Побічні реакції за даними клінічних випробувань

Оскільки клінічні випробування проводяться в дуже специфічних умовах, частота тих чи інших побічних реакцій за даними клінічних випробувань може не відповідати такій, що має місце у клінічній практиці. Тому показники, одержані в клінічних випробуваннях даного засобу, не слід порівнювати з показниками, одержаними в клінічних випробуваннях інших засобів. Разом з тим, інформація щодо побічних реакцій, одержана в клінічних випробуваннях, є корисною для визначення можливих побічних реакцій, пов’язаних з лікарським засобом, та приблизної оцінки їхньої частоти.

Проведено плацебо-контрольовані дослідження за участю 258 хворих на легеневою артеріальною гіпертензією. Вони отримували бозентан у дозах 250 мг (n=188) або 500 мг (n=70) на день. Крім того, профіль безпеки препарату досліджували як в плацебо-контрольованих, так і у відкритих дослідженнях за участю 677 хворих на легеневу артеріальну гіпертензію та інші патології. Найвищі із застосовуваних в дослідженнях доз у вісім разів перевищували рекомендовані зараз підтримувальні дози. Тривалість прийому лікарського засобу становила від 1 дня до 4,1 років. При рекомендованій підтримуючій дозі в 125 мг двічі на добу були відзначені наступні побічні ефекти, частота яких перевищувала 1% серед пацієнтів, які отримували бозентан (табл. 1).

Таблиця 1. Частота побічних ефектів, які мали місце більш ніж у 1% хворих на первинну легеневу гіпертензію в плацебо-контрольованих дослідженнях при прийомі бозентану в дозі 125 мг двічі на добу (незалежно від того, чи було доведено причинно-наслідковий зв'язок між прийомом препарату та зазначеними побічними реакціями)

Клас системи органів / Побічні ефекти	Бозентан n = 188		Плацебо n = 172
Клас системи органів / Побічні ефекти	n	%	n	%
Всі системи органів
Загальна кількість хворих, у яких спостерігали принаймні один побічний ефект	155	(82)	135	(79)
Загальна кількість побічних явищ	504		548
Інфекції та інвазії
Назофарингіт	16	(9)	14	(8)
Інфекції верхніх дихальних шляхів	15	(8)	11	(6)
Синусит	7	(4)	4	(2)
Бронхіт	6	(3)	12	(7)
Інфекції сечовидільних шляхів	5	(3)	6	(4)
Інфекції дихальних шляхів	5	(3)	5	(3)
Грип	4	(2)	8	/5)
Інфекції нижніх дихальних шляхів	3	(2)	4	(2)
Фарингіт	3	(2)	1	(1)
Інфекції вуха	3	(2)
Шлунково-кишкові розлади
Нудота	15	(8)	19	(11)
Діарея	8	(4)	13	(8)
Біль у животі	5	(3)	7	(4)
Блювання	4	(2)	10	(6)
Диспепсія	4	(2)	4	(2)
Здуття живота	4	(2)	3	(2)
Ректальна кровотеча	4	(2)
Закреп	3	(2)	4	(2)
Сухість в роті	3	(2)	2	(1)
Виразка слизової ротової порожнини	3	(2)
Порушення з боку нервової системи
Головний біль	24	(13)	25	(15)
Запаморочення	18	ПО)	23	(13)
Знепритомніння	8	(4)	7	(4)
Розлади загального характеру та ускладнення в місці введення
Периферичний набряк	15	(8)	13	(8)
Біль в грудях	10	(5)	8	(5)
Набряк	5	(3)	4	(2)
Грипоподібні стани	4	(2)	2	(1)
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Кашель	9	(5)	14	(8)
Легенева гіпертензія	8	(4)	23	(13)
Утруднене дихання	6	(3)	7	(4)
Носова кровотеча	6	(3)	7	(4)
Кровохаркання	4	(2)	4	(2)
Задишка, шо посилюється	3	(2)	6	(4)
Задишка при фізичному навантаженні	3	(2)	1	(1)
Порушення з боку кістково-м’язової системи та системи сполучної тканини

Біль у спині	7	(4)	6	(4)
Артралгія	6	(3)	3	(2)
Спазми м’язів	5	(3)	6	(4)
Біль у плечах	4	(2)	4	(2)
Дані лабораторних досліджень
Аномальні значення при тестуванні функції печінки	8	(4)	3	(2)
Підвищення активності печінкових ферментів	3	(2)
Судинні порушення
Припливи крові до обличчя	8	(4)	5	(3)
Гіпотензія	6	(3)	3	(2)
Серцево-судинні порушення
Серцебиття	6	(3)	3	(2)
Порушення з боку органу зору
Нечіткість зору	3	(2)	2	(1)
Порушення з боку кровотворної та лімфоїдної систем
Анемія	6	(3)
Травми, отруєння, ускладнення внаслідок медичних процедур
Забиття	4	(2)	1	(1)

Під час плацебо-контрольованих досліджень застосування бозентану при лікуванні легеневої артеріальної гіпертензії та інших захворювань прийняли участь загалом 677 пацієнтів, яким застосовували бозентан, де 288 пацієнтів включили до групи плацебо з розподілом доз від 100 мг до 2000 мг на добу. Тривалість лікування коливалася від 1 до 6 місяців. Серед пацієнтів, які отримували бозентан інформація про небажані явища, що виникли більше, ніж в 1% хворих, наведена в наступній таблиці:

Таблиця. 2. Частота побічних ефектів, які мали місце більш ніж у 1% хворих незалежно від причинно-наслідкового зв’язку між прийомом ліків, серед пацієнтів, які отримували лікування бозентаном під час плацебо-контрольованих досліджень

Клас системи органів / Побічні ефекти	Бозентан n = 677		Плацебо n = 288
Клас системи органів / Побічні ефекти	n	(%)	n	(%)
Всі побічні явища
Загальна кількість хворих, у яких спостерігали принаймні один побічний ефект	529	(78)	220	(76)
Загальна кількість побічних явищ	1591		840
Порушення з боку кровотворної та лімфоїдної систем
Анемія*	23	(3)	3	(1)
Серцево-судинні порушення
Стенокардія	15	(2)	3	(1)
Серцева недостатність	120	(18)	64	(22)
Набряк*	16	(2)	3	(1)
Набряки нижніх кінцівок	32	(5)	4	(1)
Серцебиття	18	(3)	5	(2)
Шлунково-кишкові розлади
Біль у животі*	13	(2)	11	(4)
Закріп	15	(2)	7	(2)
Діарея*	зо	(4)	18	(6)
Диспепсія	11	(2)	3	(1)
Нудота	31	(5)	зо	(10)
Блювання	16	(2)	12	(4)

Розлади загального характеру
Біль в грудях**	27	(4)	20	(7)
Втомлюваність	14	(2)	12	(4)
Пірексія	13	(2)	5	(2)
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів
Зміни показників, що свідчать про порушення функції печінки	40	(6)	6	(2)
Інфекції та інвазії
Грипоп	20	(3)	14	(5)
Метаболічні розлади
Подагра	12	(2)	7	(2)
Порушення з боку кістково-м’язової системи та системи сполучної тканини
Артралгія	14	(2)	10	(3)
Біль у спині	17	(3)	8	(3)
Біль v кінцівках	12	(2)	7	(2)
Розлади з боку нервової системи
Запаморочення (за виключенням вертиго)	80	(12)	39	(14)
Головний біль*	107	(16)	37	(13)
Нечіткість зору	20	(3)	7	(2)
Непритомність	20	(3)	12	(4)
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Бронхіт	19	(3)	10	(3)
Кашель	26	(4)	13	(5)
Утруднене дихання*	26	(4)	14	(5)
Назофарингіт	23	(3)	10	(3)
Пневмонія	11	(2)	2	(1)
Синусит	12	(2)	5	(2)
Інфекції нижніх дихальних шляхів	12	(2)	5	(2)
Інфекції верхніх дихальних шляхів	32	(5)	18	(6)
Порушення з боку сечовидільної системи
Інфекції сечовивідних шляхів	18	(3)	12	(4)
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин
Свербіж*	12	(2)
Судинні порушення
Носова кровотеча	12	(2)	5	(2)
Припливи крові до обличчя	45	(7)	5	(2)
Гіпотензія*	46	(7)	22	(8)
Поступальна гіпотензія	13	(2)	14	(5)

* Без додаткових уточнень.

** Не класифіковано в інших підрозділах.

Примітка: досліджувана популяція включала пацієнтів з ЛАГ, а також пацієнтів з іншими захворюваннями. У деяких плацебо-контрольованих дослідженнях дози були вищими, ніж дози, рекомендовані для легеневої артеріальної гіпертензії.

Серед побічних реакцій, що відзначали частіше у хворих, які приймали бозентан (в порівнянні із плацебо), були головний біль, припливи крові до обличчя, порушення функції печінки, анемія, набряк нижніх кінцівок.

Побічні реакції, що траплялись рідше за даними клінічних досліджень (<1%)

Порушення з боку кровотворної та лімфоїдної систем: синці, тромбоцитопенія.

Серцеві розлади: повна атріовентрикулярна блокада, зупинка серця, інфаркт міокарду, тахікардія, шлуночкові аритмія, шлуночкові тахікардія.

Розлади з боку органу зору: кон'юнктивіт, запалення очей, фотофобія, ксерофтальмія.

Шлунково-кишкові розлади: анорексія, асцит, виразка шлунка, метеоризм, гастроентерит, виразки слизової ротової порожнини, кишкова непрохідність, рідкі випорожнення.

Розлади загального характеру: біль в грудях (несерцевого походження), відчуття жару, летаргія, біль, озноб, спрага, слабкість.

Розлади з боку імунної системи: анафілактичний шок, кропив’янка.

Інфекції: інфекції.

Зміни показників лабораторних досліджень: підвищення активності лужної фосфатази та лактатдегідрогенази крові, зменшення маси тіла, гіперглікемія, гіпоглікемія, підвищення вмісту сечовини в крові, збільшення кількості еозинофілів, подовження часу зсідання крові, скорочення часу згортання крові.

Метаболічні розлади: зневоднювання, гіпокалемія, гіпонатріємія, порушення толерантності до глюкози.

Порушення з боку кістково-м'язової системи: подагра, м’язові судороги, біль у м'язах та кістках, відчуття тяжкості.

Розлади з боку нервової системи: пригнічення центральної нервової системи, гостре порушення мозкового кровообігу, геміпарез, гідроцефалія, гіпоестезія, безсоння, парестезія, сонливість, шум у вухах, тремор, вазовагальний напад, вертиго.

Психічні розлади: тривожні відчуття, порушення уваги, дратівливість, підвищений статевий потяг, емоційна нестійкість, нічні жахи, панічні напади.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: чужорідне тіло в дихальних шляхах, астма, бронхоспазм, кровохаркання, пневмонія, пригнічення дихання, дихальна недостатність, збільшення мокротиння.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: дерматит, сухість шкіри, екзема, поліморфна еритема, еритема, порушення забарвлення шкіри, синдром Стівена-Джонсона, збільшене потовиділення.

Порушення з боку видільної системи: цистит, дизурія, гематурія, ниркова недостатність, збільшена частота сечовипускання, знебарвлення сечі.

Судинні порушення: носова кровотеча, гіпертензія, периферична, ішемія, субарахноїдальний крововилив, синдром неспокійних ніг.

Відхилення від норми гематологічних та біохімічних показників

В контрольованих дослідженнях, які включали групу плацебо, збільшення активності АЛТ та ACT більш ніж втричі від верхньої межі норми спостерігали у 11% хворих, які отримували бозентан (n = 658), та лише у 2% хворих, які отримували плацебо (n = 280). Таке збільшення відзначали у 12,4% з 188 хворих на первинну легеневу гіпертензію, які отримували препарат в дозі 125 мг два рази на добу, та 14% з 70 хворих на легеневу гіпертензію, які отримували препарат в дозі 250 мг два рази на добу. Збільшення активності амінотрансфераз в 8 та більше разів від верхньої межі норми відзначали серед 3,8% хворих на легеневу гіпертензію, які отримували препарат в дозі 125 мг два рази на добу, та 7% хворих на легеневу гіпертензію, які отримували препарат в дозі 250 мг два рази на добу. Підвищення вмісту білірубіну більш ніж втричі від верхньої межі норми супроводжувало збільшення активності амінотрансфераз у 2 з 658 (0,3%) хворих, які отримували бозентан.

Підвищення рівня АЛТ та ACT, пов’язане з бозентаном, є дозозалежним, виникає найчастіше на початку, але іноді на пізніх термінах лікування, зазвичай прогресує повільно, переважно безсимптомно, і на сьогоднішній день є оборотним після переривання або припинення лікування. Ці підвищення рівня амінотрансфераз можуть спонтанно зникати під час продовження лікування бозентаном. У постмаркетинговий період повідомлялося про рідкісні випадки цирозу печінки та печінкової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»).

В плацебо-контрольованих дослідженнях усіх видів застосування бозентану було виявлено суттєве зниження вмісту гемоглобіну (більш ніж на 15% від вихідного рівня до значень менших за 11 г/дл) серед 6,2% хворих, які отримували бозентан, і у 2,9% хворих, які отримували плацебо. У пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією, які отримували дози 125 мг та 250 мг 2 рази на добу, помітне зниження рівня гемоглобіну спостерігалося серед 4,3% пацієнтів порівняно з 1,2% у пацієнтів, які отримували плацебо.

Зниження вмісту гемоглобіну принаймні на 1 г/дл реєстрували серед 57% хворих, які отримували бозентан, порівняно з 29% хворих, які отримували плацебо. У 80% випадків таке зниження спостерігали впродовж перших 6 тижнів прийому бозентану.

Впродовж курсу лікування концентрація гемоглобіну лишалась в межах норми у 68% хворих, які отримували бозентан, порівняно з 76% хворих, які отримували плацебо. Причини зниження гемоглобіну при прийомі бозентану достеменно невідомі, але не схоже, що це пов’язано з кровотечами, гемолізом або з токсичністю для кісткового мозку.

В післяреєстраційний період повідомлялось про випадки анемії, які потребували переливання еритроцитів (див. розділ «Побічні реакції»).

Рекомендовано визначати концентрацію гемоглобіну до початку лікування, а потім через 1 місяць, через 3 місяці і далі — щоквартально.

Тестикулярна функція

У відкритому багатоцентровому дослідженні щодо безпеки застосування бозентану (без контрольної групи) вивчали вплив препарату на тестикулярну функцію. Хворі приймали препарат в дозі 62,5 мг двічі на добу впродовж 4 тижнів, після чого схема прийому була змінена на 125 мг двічі на добу впродовж 5 місяців. В дослідження були включені 25 хворих чоловічої статі з первинною легеневою гіпертензією функціональних класів III та IV за класифікацією ВООЗ. Спермограма у всіх хворих до початку дослідження була нормальною. 23 хворих закінчили дослідження. 2 хворих вибули з дослідження достроково через побічні ефекти, що не були пов’язані із тестикулярною функцією. Серед 22 хворих спермограма залишалась нормальною, жодних змін морфології сперматозоїдів, їхньої рухливості або гормональних рівнів виявлено не було. У одного хворого через 3 місяці була виявлена виражена олігоспермія, і кількість сперматозоїдів була знижена впродовж наступних 6 тижнів. Подальший прийом бозентану у цього хворого було скасовано, і через 2 місяці спермограма повернулася до вихідного рівня. Клінічне значення цих результатів лишається невизначеним з огляду на значне варіювання кількості сперматозоїдів у однієї й тієї ж людини. Хоча не можна цілком виключати того, що антагоністи рецептору ендотеліну, такі як бозентан, можуть впливати на сперматогенез, відсутність систематичного ефекту тривалого прийому препарату згідно даних цього клінічного дослідження співпадає з відомими токсикологічними даними щодо безпеки застосування бозентану.

Застосування в педіатричній практиці

В дослідженні бозентану у хворих дітей та підлітків у 17 з 19 хворих (89,5%) відзначали принаймні один побічний ефект препарату. Найчастіше це були припливи (4 випадки), головний біль, порушення показників функції печінки (по 3 випадки). Спостерігали також запаморочення, затримку рідини, погіршення стану щодо легеневої артеріальної гіпертензії, пірексію та приєднання інфекцій (по 2 випадки на кожний побічний ефект).

Припливи спостерігали лише у хворих, які одночасно отримували епопростенол. У двох хворих визначали слабо виражену затримку рідини, ще у одного — помірний набряк, однак на відміну того, що спостерігали раніше в інших дослідженнях, ці побічні ефекти розвивались не в ранні, а в пізні (щонайменше через 79 днів) періоди з початку лікування. Частота цих та інших побічних ефектів не залежала від маси тіла.

Комбінації з епопростенолом

В клінічному дослідженні AC-052–355 (BREATHE-2) у дорослих хворих при сполученні бозентану з епопростенолом серед побічних ефектів найчастіше відзначали біль в щелепах (59,1% в групі застосування бозентан + епопростенол і 90,9% в групі застосування плацебо + епопростенол). Серед побічних ефектів, характерних для бозентану, тільки набряк в нижніх кінцівках спостерігався частіше при сполученні бозентану з епопростенолом, аніж при сполученні плацебо з епопростенолом (27,3% і 9,1%). У кількох хворих як в групі бозентан + епопростенол, так і в групі плацебо + епопростенол, виникли серйозні побічні ефекти, через які в поодиноких випадках участь в дослідженні була припинена. Двоє хворих в групі з комбінованою терапією померли впродовж дослідження через прогресування основного захворювання. Ще один хворий помер через 36 днів після припинення участі в дослідженні через погіршення стану. В усіх цих випадках було визнано, що смерть хворих спричинена не препаратом, а незалежним від лікування прогресуванням захворювання.

Частота випадків підвищення рівнів печінкових амінотрансфераз до клінічно значущих значень була вищою в групі плацебо + епопростенол (18,2%), аніж в групі бозентан + епопростенол (9,5%). Аналогічно, вищою була й частота клінічно значущих випадків зниження вмісту гемоглобіну в групі плацебо + епопростенол (10,0%) в порівнянні з групою бозентан + епопростенол (0%). Змін параметрів ЕКГ не було виявлено в обох групах, змін частоти пульсу не було встановлено в групі бозентан + епопростенол. В обох групах спостерігали зниження артеріального тиску, однак в групі бозентан + епопростенол зниження систолічного тиску було меншим, аніж в групі плацебо + епопростенол. В групі бозентан + епопростенол не було випадків гіпотензії або постуральної гіпотензії.

Побічні реакції в постмаркетинговий період

Було проаналізовано частоту побічних ефектів за даними післяреєстраційного застосування бозентану (всього приблизно серед 147 тисяч хворих, які застосовували цей засіб). Побічні ефекти були аналогічні таким, що визначались в клінічних дослідженнях.

В залежності від частоти побічні ефекти визначали як дуже часті (≥1/10); часті (> 1/100, < 1/10); нечасті (> 1/1000, ≤ 1/100); рідкі (> 1/10000, ≤ 1/1000); поодинокі (≤1/10000).

Шлунково-кишковий тракт: часті: нудота; нечасті: блювання, біль у животі, діарея.

Печінка та жовчовивідні протоки: нечасті: підвищення рівнів амінотрансфераз, асоційоване з гепатитом та/або жовтяницею; рідкі: цироз печінки, печінкова недостатність (див. розділ «Особливості застосування»).

Шкіра та підшкірні тканини: нечасті: реакції підвищеної чутливості включаючи дерматит, свербіж, висип.

Імунна система: рідкі: анафілаксія та/або ангіоневротичний набряк.

Кровотворення та лімфоїдна система: часті: анемія, зниження гемоглобіну, що подекуди потребує переливання еритроцитів (див. розділ «Особливості застосування»); нечасті: тромбоцитопенія; рідкі: нейтропенія, лейкопенія.

Дихальна система, органи грудної клітки та середостіння: часті: закладеність носа.

Аналоги пмс-Бозентан