Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Піперацилін — напівсинтетичний пеніцилін широкого спектра дії, який проявляє активність проти грампозитивних і грамнегативних аеробних та анаеробних бактерій і пригнічує активність бактерій шляхом інгібування формування клітинної перетинки та синтезу клітинної стінки. Тазобактам, бета-лактам, структурно споріднений з пеніцилінами, є інгібітором багатьох бета-лактамаз, які зазвичай викликають резистентність до пеніцилінів і цефалоспоринів, але він не пригнічує ферменти AmpC або метало-бета-лактамази. Тазобактам підсилює і розширює антимікробний спектр піперациліну, включаючи бактерії, які продукують бета-лактамази, що зазвичай нечутливі до нього та до інших бета-лактамних антибіотиків.

Фармакокінетичні/фармакодинамічні співвідношення.

Час вище мінімальної інгібувальної концентрації (T > МІК) вважається основним фармакодинамічним фактором, що визначає ефективність піперациліну.

Механізм резистентності.

Два основних механізми стійкості до піперациліну/тазобактаму:

Інактивація компонента піперациліну тими бета-лактамазами, які не пригнічуються тазобактамом: бета-лактамазами молекулярного класу B, C і D. Крім того, тазобактам не забезпечує захист від бета-лактамаз розширеного спектра (ESBL) з молекулярної групи ферментів класів А і D.
Зміна білків, які зв’язують пеніцилін (PBP), що призводить до зниження спорідненості піперациліну з молекулярною мішенню в бактеріях.

Крім того, зміни проникності бактеріальної мембрани, а також експресія ефлюксних насосів багатьох препаратів можуть спричинити або сприяти резистентності бактерій до піперациліну/тазобактаму, особливо у грамнегативних бактерій.

Граничні значення мінімальної інгібувальної концентрації (МІК) піперациліну/тазобактаму, визначені Європейським комітетом з тестування антимікробної чутливості (EUCAST) (EUCAST Clinical Breakpoint Table Version 10.0, дійсна з 2020.01.01). Для визначення чутливості концентрацію тазобактаму фіксують на рівні 4 мг/л.
Патогенні мікроорганізми	Граничні значення, пов’язані з видами (чутливий (S) ≤ / резистентний (R) > ), у мг/л піперациліну
Enterobacterales (раніше Enterobacteriaceae)	8/16
Pseudomonas aeruginosa	< 0,001/16¹
Staphylococcus види	^-2
Enterococcus види	^-3
Streptococcus груп A, B, C, та G	^-4
Streptococcus pneumoniae	^-5
Viridans group streptococci	^-6
Haemophilus influenzae	0,25/0,25
Moraxella catarrhalis	^-7
Анаеробні грампозитивні бактерії (за винятком Clostridioides difficile)	8/16
Анаеробні грамнегативні бактерії	8/16
Граничні значення, не пов’язані з видами (за даними фармакокінетики/фармакодинаміки)	4/16
¹ Для кількох агентів EUCAST запровадив контрольні точки, які класифікують організми дикого типу (організми без фенотипно виявлених набутих механізмів резистентності до агента) як «чутливий, підвищений вплив (I)» замість «чутливий, стандартний режим дозування (S)». Граничні значення чутливості для цих комбінацій «організм — агент» вказані як довільні, «за межі масштабу» граничні значення S ≤ 0,001 мг/л. ² Більшість стафілококів є продуцентами пеніцилінази, а деякі стійкі до метициліну. Будь-який механізм робить їх стійкими до бензилпеніциліну, феноксиметилпеніциліну, ампіциліну, амоксициліну, піперациліну та тикарциліну. Стафілококи, чутливі до бензилпеніциліну та цефокситину, можуть бути чутливими до всіх пеніцилінів. Стафілококи, стійкі до бензилпеніциліну, але чутливі до цефокситину, чутливі до комбінацій інгібіторів β-лактамаз, ізоксазолілпеніцилінів (оксацилін, клоксацилін, диклоксацилін і флуклоксацилін) і нафциліну. Якщо препарат вводиться перорально, слід дотримуватися обережності, щоб досягти достатнього впливу на місце інфекції. Стафілококи, які протестовані на стійкість до цефокситину, стійкі до всіх пеніцилінів. Сприйнятливі до ампіциліну S. saprophyticus є mecA-негативними і чутливими до ампіциліну, амоксициліну та піперациліну (з інгібітором бета-лактамази або без). ³Чутливість до ампіциліну, амоксициліну та піперациліну (з інгібітором бета-лактамази або без) можна визначити на основі ампіциліну. Резистентність до ампіциліну зустрічається нечасто у E. faecalis (підтвердили за допомогою МІК), але часто зустрічається в E. faecium. ⁴ Чутливість Streptococcus груп A, B, C і G до пеніцилінів визначається на основі чутливості до бензилпеніциліну, за винятком феноксиметилпеніциліну та ізоксазолілпеніцилінів для Streptococcus групи B. Streptococcus груп A, B, C і G не продукують бета-лактамазу. Додавання інгібітора бета-лактамаз не додає клінічної користі. ⁵Для виключення механізмів резистентності до бета-лактамів слід використовувати диск оксациліну 1 мкг або визначення чутливості до бензилпеніциліну методом МІК. Коли результат скринінгу негативний (зона інгібування оксациліну ≥ 20 мм або МІК бензилпеніциліну ≤ 0,06 мг/л), можна повідомити, що всі бета-лактамні препарати, для яких доступні клінічні контрольні точки, чутливі без додаткового тестування, за винятком цефаклору, який слід позначити як «чутливий, підвищений вплив (I)». Streptococcus pneumoniae не виробляє бета-лактамазу. Додавання інгібітора бета-лактамаз не додає клінічної користі. Чутливість визначається за ампіциліном (МІК або діаметр зони). ⁶Для ізолятів, чутливих до бензилпеніциліну, чутливість можна визначити за бензилпеніциліном або ампіциліном. Для ізолятів, стійких до бензилпеніциліну, чутливість визначається на основі ампіциліну. ⁷ Чутливість можна визначити за амоксициліном / клавулановою кислотою.

Поширеність набутої резистентності окремих видів може змінюватися з часом та залежно від місцевості, тому бажано отримати місцеву інформацію про резистентність, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності слід звернутися за порадою до фахівця, коли місцева поширеність резистентності є такою, що доцільність застосування лікарського засобу, принаймні при деяких типах інфекцій, викликає сумнів.

Класифікація видів за чутливістю до піперациліну/тазобактаму

ЗВИЧАЙНО ЧУТЛИВІ ВИДИ

Аеробні грампозитивні бактерії

Enterococcus faecalis (тільки чутливі до ампіциліну або пеніциліну ізоляти)

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (тільки чутливі до метициліну ізоляти)

Staphylococcus види, коагулазонегативні (тільки чутливі до метициліну ізоляти)

Streptococcus agalactiae (Streptococci група B)^†

Streptococcus pyogenes (Streptococci група A)^†

Аеробні грамнегативні мікроорганізми

Citrobacter koseri

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Proteus mirabilis

Анаеробні грампозитивні мікроорганізми

Clostridium види

Eubacterium види

Анаеробні грампозитивні коки^††

Анаеробні грамнегативні мікроорганізми

Bacteroides fragilis групи

Fusobacterium види

Porphyromonas види

Prevotella види

ВИДИ, ЯКІ МОЖУТЬ НАБУВАТИ РЕЗИСТЕНТОСТІ

Аеробні грампозитивні мікроорганізми

Enterococcus faecium

Streptococcus pneumoniae^†

Streptococcus viridans group^†

Аеробні грамнегативні мікроорганізми

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter види

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Providencia ssp.

Pseudomonas aeruginosa

Serratia види

ПОЧАТКОВО РЕЗИСТЕНТНІ МІКРООРГАНІЗМИ

Аеробні грампозитивні мікроорганізми

Corynebacterium jeikeium

Аеробні грамнегативні мікроорганізми

Burkholderia cepacia

Legionella види

Ochrobactrum anthropi

Stenotrophomonas maltophilia

Інші мікроорганізми

Chlamydophila pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae

^†Стрептококи не є бактеріями, що продукують β-лактамазу; резистентність цих організмів зумовлена змінами в білках, що зв’язують пеніцилін (PBP), і, отже, чутливі ізоляти чутливі лише до піперациліну. Про резистентність S. pyogenes до пеніциліну не повідомлялося.

^††У тому числі Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus та Peptostreptococcus види.

Дослідження Merino [інфекції кровотоку, викликані продуцентами (ESBL)].

У проспективному відкритому рандомізованому клінічному дослідженні не меншої ефективності з паралельними групами лікування піперациліном/тазобактамом порівняно з меропенемом не призвело до не менше ніж 30-денної смертності у дорослих пацієнтів із нечутливими до цефтриаксону інфекціями кровотоку E. coli або K. pneumoniae.

Загалом 23 із 187 пацієнтів (12,3%), які були рандомізовані для прийому піперациліну/тазобактаму, досягли первинного результату смертності через 30 днів у порівнянні з 7 із 191 пацієнта (3,7%) з групи прийому меропенему (різниця ризику 8,6% [односторонній 97,5% ДІ (довірчий інтервал) від –∞ до 14,5%]; P = 0,90 для не меншої ефективності). Різниця не відповідала межі для не меншої ефективності в 5%. Ефекти були послідовними в аналізі протокольної популяції: 18 із 170 пацієнтів (10,6%) досягли первинного результату в групі піперациліну/тазобактаму порівняно з 7 із 186 (3,8%) у групі меропенему (різниця ризику 6,8% [односторонній 97,5% ДІ від –∞ до 12,8%]; Р = 0,76 для не меншої ефективності).

Клінічний та мікробіологічний ефекти (вторинні результати) на 4-й день спостерігалися у 121 із 177 пацієнтів (68,4%) у групі піперациліну/тазобактаму порівняно з 138 із 185 (74,6%) у групі меропенему (різниця ризику 6,2% [95% ДІ від 15,5 до 3,1%]; P = 0,19). Для вторинних результатів статистичні тести були двосторонніми, при цьому показник P < 0,05 вважався значущим.

У цьому дослідженні було виявлено дисбаланс у показниках смертності між досліджуваними групами. Передбачалося, що смерть у групі піперациліну/тазобактаму пов’язана не з супутньою інфекцією, а з основними захворюваннями.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Пікові концентрації піперациліну і тазобактаму після введення у дозах 4 г / 0,5 г протягом 30 хвилин шляхом внутрішньовенної інфузії становлять 298 мкг/мл і 34 мкг/мл відповідно.

Розподіл. Зв’язування з білками як піперациліну, так і тазобактаму становить приблизно 30%; при цьому наявність тазобактаму не впливає на зв’язування піперациліну, а наявність піперациліну — на зв’язування тазобактаму. Піперацилін/тазобактам широко розподіляються у тканинах і рідинах організму, у тому числі в слизовій оболонці кишечнику, слизовій оболонці жовчного міхура, легенях, жовчі, у репродуктивних органах жінки (матці, яєчниках і фаллопієвих трубах) та кістках. Середні концентрації у тканинах становлять від 50 до 100% концентрації у плазмі крові. Даних про проникнення через гематоенцефалічний бар’єр немає.

Біотрансформація. У результаті метаболізму піперацилін перетворюється в дезетилову похідну, що має низьку активність; тазобактам — у неактивний метаболіт. Виведення. Піперацилін і тазобактам виводяться нирками шляхом клубочкової фільтрації і канальцевої секреції. Піперацилін швидко виводиться у незміненому вигляді, 68% прийнятої дози виявляється в сечі. Тазобактам і його метаболіти швидко виводяться шляхом ниркової екскреції, 80% прийнятої дози виявляється у незміненому вигляді, а решта — у вигляді метаболітів. Після чого подальша екскреція піперациліну, тазобактаму і дезетилпіперациліну з жовчю незначна.

Після застосування одноразової і повторних доз піперациліну і тазобактаму у здорових добровольців період напіввиведення з плазми крові варіював від 0,7 години до 1,2 години і не залежав від дози або тривалості інфузії. При зниженні кліренсу креатиніну період напіввиведення піперациліну і тазобактаму подовжується.

Особливі популяції пацієнтів.

Порушення функції печінки. Період напіввиведення піперациліну і тазобактаму у пацієнтів з цирозом печінки збільшується приблизно на 25% і 18% відповідно у порівнянні зі здоровими добровольцями.

Порушення функції нирок. Період напіввиведення піперациліну і тазобактаму збільшується зі зниженням кліренсу креатиніну. При кліренсі креатиніну нижче 20 мл/хв період напіввиведення піперациліну і тазобактаму збільшується у 2 і 4 рази відповідно у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Під час гемодіалізу виводиться від 30 до 50% отриманої дози піперациліну і 5% — тазобактаму у формі метаболіту. При проведенні перитонеального діалізу виводиться відповідно близько 6% і 21% піперациліну і тазобактаму, причому 18% тазобактаму виводиться у формі його метаболіту.

Педіатрична популяція. Під час популяційного аналізу фармакокінетики розрахунковий кліренс у пацієнтів віком від 9 місяців до 12 років був порівнянним з показником у дорослих із середнім значенням 5,64 (0,34) мл/хв/кг. Кліренс піперациліну у педіатричних пацієнтів віком від 2 до 9 місяців становив 80% від цього значення. Середній об’єм розподілу піперациліну становив 0,243 (0,011) л/кг і не залежав від віку.

Пацієнти похилого віку. Середній період напіввиведення піперациліну і тазобактаму був відповідно на 32% і 55% довшим у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими пацієнтами. Ця різниця може бути пов’язана з віковими змінами кліренсу креатиніну. Раса. Не спостерігалося різниці у фармакокінетиці піперациліну або тазобактаму між здоровими добровольцями азійської (n = 9) і європеоїдної раси (n = 9), які отримували разову дозу 4 г / 0,5 г.

Діагнози, при яких застосовують Тазамакс