6-меркаптопурин — це активний цитостатичний лікарський засіб, тому його можна застосовувати тільки під контролем лікаря, який має досвід призначення таких засобів. При імунізації живими вакцинами у пацієнтів з імунодефіцитом може розвинутися інфекція. З огляду на це не рекомендується проводити імунізацію живими вакцинами пацієнтам з ГЛЛ або ГМЛ. У будь-якому випадку пацієнтам у стадії ремісії вводити живі вакцини дозволяється не раніше, ніж коли пацієнт вважається здатним реагувати на вакцинацію. Інтервал між закінченням хіміотерапії і відновленням здатності пацієнта відповідати на введення вакцин залежить від інтенсивності та виду лікарських засобів, що спричинили імуносупресію, основного захворювання та інших факторів.

Не рекомендується одночасно застосовувати рибавірин і 6-меркаптопурин. Рибавірин може зменшувати ефективність і підсилювати токсичні прояви 6-меркаптопурину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Моніторинг.

Оскільки 6-меркаптопурин чинить сильну мієлосупресивну дію, під час індукції ремісії необхідно щодня робити розгорнутий аналіз крові. Під час лікування потрібно ретельно спостерігати за пацієнтом.

Супресія кісткового мозку.

Лікування 6-меркаптопурином спричиняє супресію кісткового мозку та призводить до лейкопенії, тромбоцитопенії, рідше — до анемії. Під час індукції ремісії необхідно часто робити розгорнутий аналіз крові. Протягом підтримувальної терапії гематологічні показники, у тому числі рівень тромбоцитів, необхідно відстежувати регулярно і робити це частіше, якщо застосовують високі дози чи у пацієнта тяжкі захворювання нирок та/або печінки. Посилений гематологічний моніторинг рекомендується при зміні лікарських форм меркаптопурину. Кількість лейкоцитів та тромбоцитів продовжує знижуватися і після припинення лікування, тому при перших же ознаках надмірного зменшення кількості лейкоцитів або тромбоцитів лікування слід негайно припинити. При своєчасній відміні 6-меркаптопурину супресія кісткового мозку оборотна. Під час індукції ремісії при гострому мієлогенному лейкозі слід забезпечити можливість частого проведення відповідної підтримувальної терапії на період можливого розвитку аплазії кісткового мозку, пов’язаної з лікуванням, і важливо мати відповідне обладнання. Дозу 6-меркаптопурину може бути необхідним зменшити при одночасному призначенні лікарських засобів, у яких первинна або вторинна токсичність проявляється у вигляді мієлосупресії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гепатотоксичність.

6-меркаптопурин гепатотоксичний, тому необхідно кожного тижня протягом лікування контролювати показники функції печінки. Рівні гамма-глутамілтрансферази (ГГТ) у плазмі крові є найбільш важливим прогностичним фактором для відміни лікарського засобу внаслідок гепатотоксичності. У пацієнтів із захворюваннями печінки або хворих, які отримують інші потенційно гепатотоксичні лікарські засоби, рекомендується проводити цей контроль частіше. Пацієнтів слід попередити про необхідність негайного припинення прийому 6-меркаптопурину у разі появи жовтяниці.

Синдром лізису пухлини.

Під час індукції ремісії, коли відбувається швидкий лізис клітин, необхідно контролювати рівень сечової кислоти у крові та сечі, оскільки існує небезпека розвитку гіперурикемії та/або гіперурикозурії з ризиком розвитку сечокислої нефропатії.

Дефіцит ТПМТ.

У деяких людей спостерігається вроджений дефіцит ферменту тіопуринметилтрансферази (ТПМТ). Ці пацієнти можуть виявлятися надзвичайно чутливими до мієлосупресивної дії 6-меркаптопурину, внаслідок чого у них дуже швидко розвивається супресія кісткового мозку після початку лікування 6-меркаптопурином. Ця проблема може ще більше ускладнюватися в разі одночасного призначення лікарських засобів, які пригнічують тіопуринметилтрансферазу, таких як олсалазин, месалазин або сульфасалазин. Крім того, повідомлялося про можливий зв’язок між зменшеною активністю ТПМТ і розвитком вторинних лейкозів та мієлодисплазії у пацієнтів, які отримували 6-меркаптопурин у комбінації з іншими цитотоксичними лікарськими засобами (див. розділ «Побічні реакції»). Приблизно 0,3% (1:300) пацієнтів мають слабку або відсутню активність цього ферменту. Приблизно 10% пацієнтів мають низьку або проміжну активність ТПМТ і 90% мають нормальну активність ТПМТ. Також існує група, що становить близько 2%, яка має високу активність ТПМТ. У деяких лабораторіях проводять аналіз на виявлення дефіциту ТПМТ, хоча такі тести не завжди виявляли всіх пацієнтів, яким загрожували тяжкі прояви токсичності. З огляду на це необхідно ретельно відстежувати гематологічні показники.

Пацієнти з варіантом NUDT15.

Пацієнти з успадкованою мутацією гена NUDT15 мають підвищений ризик розвитку тяжких токсичних проявів лікування 6-меркаптопурином, таких як рання лейкопенія та алопеція, при звичайних дозах тіопуринової терапії. Такі пацієнти звичайно потребують застосування знижених доз, особливо це стосується гомозиготних пацієнтів з варіантом NUDT15 (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Частота NUDT15 с.415 > Т має етнічну варіабельність: приблизно 10% у представників народів Східної Азії, 4% — Латинської Америки, 0,2% — Європи та 0% — Африки. У будь-якому разі слід ретельно моніторити гематологічні показники.

Перехресна резистентність.

Зазвичай спостерігається перехресна резистентність між 6-меркаптопурином і 6-тіогуаніном. Гіперчутливість.

Пацієнтам, у яких підозрюється розвиток в минулому реакцій гіперчутливості до 6-меркаптопурину, не рекомендується застосовувати його попередник — азатіоприн, за винятком тих випадків, коли алергологічні тести у пацієнта підтвердили гіперчутливість до 6-меркаптопурину, але дали негативний результат на азатіоприн. Оскільки азатіоприн є проліками 6-меркаптопурину, у пацієнтів з гіперчутливістю до азатіоприну в анамнезі необхідно провести аналізи на гіперчутливість до 6-меркаптопурину до початку лікування. Порушення функції печінки та/або нирок.

При призначенні 6-меркаптопурину пацієнтам з порушенням функції нирок та/або печінки слід бути обережними. Рекомендовано призначати зменшені дози таким пацієнтам і ретельно відстежувати гематологічну відповідь (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

Мутагенність та канцерогенність.

Спостерігалося підвищення кількості хромосомних аберацій у периферичних лімфоцитах у пацієнтів з лейкозами, у пацієнта з гіпернефромою, який отримав невстановлену дозу 6-меркаптопурину, та у пацієнтів із хронічними захворюваннями нирок, які отримували дози 0,4–1,0 мг/кг маси тіла на добу.

Зафіксовано два випадки розвитку гострого нелімфоцитарного лейкозу у пацієнтів, які отримували 6-меркаптопурин у поєднанні з іншими лікарськими засобами при захворюваннях незлоякісного походження. Описано один випадок, коли пацієнт отримував 6-меркаптопурин для лікування гангренозної піодермії і пізніше у нього розвинувся гострий нелімфоцитарний лейкоз, але залишається нез’ясованим, чи було це наслідком природного перебігу захворювання, чи причиною цього стало застосування 6-меркаптопурину. У пацієнта з хворобою Ходжкіна на фоні лікування 6-меркаптопурином та багатьма іншими цитостатиками розвинувся гострий мієлогенний лейкоз.

Через 12,5 року після лікування 6-меркаптопурином міастенії гравіс у пацієнтки розвинувся хронічний мієлоїдний лейкоз.

Отримано повідомлення про розвиток печінково-селезінкової Т-клітинної лімфоми у пацієнтів із запальним захворюванням кишечнику (ЗЗК) (незатверджене показання), які отримували 6-меркаптопурин у комбінації з лікарськими засобами проти фактора некрозу пухлини (ФНП) (див. розділ «Побічні реакції»).

У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, включаючи меркаптопурин, існує підвищений ризик розвитку лімфопроліферативних захворювань та інших злоякісних новоутворень, особливо раку шкіри (меланома та немеланомні види раку), сарком (Капоші та інші види) і раку шийки матки in situ. Підвищений ризик, ймовірно, пов’язаний зі ступенем та тривалістю імуносупресії. Повідомлялося, що відміна імуносупресивних лікарських засобів може сприяти частковій регресії лімфопроліферативних розладів. Таким чином, схему лікування, що містить декілька імуносупресивних лікарських засобів (в тому числі тіопуринів), слід застосовувати з обережністю, оскільки це може призвести до лімфопроліферативних розладів, у т. ч. летальних. Комбінація багатьох імуносупресивних лікарських засобів, які застосовують одночасно, підвищує ризик лімфопроліферативних розладів, пов’язаних з вірусом Епштейна-Барр (ВЕБ).

Синдром активації макрофагів.

Синдром активації макрофагів (САМ) є відомим розладом, що загрожує життю, який може розвинутися у пацієнтів з аутоімунними станами, особливо із запальним захворюванням кишечнику (ЗЗК) (незатверджене показання), які потенційно можуть мати підвищену чутливість до меркаптопурину. При розвитку або підозрі на САМ слід якомога раніше розпочати відповідне лікування, а меркаптопурин необхідно відмінити. Лікарям слід бути уважними стосовно таких інфекцій, як ВЕБ або цитомегаловірус (ЦМВ), оскільки вони є відомими чинниками САМ.

Розлади метаболізму та харчування

Введення аналогів пурину — азатіоприну та меркаптопурину — може порушувати метаболізм ніацину, що потенційно призводить до дефіциту нікотинової кислоти (пелагра). Повідомляли про декілька таких випадків при застосуванні азатіоприну та меркаптопурину, особливо у пацієнтів із запальним захворюванням кишечнику (хвороба Крона, виразковий коліт). Діагноз пелагри слід розглядати у пацієнта з локалізованим пігментованим висипанням (дерматит), гастроентеритом (діарея) або неврологічними порушеннями, включаючи зниження когнітивних здібностей (деменція). Необхідно розпочати відповідні лікувальні заходи з додаванням ніацину/нікотинаміду, а також розглянути питання про зниження дози або припинення прийому азатіоприну.

Діти.

У дітей з ГЛЛ, які отримували терапію 6-меркаптопурином, спостерігали симптоматичну гіпоглікемію (див. розділ «Побічні реакції»). Здебільшого це були діти віком до 6 років або з низьким індексом маси тіла.

Розлади обміну речовин і харчування.

Аналоги пурину (азатіоприн і меркаптопурин) можуть впливати на шлях ніацину, потенційно призводячи до дефіциту нікотинової кислоти (пелагра). Повідомлялося про випадки пелагри при застосуванні аналогів пурину, особливо у пацієнтів із хронічним запальним захворюванням кишечника. Діагноз пелагри слід розглядати у пацієнтів з локалізованою пігментною висипкою (дерматит), гастроентеритом або неврологічним дефіцитом, включаючи когнітивне погіршення. Необхідно розпочати відповідну медичну допомогу з додаванням ніацину/нікотинаміду.

Інфекції.

У пацієнтів, які отримували лікування 6-меркаптопурином окремо або у комбінації з іншими імуносупресивними лікарськими засобами, у тому числі кортикостероїдами, відзначали підвищену чутливість до вірусних, грибкових і бактеріальних інфекцій, включаючи тяжкі або атипові інфекції, а також реактивацію вірусних інфекцій. Перебіг інфекції та ускладнення у цих пацієнтів можуть бути більш тяжкими, ніж у тих, хто не отримував лікування. Перед початком лікування слід враховувати попередній контакт або зараження вірусом вітряної віспи. За необхідності слід дотримуватися місцевих рекомендацій з цього приводу, включаючи профілактичне лікування. Перед початком лікування слід розглянути питання про призначення серологічних тестів на вірус гепатиту В. Якщо серологічні тести виявилися позитивними, слід дотримуватися місцевих рекомендацій з цього приводу, включаючи профілактичне лікування. У пацієнтів, які отримують 6-меркаптопурин для лікування ГЛЛ, спостерігали випадки нейтропенічного сепсису. Якщо у пацієнта виникає інфекція під час лікування, необхідно вжити відповідних заходів, які можуть включати антивірусну терапію та підтримувальне лікування.

Синдром Леша-Ніхана.

Окремі дані свідчать про те, що ані 6-меркаптопурин, ані його попередник азатіоприн не демонструють ефективність у пацієнтів із рідкісним вродженим станом — повним дефіцитом гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази (синдром Леша-Ніхана). Таким пацієнтам не рекомендується застосовувати 6-меркаптопурин або азатіоприн.

Ультрафіолетове опромінення.

Пацієнти, які отримують 6-меркаптопурин, більш чутливі до сонця. Слід обмежити перебування під дією сонячного світла та ультрафіолетового випромінювання. Пацієнтам слід рекомендувати носити захисний одяг та застосовувати косметичні засоби з високим фактором захисту від УФ.

Інгібітори ксантиноксидази.

При одночасному застосуванні з інгібіторами ксантиноксидази, наприклад з алопуринолом, оксипуринолом або тіопуринолом, пацієнтам слід приймати тільки 25% звичайної дози 6-меркаптопурину, оскільки алопуринол знижує швидкість катаболізму 6-меркаптопурину (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Антикоагулянти.

Повідомлялося про пригнічення антикоагулянтного ефекту варфарину та аценокумаролу при одночасному застосуванні з 6-меркаптопурином, тому можуть бути необхідними вищі дози антикоагулянтів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Безпечне поводження з таблетками 6-меркаптопурину.

При поводженні з таблетками 6-меркаптопурину рекомендується дотримуватися чинних місцевих рекомендацій та/або правил щодо поводження й утилізації цитотоксичних лікарських засобів.

Утилізація невикористаного лікарського засобу або із простроченим терміном придатності. Надходження лікарського засобу у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Лікарський засіб не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» за наявності такої. Будь-які невикористані лікарські засоби або відходи повинні бути утилізовані відповідно до місцевих вимог.

Важлива інформація про допоміжні речовини.

До складу лікарського засобу входить лактоза. Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, повним дефіцитом лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей лікарський засіб. Якщо у пацієнта встановлена непереносимість деяких цукрів, потрібно проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Аналоги Меркаптопурин-Віста