Фармакодинамічні взаємодії

Потенційна взаємодія з інгібіторами ГМК-КоА-редуктази може бути обумовлена кількома механізмами. Лікарські засоби та препарати рослинного походження, які гальмують деякі дії ферментів (наприклад CYP3A4) та/або транспортера (наприклад OATP1B), можуть збільшити концентрацію аторвастатину у плазмі крові та призвести до підвищення ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу.

Необхідно звернутися до інструкцій для медичного застосування всіх лікарських засобів, які застосовують одночасно, щодо отримання додаткової інформації про їхню потенційну взаємодію з аторвастатином та/або щодо змін, які можуть відбуватися з ферментами або транспортерами, та можливе коригування дози та схем застосування.

Фармакокінетичні взаємодії

При одночасному застосуванні езетимібу з аторвастатином клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося.

Вплив інших лікарських засобів на Аторвастерол Комбі

Для езетимібу

Антациди. Одночасне застосування з антацидами призводить до зниження ступеня всмоктування езетимібу, але не впливає на його біодоступність. Таке зниження ступеня абсорбції не вважається клінічно значущим.

Холестирамін. При комбінованому застосуванні з холестираміном середнє значення площі під кривою «концентрація в плазмі — час» (AUC) загального езетимібу (езетиміб + езетиміб-глюкуронід) зменшувалося приблизно на 55%. Завдяки цій взаємодії поступове зниження рівнів холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС-ЛПНЩ) при додаванні езетимібу до холестираміну може уповільнитися (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Циклоспорин. Під час дослідження за участю восьми пацієнтів після трансплантації нирки з кліренсом креатиніну > 50 мл/хв при стабільній дозі циклоспорину одна доза езетимібу 10 мг призводила до підвищення у 3,4 раза (діапазон становить від 2,3 до 7,9 раза) середньої AUC загального езетимібу порівняно з відповідним показником у контрольній популяції здорових добровольців, які отримували тільки езетиміб, в іншому дослідженні (n = 17). В іншому дослідженні у пацієнта із трансплантованою ниркою і тяжкою нирковою недостатністю, який отримував циклоспорин та багато інших лікарських засобів, зафіксовано збільшення експозиції загального езетимібу у 12 разів порівняно з контрольними пацієнтами, які отримували тільки езетиміб. У ході перехресного дослідження з двома періодами за участю дванадцяти здорових добровольців щоденне введення 20 мг езетимібу протягом 8 днів з однією дозою 100 мг циклоспорину на 7-й день призвело до збільшення AUC циклоспорину в середньому на 15% (діапазон від зменшення на 10% до збільшення на 51%) порівняно з відповідним показником при введенні однієї дози 100 мг циклоспорину. Контрольоване дослідження впливу одночасного застосування езетимібу на експозицію циклоспорину у пацієнтів із трансплантованою ниркою не проводилося. З обережністю слід починати прийом лікарського засобу Аторвастерол Комбі на тлі застосування циклоспорину. У пацієнтів, які приймають Аторвастерол Комбі та циклоспорин, слід контролювати концентрацію циклоспорину (див. розділ «Особливості застосування»).

Фібрати. Одночасне застосування фенофібрату або гемфіброзилу помірно підвищує концентрації загального езетимібу приблизно в 1,5–1,7 раза відповідно.

Для аторвастатину

Вплив на аторвастатин лікарських засобів, що застосовуються одночасно

Аторвастатин метаболізується цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) та є субстратом для печінкових транспортерів, транспортного поліпептиду органічних аніонів 1B1 (OATP1B1) та 1B3 (OATP1B3). Метаболіти аторвастатину є субстратами OATP1B1. Аторвастатин також ідентифікується як субстрат білка множинної лікарської резистентності-1 (MDR1) та резистентності раку молочної залози (BCRP), який може обмежувати кишкову абсорбцію і жовчний кліренс аторвастатину (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Одночасний прийом лікарських засобів, які є інгібіторами CYP3A4 або транспортними білками, може призвести до підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові та до збільшення ризику розвитку міопатії. Ризик також може зрости при одночасному прийомі аторвастатину з іншими лікарськими засобами, які можуть спричинити міопатію, такими як похідні фіброєвої кислоти та езетиміб (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Інгібітори CYP3A4. Відомо, що потужні інгібітори CYP3A4 призводять до значного підвищення концентрацій аторвастатину у плазмі крові (див. таблицю 1 та детальну інформацію, наведену нижче). Якщо можна, слід уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад з циклоспорином, телітроміцином, кларитроміцином, делавірдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, ітраконазолом, посаконазолом, певними противірусними препаратами для лікування гепатиту C (зокрема елбасвіром/гразопревіром) та інгібіторами протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавіром, лопінавіром, атазанавіром, індинавіром, дарунавіром тощо). У разі неможливості уникнення одночасного застосування цих препаратів з аторвастатином слід розглянути питання про застосування меншої початкової та максимальної доз аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта (див. таблицю 1).

Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флуконазол) можуть підвищувати концентрацію аторвастатину у плазмі крові (див. таблицю 1). Спостерігався підвищений ризик розвитку міопатії при застосуванні еритроміцину в комбінації зі статинами. Дослідження взаємодії лікарських засобів для оцінки впливу аміодарону або верапамілу на аторвастатин не проводилися. Відомо, що аміодарон та верапаміл пригнічують активність CYP 3A4, а отже, одночасне призначення їх з лікарським засобом Аторвастерол Комбі може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосуванні аторвастатину та цих помірних інгібіторів CYP 3A4 слід розглянути можливість призначення менших максимальних доз лікарського засобу Аторвастерол Комбі. Після початку лікування інгібітором або після корекції його дози рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта.

Інгібітори білка резистентності раку молочної залози (BCRP)

Одночасне застосування з лікарськими засобами, що є інгібіторами BCRP (наприклад, елбасвір та гразопревір), може призвести до підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові та розвитку міопатії; тому, залежно від призначеної дози, слід розглянути можливість коригування дози аторвастатину. Одночасне застосування елбасвіру та гразопревіру з аторвастатином підвищує концентрацію аторвастатину в плазмі крові в 1,9 раза (див. таблицю 1), тому не слід перевищувати дозу лікарського засобу Аторвастерол Комбі 10/20 мг на добу пацієнтам, які одночасно приймають лікарські засоби, що містять елбасвір або гразопревір (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Індуктори цитохрому P450 3A4. Одночасне застосування аторвастатину з індукторами цитохрому P450 3A4 (наприклад ефавіренцом, рифампіцином, травою звіробою) може призвести до нестійкого зменшення концентрації аторвастатину у плазмі крові. У зв’язку з подвійним механізмом дії рифампіцину (індукція цитохрому P450 3A4 та інгібування ферменту-переносника ОАТР1В1 гепатоцитів) рекомендується одночасне застосування його з аторвастатином, оскільки було показано, що відстрочене застосування аторвастатину після терапії рифампіцином супроводжувалося значним зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові. Проте вплив рифампіцину на концентрацію аторвастатину в гепатоцитах невідомий, і у разі неможливості уникнення одночасного застосування цих лікарських засобів слід ретельно контролювати їхню ефективність для пацієнтів.

Інгібітори транспортних білків

Інгібітори транспортних білків (наприклад циклоспорин) здатні підвищувати рівень системної експозиції аторвастатину (див. таблицю 1). Вплив пригнічення печінкового транспортера захоплення на концентрацію аторвастатину в гепатоцитах невідомий. Якщо не можна уникнути одночасного застосування цих лікарських засобів, рекомендовано зниження дози препарату Аторвастерол Комбі та проведення клінічного моніторингу його ефективності (див. таблицю 1).

Гемфіброзил/похідні фіброєвої кислоти. Застосування фібратів як монотерапії іноді асоціюється з явищами, пов’язаними з м’язами, включно з рабдоміолізом. Ризик цих явищ може збільшуватися при одночасному застосуванні похідних фіброєвої кислоти та аторвастатину.

Езетиміб. Застосування езетимібу як монотерапії асоціюється з явищами, пов’язаними з м’язами, включно з рабдоміолізом. Отже, ризик цих явищ збільшується при одночасному застосуванні езетимібу з аторвастатином. Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнтів під час лікування препаратом Аторвастерол Комбі.

Колестипол. Концентрація аторвастатину у плазмі крові була нижчою при одночасному прийомі аторвастатину та колестиполу (співвідношення концентрації аторвастатину: 0,74). При цьому гіполіпідемічна дія комбінації аторвастатину та колестиполу перевищувала ефект, який досягається при прийомі кожного з цих лікарських засобів окремо.

Фузидова кислота. При одночасному системному застосуванні фузидової кислоти зі статинами підвищується ризик розвитку міопатії, в тому числі рабдоміолізу. Механізм цієї взаємодії (чи є вона фармакодинамічною чи фармакокінетичною, чи обох видів одночасно) дотепер невідомий. Повідомлялося про випадки рабдоміолізу (у тому числі з летальним наслідком) у пацієнтів, які отримували комбінацію цих препаратів.

Пацієнтам, яким необхідне системне застосування фузидової кислоти, слід припинити лікування аторвастатином протягом усього періоду застосування фузидової кислоти (див. розділ «Особливості застосування»).

Колхіцин. Попри те, що дослідження взаємодії між аторвастатином та колхіцином не проводилися, повідомлялося про випадки міопатії при одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином, тому слід з обережністю призначати аторвастатин з колхіцином.

Боцепревір. При застосуванні з боцепревіром експозиція аторвастатину збільшувалася. У разі потреби одночасного застосування з лікарським засобом Аторвастерол Комбі терапію слід починати з мінімальної можливої дози лікарського засобу Аторвастерол Комбі з поступовим підвищенням дози до досягнення бажаного клінічного ефекту з одночасним моніторингом безпеки застосування, не перевищуючи добову дозу 10/20 мг. Для пацієнтів, які приймають Аторвастерол Комбі, доза лікарського засобу не повинна перевищувати добову дозу 10/20 мг у період одночасного застосування з боцепревіром.

Вплив лікарського засобу Аторвастерол Комбі на фармакокінетику інших лікарських засобів

Для езетимібу

У доклінічних дослідженнях було показано, що езетиміб не індукує ферменти цитохрому Р450, що метаболізують препарат. Не спостерігалося жодних клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій між езетимібом та препаратами, що метаболізуються ферментами системи цитохрому P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 та 3A4 або N-ацетилтрансферазою.

У клінічних дослідженнях лікарської взаємодії езетиміб при комбінованій терапії не впливав на фармакокінетику дапсону, декстрометорфану, дигоксину, пероральних контрацептивів (етинілестрадіолу та левоноргестрелу), гліпізиду, толбутаміду або мідазоламу. Циметидин при комбінованій терапії з езетимібом не впливав на біодоступність езетимібу.

Антикоагулянти. Одночасне застосування езетимібу (10 мг один раз на добу) не мало значного впливу на біодоступність варфарину та протромбіновий час під час дослідження за участю дванадцяти здорових дорослих чоловіків. Однак були післяреєстраційні повідомлення про збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС) у пацієнтів, яким езетиміб додавали до варфарину або флуїндіону. При додаванні лікарського засобу Аторвастерол Комбі до варфарину, іншого кумаринового антикоагулянту або флуїндіону необхідно здійснювати належний моніторинг МНС (див. розділ «Особливості застосування»).

Для аторвастатину

Дигоксин. При одночасному застосуванні багаторазових доз дигоксину та 10 мг аторвастатину спостерігалося незначне підвищення рівноважної концентрації дигоксину. Слід належним чином контролювати стан пацієнтів, які приймають дигоксин.

Пероральні контрацептиви. Одночасне застосування аторвастатину з пероральними контрацептивами призводило до підвищення концентрації норетистерону та етинілестрадіолу у плазмі крові.

Варфарин. У клінічному дослідженні у пацієнтів, які отримували постійну терапію варфарином, одночасне застосування аторвастатину в дозі 80 мг на добу з варфарином призвело до невеликого зменшення протромбінового часу приблизно на 1,7 с протягом перших 4 днів прийому лікарського засобу; значення протромбінового часу повернулося до норми через 15 днів лікування аторвастатином.

Хоча були повідомлення про дуже рідкісні випадки виникнення клінічно значущих антикоагулянтних взаємодій, перед початком терапії аторвастатином у пацієнтів, що застосовують кумаринові антикоагулянти, та досить часто на початку терапії потрібно визначити протромбіновий час з метою уникнення значущих змін протромбінового часу. Документально підтверджено, що після стабілізації протромбіновий час можна контролювати з інтервалами, як зазвичай рекомендують для пацієнтів, які застосовують кумаринові антикоагулянти. Якщо доза аторвастатину змінюється або припиняється його застосування, цю процедуру слід провести повторно. Терапія аторвастатином не пов’язана з кровотечею або зі змінами протромбінового часу у пацієнтів, які не приймають антикоагулянти.

Таблиця 1: Вплив одночасно застосовуваних лікарських засобів на фармакокінетику аторвастатину

Одночасно застосовувані препарати та режим дозування	Аторвастатин
Одночасно застосовувані препарати та режим дозування	Доза (мг)	Зміна AUC^&	Клінічні рекомендації^#
Типранавір 500 мг 2 рази на добу/ ритонавір 200 мг 2 рази на добу, 8 днів (з 14 по 21 день)	40 мг у перший день, 10 мг на двадцятий день	9,4 раза	Якщо одночасне застосування з аторвастатином є необхідним, не слід перевищувати добову дозу аторвастатину 10 мг. Рекомендований клінічний моніторинг стану здоров’я таких пацієнтів.
Телапревір 750 мг кожні 8 годин, 10 днів	20 мг, разова доза	7,9 раза
Циклоспорин 5,2 мг/кг/добу, стабільна доза	10 мг 1 раз на добу впродовж 28 днів	8,7 раза
Лопінавір 400 мг, 2 рази на добу/ ритонавір 100 мг, 2 рази на добу, 14 днів	20 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів	5,9 раза	Якщо необхідне одночасне застосування з аторвастатином, рекомендується зменшення підтримуючих доз аторвастатину. При застосуванні аторвастатину в дозах, що перевищують 20 мг, рекомендований клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.
Кларитроміцин 500 мг 2 рази на добу, 9 днів	80 мг 1 раз на добу впродовж 8 днів	4,5 раза
Саквінавір 400 мг 2 рази на добу/ ритонавір (300 мг 2 рази на добу впродовж 5–7 днів з підвищенням дози до 400 мг 2 рази на добу на 8-й день), з 4 по 18 день, через 30 хв після застосування аторвастатину	40 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів	3,9 раза	Якщо необхідне одночасне застосування з аторвастатином, рекомендується зменшення підтримуючих доз аторвастатину. При застосуванні аторвастатину в дозах, що перевищують 40 мг, рекомендований клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.
Дарунавір 300 мг 2 рази на добу/ ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 9 днів	10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів	3,4 раза
Ітраконазол 200 мг 1 раз на добу, 4 дні	40 мг, разова доза	3,3 раза
Фосампренавір 700 мг 2 рази на добу/ ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 14 днів	10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів	2,5 раза
Фосампренавір 1400 мг 2 рази на добу, 14 днів	10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів	2,3 раза
Нелфінавір 1250 мг 2 рази на добу, 14 днів	10 мг 1 раз на добу впродовж 28 днів	1,74 раза	Спеціальних рекомендацій немає.
Елбасвір 50 мг 1 раз на добу/ гразопревір 200 мг 1 раз на добу, 13 днів	10 мг, разова доза	1,95 раза	Доза аторвастатину не повинна перевищувати добову дозу 20 мг під час одночасного застосування з лікарськими засобами, що містять елбасвір або гразопревір.
Глекапревір 400 мг 1 раз на добу/ пібрентасвір 120 мг 1 раз на добу, 7 днів	10 мг, 1 раз на добу впродовж 7 днів	8,3 раза	Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять глекапревір або пібрентасвір, протипоказано (див. розділ Протипоказання»).
Грейпфрутовий сік 240 мл 1 раз на добу*	40 мг, разова доза	1,37 раза	Не рекомендується одночасне вживання великих кількостей грейпфрутового соку та застосування аторвастатину.
Дилтіазем 240 мг 1 раз на добу, 28 днів	40 мг, разова доза	1,51 раза	Після початку прийому або подальшого коригування дози дилтіазему рекомендований належний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.
Еритроміцин 500 мг чотири рази на добу, 7 днів	10 мг, разова доза	1,33 раза	Рекомендується зниження максимальної дози та клінічний моніторинг таких пацієнтів.
Амлодипін 10 мг, разова доза	80 мг, разова доза	1,18 раза	Спеціальних рекомендацій немає.
Циметидин 300 мг 4 рази на добу, 2 тижні	10 мг 1 раз на добу впродовж 2 тижнів	1,00 раза	Спеціальних рекомендацій немає.
Колестипол 10 г 2 рази на добу, 24 тижні	40 мг 1 раз на добу впродовж 8 тижнів	0,74 раза**	Спеціальних рекомендацій немає.
Антацидна суспензія гідроксидів магнію та алюмінію 30 мл 4 рази на добу, 17 днів	10 мг 1 раз на добу впродовж 15 днів	0,66 раза	Спеціальних рекомендацій немає.
Ефавіренз 600 мг 1 раз на добу, 14 днів	10 мг впродовж 3 днів	0,59 раза	Спеціальних рекомендацій немає.
Рифампін 600 мг 1 раз на добу, 7 днів (при одночасному застосуванні)	40 мг, разова доза	1,12 раза	Якщо одночасного застосування не можна уникнути, рекомендується одночасне застосування аторвастатину з рифампіном в умовах клінічного моніторингу.
Рифампін 600 мг 1 раз на добу, 5 днів (окремими дозами)	40 мг, разова доза	0,20 раза
Гемфіброзил 600 мг 2 рази на добу, 7 днів	40 мг, разова доза	1,35 раза	Рекомендується зниження початкової дози та клінічний моніторинг стану таких пацієнтів.
Фенофібрат 160 мг 1 раз на добу, 7 днів	40 мг, разова доза	1,03 раза	Рекомендується зниження початкової дози та клінічний моніторинг стану таких пацієнтів.
Боцепревір 800 мг 3 рази на добу, 7 днів	40 мг, разова доза	2,3 раза	Рекомендується застосування нижчої початкової дози та клінічний моніторинг стану таких пацієнтів. Доза аторвастатину не повинна перевищувати добову дозу 20 мг під час одночасного застосування з лікарськими засобами, що містять боцепревір.

^& Дані, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення лікарських засобів (одночасне застосування з аторвастатином у порівнянні із застосуванням монотерапії аторвастатином).

^# Дані про клінічну значущість див. у розділах «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

* Містить один або більше компонентів, що інгібують CYP3A4 і можуть підвищити плазмові концентрації лікарських засобів, що метаболізуються за допомогою CYP3A4. Вживання 1 склянки грейпфрутового соку об’ємом 240 мл також спричиняє зниження площі під кривою «концентрація — час» активного ортогідрокси- метаболіту на 20,4%. Велика кількість грейпфрутового соку (більш ніж 1,2 л на день протягом 5 днів) збільшувала площу під кривою «концентрація — час» аторвастатину у 2,5 раза та активних інгібіторів ГМК-КоА-редуктази (аторвастатину та метаболітів) в 1,3 раза.

** Поодинокий зразок, взятий через 8–16 год після прийому дози препарату.

Таблиця 2: Вплив аторвастатину на фармакокінетику одночасно застосовуваних лікарських засобів

Аторвастатин та режим дозування	Одночасно застосовуваний лікарський засіб
Аторвастатин та режим дозування	Препарат/доза (мг)	Зміна AUC^&	Клінічні рекомендації
80 мг 1 раз на добу впродовж 10 днів	Дигоксин 0,25 мг 1 раз на добу, 20 днів	1,15 раза	Стан пацієнтів, які приймають дигоксин, слід ретельно контролювати.
40 мг 1 раз на добу впродовж 22 днів	Пероральні контрацептиви 1 раз на добу, 2 місяці норетистерон 1 мг етинілестрадіол 35 мкг	1,28 раза 1,19 раза	Спеціальних рекомендацій немає.
80 мг 1 раз на добу впродовж 15 днів	Феназон 600 мг, разова доза*	1,03 раза	Спеціальних рекомендацій немає.
10 мг, разова доза	Типранавір 500 мг 2 рази на добу/ ритонавір 200 мг 2 рази на добу, 7 днів	1,08 раза	Спеціальних рекомендацій немає.
10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів	Фосампренавір 1400 мг 2 рази на добу, 14 днів	0,73 раза	Спеціальних рекомендацій немає.
10 мг 1 раз на добу впродовж 4 днів	Фосампренавір 700 мг 2 рази на добу/ ритонавір 100 мг 2 рази на добу, 14 днів	0,99 раза	Спеціальних рекомендацій немає.

^&Дані, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення лікарських засобів (одночасне застосування з аторвастатином у порівнянні з застосуванням тільки аторвастатину).

* При одночасному прийомі багаторазових доз аторвастатину та феназону продемонстровано незначний вплив або його відсутність на кліренс феназону.

Аналоги Аторвастерол Комбі