitro продемонстрували існування потенційної можливості того, що застосування сапроптерину дигідрохлориду в терапевтичних дозах інгібує р-глікопротеїн (P-gp) та білок резистентності раку молочної залози (BCRP) у кишечнику. Для інгібування BCRP необхідна більш висока концентрація сапроптерину в кишечнику, ніж для інгібування P-gp, оскільки інгібуюча дія в кишечнику для BCRP (ІС50 = 267 мкМ) нижча, ніж для P-gp (ІС50 = 158 мкМ).

Дослідження in vivo

У здорових суб’єктів (учасників дослідження) одноразове застосування сапроптерину в максимальній терапевтичній дозі 20 мг/кг не впливало на фармакокінетику одноразової дози дигоксину (субстрату P-gp), що вводився одночасно. З огляду на результати дослідження in vitro та in vivo, малоймовірно, що супутній прийом сапроптерину призведе до посилення системного впливу препаратів, які є субстратами BCRP.

Доклінічні дані з безпеки

Доклінічні дані, отримані в результаті стандартних досліджень фармакологічної безпеки (вплив на ЦНС, дихальну, серцево-судинну та сечостатеву системи) та токсичної дії на репродуктивну систему, свідчать про відсутність будь-якої специфічної небезпеки для людини.

Після довготривалого перорального застосування щурам сапроптерину дигідрохлориду у дозах, які дорівнюють або дещо перевищують максимальну рекомендовану дозу для людини, спостерігалося підвищення частоти мікроскопічних морфологічних змін ниркової тканини (базофілія клітин ниркових канальців).

Сапроптерин виявив слабку мутагенність у бактеріальних клітинах, а в клітинах легень та яєчників китайського хом’яка було виявлено збільшення частоти хромосомних аберацій. Проте в ході дослідження на лімфоцитах людини in vitro, а також мікроядерних тестів на мишах in vivo генотоксичного впливу сапроптерину не спостерігалося. У ході дослідження канцерогенності у мишей при пероральному застосуванні в дозах до 250 мг/кг/добу (що в 12,5–50 разів перевищує діапазон терапевтичних доз у людини) онкогенна активність не спостерігалася.

В обох дослідженнях фармакологічної безпеки та токсичності при введенні повторних доз спостерігалося блювання. Вважається, що блювання не пов’язане з рівнем pH розчину, що містить сапроптерин.

Чітких доказів тератогенної дії у щурів і кролів при застосуванні доз, які приблизно в 3–10 разів перевищували максимальну рекомендовану дозу для людини, у перерахунку на площу поверхні тіла, виявлено не було.

Аналоги Сапроптерін Діфарма