фармакодинаміка. Механізм дії. Лікарський засіб Триксео Аеросфера містить будесонід, глюкокортикостероїд, і два бронхолітики — глікопіроній, антагоніст мускаринових рецепторів тривалої дії (антихолінергічний лікарський засіб), і формотерол, β₂-агоніст тривалої дії.
Будесонід — це глюкокортикостероїд, який у разі інгаляційного застосування чинить швидку (протягом кількох годин) та дозозалежну протизапальну дію в дихальних шляхах.
Глікопіроній — це антагоніст мускаринових рецепторів тривалої дії, який часто називають антихолінергічним лікарським засобом. Основними мішенями для антихолінергічних лікарських засобів є мускаринові рецептори, що містяться в дихальних шляхах. В дихальних шляхах глікопіроній виявляє фармакологічні ефекти за рахунок пригнічення М3-холінорецепторів у гладких мя’зах, що приводить до бронходилатації. Антагонізм має конкурентний і оборотний характер. У дослідженні профілактика бронхоконстрикторних ефектів, спричинених метилхоліном і ацетилхоліном, була дозозалежною та тривала понад 12 год.
Формотерол — це селективний агоніст β₂-адренорецепторів, що в разі інгаляційного застосування приводить до швидкої та тривалої релаксації гладких м’язів бронхів у пацієнтів зі оборотною обструкцією дихальних шляхів. Бронхолітичний ефект залежить від дози; настання ефекту відбувається протягом 1–3 хв після інгаляції. Тривалість ефекту після застосування однієї дози становить не менше 12 год.
Клінічна ефективність. Ефективність і безпеку застосування лікарського засобу Триксео Аеросфера оцінювали у пацієнтів з ХОЗЛ помірного, тяжкого або дуже тяжкого ступеня в ETHOS і KRONOS, двох рандомізованих дослідженнях із паралельними групами. Обидва дослідження були багатоцентровими та подвійно сліпими. Пацієнти мали бал симптомів ≥10 відповідно до тесту щодо оцінювання ХОЗЛ (CAT) та щоденно застосовували два або більше підтримуючі лікарські засоби протягом принаймні 6 тиж до скринінгу.
ETHOS являло собою 52-тижневе дослідження (N=8588 рандомізованих учасників; 60% становили чоловіки, середній вік 65 років), в якому порівнювали дві інгаляції двічі на добу лікарського засобу Триксео Аеросфера, ДАІ формотеролу фумарату дигідрату/глікопіронію (ФОРМ/ГЛІ) 5/7,2 мкг та ДАІ формотеролу фумарату дигідрату/будесоніду (ФОРМ/БУД) 5/160 мкг. Пацієнти мали ХОЗЛ помірного, тяжкого або дуже тяжкого ступеня (ОФВ₁ після застосування бронхолітика від ≥25% до <65% від прогнозованого значення); вони повинні були мати в анамнезі одне або кілька загострень ХОЗЛ помірного або тяжкого ступеня протягом року, що передував скринінгу. Частка пацієнтів із помірним, тяжким або дуже тяжким ХОЗЛ становила 29%, 61% та 11% відповідно. Середній вихідний ОФВ₁ в усіх групах дорівнював 1,021–1,066 мл; на момент скринінгу середнє значення ОФВ₁ після застосування бронхолітика становило 43% від прогнозованого, а середній бал за тестом CAT дорівнював 19,6. Первинною кінцевою точкою дослідження ETHOS була частота загострень ХОЗЛ помірного або тяжкого ступеня на тлі застосування лікарського засобу Триксео Аеросфера у порівнянні із ДАІ ФОРМ/ГЛІ та ДАІ ФОРМ/БУД.
KRONOS — це 24-тижневе дослідження (N=1902 рандомізовані учасники; 71% становили чоловіки, середній вік 65 років), в якому порівнювали дві інгаляції двічі на добу лікарського засобу Триксео Аеросфера, ДАІ ФОРМ/ГЛІ 5/7,2 мкг, ДАІ ФОРМ/БУД 5/160 мкг та у відкритому режимі порівняння з турбухалером формотеролу фумарату дигідрату/будесоніду (ТБХ ФОРМ/БУД) 6/200 мкг. У пацієнтів було ХОЗЛ помірного, тяжкого або дуже тяжкого ступеня (ОФВ₁ після застосування бронхолітика від ≥25% до <80% від прогнозованого значення). Частка пацієнтів із помірним, тяжким або дуже тяжким ХОЗЛ становила 49%, 43% та 8%, відповідно. Середній вихідний ОФВ₁ у всіх групах становив 1,050–1,193 мл, а на момент скринінгу середнє значення ОФВ₁ після застосування бронхолітика становило 50% від прогнозованого; понад 26% пацієнтів повідомили про одне або кілька загострень ХОЗЛ помірного або тяжкого ступеня впродовж останнього року та середній бал оцінки симптомів за тестом CAT становив 18,3. У підгрупі учасників лікування було продовжено на 28 тиж, тобто до 52 тиж. Первинними кінцевими точками дослідження KRONOS були значення ОФВ₁ від моменту часу 0 до 4 год після застосування лікарського засобу (згідно площі під фармацевтичною кривою концентрація/час AUC_0–4 ОФВ₁) для групи застосування лікарського засобу Триксео Аеросфера у порівнянні із групою ДАІ ФОРМ/БУД та зміна ранкового мінімального ОФВ₁, що вимірюється до застосування препарату, в порівнянні з вихідним значенням для групи застосування лікарського засобу Триксео Аеросфера у порівнянні із групою ДАІ ФОРМ/ГЛІ за 24 тиж.
На момент зарахування у дослідження найпоширенішими застосовуваними видами лікування проти ХОЗЛ, про які повідомлялося у дослідженнях ETHOS та KRONOS, були інгаляційний глюкокортикостероїд (ІГКС) + агоніст β₂-адренорецепторів тривалої дії (БАТД)+антагоніст мускаринових рецепторів тривалої дії (МХТД) (39%, 27% відповідно), ІГКС+БАТД (31%, 38% відповідно) та МХТД+БАТД (14%, 20% відповідно).
Вплив на загострення
Загострення помірного або тяжкого ступеня. У 52-тижневому дослідженні ETHOS у пацієнтів, що застосовували лікарський засіб Триксео Аеросфера, було зафіксовано значуще зниження річного показника загострень помірного/тяжкого ступеня під час лікування на 24% (95% ДІ: 17; 31; p<0,0001) у порівнянні з ДАІ ФОРМ/ГЛІ (частота; 1,08 проти 1,42 події на пацієнта на рік) та на 13% (95% ДІ: 5; 21; p=0,0027) у порівнянні із ДАІ ФОРМ/БУД (частота; 1,08 проти 1,24 події на пацієнта на рік).
Спостережена користь за річним показником загострень ХОЗЛ помірного/тяжкого ступеня протягом 24 тиж у дослідженні KRONOS загалом відповідала такій, що була відзначена в дослідженні ETHOS. У групі лікарського засобу Триксео Аеросфера поліпшення у порівнянні із ДАІ ФОРМ/ГЛІ були статистично значущими, проте у порівнянні із ДАІ ФОРМ/БУД та ТБХ ФОРМ/БУД не досягли статистичної значущості.
Тяжкі загострення (що призвели до госпіталізації або смерті). У дослідженні ETHOS у пацієнтів, що застосовували лікарський засіб Триксео Аеросфера, було зафіксовано чисельне зниження річного показника тяжких загострень під час лікування на 16% (95% ДІ: −3; 31; p=0,0944) у порівнянні із ДАІ ФОРМ/ГЛІ (частота; 0,13 проти 0,15 події на пацієнта на рік) та значуще зниження річного показника тяжких загострень під час лікування на 20% (95% ДІ: 3; 34; p=0,0221) у порівнянні із ДАІ ФОРМ/БУД (частота; 0,13 проти 0,16 події на пацієнта на рік).
В обох дослідженнях у разі застосування лікарського засобу Триксео Аеросфера користь у впливі на загострення спостерігалася у пацієнтів із помірним, тяжким або дуже тяжким ХОЗЛ.
Вплив на функцію легень. У дослідженні ETHOS та KRONOS у пацієнтів, що застосовували лікарський засіб Триксео Аеросфера, було зафіксовано покращення функції легень (ОФВ₁) під час лікування у порівнянні із ДАІ ФОРМ/ГЛІ та ДАІ ФОРМ/БУД (див. табл. 1 для ETHOS і табл. 2 для KRONOS). В обох дослідженнях спостерігався стійкий ефект протягом 24-тижневого періоду лікування та впродовж 52 тиж у ETHOS.
Таблиця 1
Аналіз функції легень — ETHOS (спірометричне піддослідження)

Показник	Триксео Аеросфера (N=747)	ДАІ ФОРМ/ ГЛІ (N=779)	ДАІ ФОРМ/ БУД (N=755)	Середня різниця, 95% ДІ
Показник	Триксео Аеросфера (N=747)	ДАІ ФОРМ/ ГЛІ (N=779)	ДАІ ФОРМ/ БУД (N=755)	Порівняння Триксео Аеросфера та ДАІ ФОРМ/ГЛІ	Порівняння Триксео Аеросфера та ДАІ ФОРМ/БУД
Мінімальний ОФВ₁ (мл) за 24 тижні, зміна середнього значення, обчисленого за МНК, у порівнянні з вихідним рівнем (СП)	129 (6,5)	86 (6,6)	53 (6,5)	43 мл (25; 60) р<0,0001	76 мл (58; 94) р<0,0001^#
ОФВ₁ AUC_0–4 за 24 тиж; зміна середнього значення, обчисленого за МНК, у порівнянні з вихідним рівнем (СП)	294 (6,3)	245 (6,3)	194 (6,3)	49 мл (31; 66) р<0,0001^#	99 мл (82; 117) р<0,0001

Показник	Триксео Аеросфера (N=639)	ДАІ ФОРМ/ГЛІ (N=625)	ДАІ ФОРМ/БУД (N=314)	ТБХ ФОРМ/БУД (N=318)	Середня різниця, 95% ДІ
Показник	Триксео Аеросфера (N=639)	ДАІ ФОРМ/ГЛІ (N=625)	ДАІ ФОРМ/БУД (N=314)	ТБХ ФОРМ/БУД (N=318)	Порівняння Триксео Аеросфера та ДАІ ФОРМ/ГЛІ	Порівняння Триксео Аеросфера та ДАІ ФОРМ/БУД	Порівняння Триксео Аеросфера та ТБХ ФОРМ/БУД
Мінімальний ОФВ₁ (мл) за 24 тиж, зміна середнього значення, обчисленого за МНК, у порівнянні з вихідним рівнем (СП)	147 (6,5)	125 (6,6)	73 (9,2)	88 (9,1)	22 мл (4; 39) р=0,0139	74 мл (52; 95) р<0,0001	59 мл (38; 80) р<0,0001^#
ОФВ₁ AUC_0–4 за 24 тиж, зміна середнього значення, обчисленого за МНК, у порівнянні з вихідним рівнем (СП)	305 (8,4)	288 (8,5)	201 (11,7)	214 (11,5)	16 мл (−6; 38) р=0,1448^#	104 мл (77; 131) р<0,0001	91 мл (64; 117) р<0,0001

^# p-значення не скориговано з урахуванням множинності у ієрархічному плані тестування.
МНК — метод найменших квадратів, СП — стандартна похибка, ДI — довірчі інтервали, N — кількість осіб у вибірці «усі рандомізовані пацієнти відповідно до призначеного лікування» (ІТТ-популяція).

Полегшення вираженості симптому. У дослідженні ETHOS вихідні середні показники задишки коливалися в межах 5,8–5,9 у групах лікування. У пацієнтів, що застосовували лікарський засіб Триксео Аеросфера, було зафіксовано значуще зменшення вираженості задишки (виміряне за допомогою динамічного індексу задишки (TDI) за 24 тиж) у порівнянні з ДАІ ФОРМ/ГЛІ (0,40 одиниці; 95% ДІ: 0,24; 0,55; p<0,0001) та у порівнянні із ДАІ ФОРМ/БУД (0,31 одиниці; 95% ДІ: 0,15; 0,46; р<0,0001). Поліпшення підтримувалося протягом 52 тиж. У дослідженні KRONOS вихідні середні бали задишки коливалися в межах 6,3–6,5 у групах лікування. У пацієнтів, що застосовували лікарський засіб Триксео Аеросфера, було зафіксовано значне зменшення вираженості задишки за 24 тиж у порівнянні із ТБХ ФОРМ/БУД (0,46 одиниці; 95% ДІ: 0,16; 0,77; р=0,0031). Поліпшення у порівнянні із ДАІ ФОРМ/ГЛІ та ДАІ ФОРМ/БУД не досягли статистичної значущості.
Якість життя, обумовлена станом здоров’я. У дослідженні ETHOS у пацієнтів, що застосовували лікарський засіб Триксео Аеросфера, було зафіксовано значуще покращення стану здоров’я, пов’язаного з хворобою (відповідно до загального бала за опитувальником госпіталю Святого Георгія для пацієнтів із респіраторними захворюваннями (SGRQ)) за 24 тиж у порівнянні із ДАІ ФОРМ/ГЛІ (покращення −1,62; 95% ДІ: −2,27; −0,97; p<0,0001) та у порівнянні з ДАІ ФОРМ/БУД (покращення −1,38; 95% ДІ: −2,02; −0,73]; р<0,0001). Покращення підтримувалося протягом 52 тиж. У дослідженні KRONOS покращення у порівнянні із ДАІ ФОРМ/ГЛІ, ДАІ ФОРМ/БУД та ТБХ ФОРМ/БУД не досягли статистичної значущості.
Частота застосування лікарського засобу для невідкладної допомоги. У дослідженні ETHOS у пацієнтів, що застосовували лікарський засіб Триксео Аеросфера, було зафіксовано значуще зниження частоти застосування лікарського засобу для невідкладної допомоги під час лікування за 24 тиж у порівнянні із ДАІ ФОРМ/ГЛІ (різниця між видами терапії: −0,51 інгаляції/добу; 95% ДІ: −0,68; −0,34; p<0,0001) та ДАІ ФОРМ/БУД (різниця між видами терапії: −0,37 інгаляції/добу; 95% ДІ: −0,54; −0,20; р<0,0001). Зниження підтримувалося протягом 52 тиж. У дослідженні KRONOS відмінності у порівнянні із ДАІ ФОРМ/ГЛІ, ДАІ ФОРМ/БУД та ТБХ ФОРМ/БУД не були статистично значущими.
Фармакокінетика. Після інгаляції комбінації формотеролу, глікопіронію та будесоніду фармакокінетика кожного компонента була подібною до фармакокінетики, що спостерігається під час введення кожної діючої речовини окремо.
Використання зі спейсером. Після застосування здоровими добровольцями цього лікарського засобу зі спейсером Aerochamber Plus Flow-Vu збільшувалася загальна системна експозиція (виміряна за AUC_0–t) будесоніду та глікопіронію на 33% та 55% відповідно, тоді як експозиція формотеролу залишалася незміненою.
Всмоктування
Будесонід. Після інгаляційного застосування цього лікарського засобу пацієнтами з ХОЗЛ C_max будесоніду спостерігалась протягом 20–40 хв. Рівноважний стан досягається приблизно через 1 добу повторного застосування цього лікарського засобу, а ступінь експозиції приблизно в 1,3 раза вищий, ніж після першої дози.
Глікопіроній. Після інгаляційного застосування цього лікарського засобу пацієнтами з ХОЗЛ C_max глікопіронію наставала за 6 хв. Рівноважний стан досягається за 3 доби повторного застосування цього лікарського засобу, а ступінь експозиції приблизно в 1,8 раза вищий, ніж після першої дози.
Формотерол. Після інгаляційного застосування цього лікарського засобу пацієнтами з ХОЗЛ C_max формотеролу спостерігалась протягом 40–60 хв. Рівноважний стан досягається за 2 доби повторного приймання цього лікарського засобу, а ступінь експозиції приблизно в 1,4 раза вищий, ніж після першої дози.
Розподіл
Будесонід. Згідно з популяційним фармакокінетичним аналізом розрахунковий уявний об’єм розподілу будесоніду в рівноважному стані становить 1200 л. Зв’язування будесоніду з білками плазми крові становить приблизно 90%.
Глікопіроній. Згідно з популяційним фармакокінетичним аналізом розрахунковий уявний об’єм розподілу глікопіронію в рівноважному стані становить 5500 л. У діапазоні концентрацій 2–500 нмоль/л зв’язування глікопіронію з білками плазми крові коливалося в межах 43–54%.
Формотерол. Згідно із популяційним фармакокінетичним аналізом розрахунковий уявний об’єм розподілу формотеролу в рівноважному стані становить 2400 л. У діапазоні концентрацій 10–500 нмоль/л зв’язування формотеролу з білками плазми крові коливалося в межах 46–58%.
Біотрансформація
Будесонід зазнає значної (приблизно до 90%) біотрансформації під час першого проходження через печінку з утворенням метаболітів з низькою глюкокортикостероїдною активністю. Глюкокортикостероїдна активність основних метаболітів, 6-β-гідрокси-будесоніду та 16-α-гідрокси-преднізолону, становить менше ніж 1% від глюкокортикостероїдної активності будесоніду.
Глікопіроній. Згідно з даними наукової літератури та дослідженнями гепатоцитів людини in vitro метаболізм відіграє незначну роль у загальному виведенні глікопіронію. Було виявлено, що CYP 2D6 є переважним ферментом, який бере участь у метаболізмі глікопіронію.
Формотерол. Основний метаболізм формотеролу здійснюється шляхом прямого глюкуронування та О-деметилювання з подальшою кон’югацією з неактивними метаболітами. Вторинні метаболічні шляхи охоплюють деформілювання та кон’югацію із сульфатами. Було встановлено, що CYP 2D6 та CYP 2C в першу чергу відповідальні за О-деметилювання.
Виведення
Будесонід виводиться шляхом метаболізму, переважно під дією каталізатора, яким виступає фермент CYP 3A4. Метаболіти будесоніду виводяться з сечею в чистому вигляді або в кон’югованій формі. У сечі були виявлені лише незначні кількості незміненого будесоніду. Ефективний кінцевий Т_½ будесоніду, визначений за допомогою фармакокінетичного популяційного аналізу, становив 5 год.
Глікопіроній. Після в/в введення 0,2 мг глікопіронію, міченого радіоактивним ізотопом, 85% дози виводилося із сечею за 48 год після введення; певна частина радіоактивності також виводилося із жовчю. Ефективний термінальний Т_½ глікопіронію, визначений за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу, становив 15 год.
Формотерол. Виведення формотеролу вивчалося у шести здорових осіб після одночасного перорального та в/в введення формотеролу, міченого радіоактивним ізотопом. У цьому дослідженні 62% радіоактивності виводилося із сечею, а 24% — із калом. Ефективний Т_½ формотеролу, визначений за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу, становив 10 год.
Особливі групи пацієнтів
Вік, стать, раса/етнічна приналежність і маса тіла. Корекція дози не потрібна у зв’язку з відсутністю впливу віку, статі або маси тіла пацієнта на фармакокінетичні параметри будесоніду, глікопіронію й формотеролу. Серед здорових учасників японського, китайського та європейського/американського походження не було виявлено значущих відмінностей у загальній системній експозиції (AUC) всіх компонентів препарату. Недостатньо фармакокінетичних даних для інших етнічних груп чи рас.
Печінкова недостатність. Фармакокінетичні дослідження цього лікарського засобу в пацієнтів із печінковою недостатністю не проводились. Проте, оскільки будесонід і формотерол виводяться переважно за участю печінкового метаболізму, то в пацієнтів із тяжким цирозом печінки можна очікувати зростання концентрації лікарського засобу в плазмі крові. Глікопіроній здебільшого виводиться із системного кровотоку шляхом ниркової екскреції, тому не очікується, що печінкова недостатність вплине на його системну експозицію.
Ниркова недостатність. Дослідження щодо оцінювання впливу ниркової недостатності на фармакокінетику будесоніду, глікопіронію та формотеролу не проводилися.
Вплив ниркової недостатності на експозицію будесоніду, глікопіронію та формотеролу протягом періоду до 24 тиж оцінювали в популяційному фармакокінетичному аналізі. Розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) коливалася в межах 31–192 мл/хв, що відповідає діапазону від помірної ниркової недостатності до повної відсутності ниркової недостатності. Моделювання системної експозиції (AUC_0–12) у пацієнтів з ХОЗЛ із помірною нирковою недостатністю (рШКФ 45 мл/хв) вказує на приблизне підвищення рівня глікопіронію на 68% в порівнянні з пацієнтами з ХОЗЛ із нормальною функцією нирок (рШКФ >90 мл/хв). Виявлено, що функція нирок не впливає на експозицію будесоніду або формотеролу. У пацієнтів з ХОЗЛ з низькою масою тіла та із помірною або тяжкою нирковою недостатністю системна експозиція глікопіронію може бути приблизно вдвічі більшою.

Аналоги Триксео Аеросфера