Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний засіб

Ритонавір має високий ступінь подібності з деякими ізоформами цитохрому P450 (CYP) і може пригнічувати окислення з інтенсивністю такого порядку: CYP3A4 > CYP2D6. Застосування ритонавіру в комбінації з препаратами, які метаболізуються головним чином ізоферментом CYP3A, може спричинити підвищення плазмової концентрації цих лікарських засобів, а відповідно, посилення і подовження їхнього терапевтичного ефекту і побічних реакцій. Для окремих лікарських засобів (наприклад альпразоламу) ефект пригнічення ритонавіру відносно CYP3A4 може з часом послаблюватися. Ритонавір також має високий ступінь подібності з P-глікопротеїном, а отже, здатен пригнічувати цей переносник. Пригнічення ритонавіром (з або без інших інгібіторів протеази) активності Р-gp може з часом послаблюватися (наприклад, відносно дигоксину і фексофенадину – див. далі «Взаємодія ритонавіру з неантиретровірусними лікарськими засобами»). Ритонавір може індукувати глюкуронізацію та окислення ізоферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 і CYP2C19, а отже, стимулювати біотрансформації деяких лікарських засобів, які проходять відповідні шляхи метаболізму. Це може спричинити зниження системної експозиції таких препаратів і зменшення або скорочення терапевтичного ефекту.

Важлива інформація щодо взаємодій лікарських засобів з ритонавіром як фармакокінетичним підсилювачем міститься в інструкції для медичного застосування призначеного для супутнього застосування інгібітора протеази.

Лікарські засоби, які впливають на концентрацію ритонавіру

Концентрацію ритонавіру в сироватці крові може знижувати одночасний прийом рослинних препаратів, які містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum). Це зумовлено індукцією ферментів, які беруть участь у метаболізмі препарату. Рослинні препарати, які містять звіробій, не можна застосовувати паралельно з ритонавіром. Якщо пацієнт уже отримує звіробій, прийом слід припинити і, якщо можливо, визначити рівень вірусного інфікування. Після припинення прийому звіробою концентрація ритонавіру може збільшуватися, у зв’язку з чим дози потребують корегування. Індукуючий ефект звіробою триває щонайменше ще 2 тижні після припинення лікування фітопрепаратом.

На рівень концентрації ритонавіру в сироватці крові можуть також впливати такі лікарські засоби, як делавірдин, ефавіренц, фенітоїн і рифампіцин.

Лікарські засоби, на які впливає застосування ритонавіру

Взаємодія між ритонавіром та інгібіторами протеази, антиретровірусними засобами, окрім інгібіторів протеази, та іншими неантиретровірусними лікарськими засобами наведено в таблицях нижче. Цей перелік не є вичерпним. Необхідно ознайомитися з індивідуальними інструкціями для медичного застосування лікарських засобів.

Взаємодія ритонавіру з інгібіторами протеази

Лікарський засіб

Доза лікарського засобу (мг)

Доза ритонавіру (мг)

Оцінюваний лікарський засіб

AUC

Cmin

Ампренавір

600, 2 рази на добу

100, 2 рази на добу

Ампренавір1

↑ 64 %

↑ у 5 разів

Ритонавір підвищує плазмові концентрації ампренавіру в результаті інгібування ферменту CYP3A4. Клінічні дослідження підтвердили безпеку та ефективність застосування 600 мг ампренавіру два рази на добу одночасно зі 100 мг ритонавіру два рази на добу.

Атазанавір

300, 1 раз на добу

100, 1 раз на добу

Атазанавір

↑ 86%

↑ в 11 разів

Атазанавір2

↑ у 2 рази

↑ у 3-7 разів

Ритонавір підвищує плазмові концентрації атазанавіру в результаті інгібування ізоферменту CYP3A4. Клінічні дослідження підтвердили безпеку та ефективність застосування 300 мг/добу атазанавіру разом зі 100 мг/добу ритонавіру під час лікування пацієнтів, які вже отримували лікування.

Дарунавір

600, разова доза

100, 2 рази на добу

Дарунавір

↑ у 14 разів

Ритонавір підвищує плазмові концентрації дарунавіру в результаті інгібування ізоферменту CYP3A4. Дарунавір слід застосовувати одночасно з ритонавіром для забезпечення його терапевтичної дії. Взаємодію ритонавіру у дозі вище 100 мг два рази на добу з одночасно застосовуваним дарунавіром не вивчали.

Фосампренавір

700, 2 рази на добу

100, 2 рази на добу

Ампренавір

↑ у 2,4 раза

↑ в 11 разів

Ритонавір підвищує плазмові концентрації ампренавіру (із фосампренавіру) в результаті інгібування ізоферменту CYP3A4. Фосампренавір слід застосовувати з ритонавіром для забезпечення терапевтичної дії. Клінічні дослідження підтвердили безпеку та ефективність застосування 700 мг фосампренавіру два рази на добу разом зі 100 мг ритонавіру два рази на добу. Взаємодію ритонавіру у дозі вище 100 мг два рази на добу з одночасно застосовуваним фосампренавіром не вивчали.

Індинавір

800, 2 рази на добу

100, 2 рази на добу

Індинавір 3

↑ 178 %

НВ

Ритонавір

↑ 72 %

НВ

400, 2 рази на добу

Індинавір 3

↔

↑ у 4 рази

Ритонавір

↔

Ритонавір підвищує плазмові концентрації індинавіру в результаті інгібування ізоферменту CYP3A4. Відповідні дози щодо ефективності та безпеки такої комбінації не встановлені. Мінімальна користь опосередкованого ритонавіром фармакокінетичного підсилення досягається після введення дози більше 100 мг два рази на добу. У разі сумісного введення ритонавіру (100 мг двічі на добу) та індинавіру (800 мг двічі на добу) слід бути обережним, оскільки існує ризик загострення сечокам’яної хвороби.

Нелфінавір

1250, 2 рази на добу

100, 2 рази на добу

Нелфінавір

↑ 20–39 %

НВ

750, разова доза

500, 2 рази на добу

Нелфінавір

↑ 152 %

НВ

Ритонавір

↔

Ритонавір підвищує плазмові концентрації нелфінавіру в результаті інгібування ізоферменту CYP3A4. Відповідні дози щодо ефективності та безпеки такої комбінації не встановлені. Мінімальна користь опосередкованого ритонавіром фармакокінетичного підсилення досягається після введення дози більше ніж 100 мг два рази на добу.

Саквінавір

1000, 2 рази на добу

100, 2 рази на добу

Саквінавір 4

↑ у 15 разів

↑ у 5 разів

Ритонавір

↔

400, 2 рази на добу

Саквінавір 4

↑ у 17 разів

НВ

Ритонавір

↔

Ритонавір підвищує плазмові концентрації саквінавіру в результаті інгібування ізоферменту CYP3A4. Саквінавір слід приймати лише в комбінації з ритонавіром. 100 мг ритонавіру два рази на добу та 1000 мг саквінавіру два рази на добу забезпечують системну дію саквінавіру протягом більше 24 годин, якої можна досягти, застосовуючи 1200 мг лише самого саквінавіру три рази на добу. У ході клінічного дослідження взаємодії рифампіцину (600 мг один раз на добу) та саквінавіру (1000 мг два рази на добу) із ритонавіром (100 мг два рази на добу) спостерігалася гостра гепатоцелюлярна токсичність із підвищенням трансаміназ у > 20 разів від верхньої межі норми через 1–5 днів після супутнього введення препаратів. Оскільки існує ризик виникнення тяжкої гепатотоксичності, саквінавір/ритонавір не слід застосовувати одночасно з рифампіцином.

Типранавір

500, 2 рази на добу

200, 2 рази на добу

Типранавір

↑ в 11 разів

↑ у 29 разів

Ритонавір

↓ 40 %

НВ

Ритонавір підвищує плазмові концентрації типранавіру в результаті інгібування ізоферменту CYP3A4. Типранавір слід застосовувати з низькою дозою ритонавіру для забезпечення його терапевтичного ефекту. Ритонавір у дозі менше 200 мг два рази на добу не слід застосовувати із типранавіром, оскільки ефективність комбінації може змінитися.

НВ: Не визначено.

1. На основі перехресного порівняння з 1200 мг ампренавіру двічі на добу окремо.

2. На основі перехресного порівняння з 400 мг атазанавіру один раз на добу окремо.

3. На основі перехресного порівняння з 800 мг індинавіру тричі на добу окремо.

4. На основі перехресного порівняння з 600 мг саквінавіру тричі на добу окремо.

Взаємодія ритонавіру з антиретровірусними засобами, окрім інгібіторів протеази

Диданозин

200, 2 рази на добу

600, 2 рази на добу через 2 години

Диданозин

↓ 13 %

↔

Оскільки ритонавір у дозі 600 мг 2 рази на добу рекомендовано приймати з їжею, а диданозин у дозі 200 мг 2 рази на добу – натще, ці препарати слід вводити з інтервалом 2,5 години. AUC ↓ 64 %. Немає необхідності у зміні доз.

Делавірдин

400, 3 рази на добу

600, 2 рази на добу

Делавірдин 1

↔

Ритонавір

↑ 50 %

↑ 75 %

З огляду на порівняння даних за останні роки, фармакокінетика делавірдину, який застосовували у дозі 400 мг 3 рази на добу, не зазнала впливу ритонавіру у дозі 600 мг 2 рази на добу. У разі одночасного застосування препаратів можна розглянути питання про зниження дози ритонавіру.

Ефавіренц

600, 1 раз на добу

500, 2 рази на добу

Ефавіренц

↑ 21 %

Ритонавір

↑ 17 %

Більш висока частота виникнення побічних реакцій (таких як запаморочення, нудота, парестезія) та відхилень лабораторних показників від норми (наприклад підвищення рівнів печінкових ферментів) спостерігалися під час супутнього застосування ефавіренцу з ритонавіром як антиретровірусним засобом.

Маравірок

100, 2 рази на добу

Маравірок

↑ 161 %

↑ 28 %

Ритонавір підвищує плазмові концентрації маравіроку у результаті інгібування ізоферменту CYP3A4. Маравірок можна застосовувати разом із ритонавіром з метою підсилення впливу маравіроку.

Невірапін

200, 2 рази на добу

600, 2 рази на добу

Невірапін

↔

Ритонавір

↔

Одночасне застосування ритонавіру з невірапіном не призводить до важливих з клінічної точки зору змін у фармакокінетиці як невірапіну, так і ритонавіру.

Ралтегравір

400, разова доза

100, 2 рази на добу

Ралтегравір

↓ 16 %

↓ 1 %

Одночасне застосування ритонавіру і ралтегравіру призводить до незначного зниження рівня ралтегравіру.

Зидовудин

200, 3 рази на добу

300, 4 рази на добу

Зидовудин

↓ 25 %

НВ

Ритонавір може спричинити глюкуронізацію зидовудину, що призведе до незначного зниження рівня зидовудину. Немає необхідності у зміні дози.

НВ: Не визначено.

1. На основі порівняння паралельних груп.

Взаємодія ритонавіру з неантиретровірусними лікарськими засобами

Лікарський засіб, що застосовується одночасно

Доза лікарського засобу (мг)

Доза ритонавіру (мг)

Вплив на лікарські засоби, що застосовуються одночасно, AUC

Вплив на лікарські засоби, що застосовуються одночасно, Cmax

Антагоністи α1-адренорецепторів

Альфузозин

Комбінація ритонавіру з альфузозином може призвести до підвищення плазмових концентрацій альфузозину і тому є протипоказаною (див. розділ «Протипоказання»).

Похідні амфетаміну

Амфетамін

Ритонавір як антиретровірусний засіб здатний пригнічувати CYP2D6 і, як результат, підвищує концентрації амфетаміну та його похідних. При одночасному застосуванні цих препаратів (із дозою ритонавіру для антиретровірусної терапії) рекомендується ретельне спостереження щодо терапевтичних та побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Аналгетики

Бупренорфін

16, 1 раз на добу

100, 2 рази на добу

↑ 57 %

↑ 77 %

Норбупренорфін

↑ 33 %

↑ 108 %

Метаболіти глюкуронідів

↔

Підвищення плазмових концентрацій бупренорфіну та його активного метаболіту не призводить до клінічно значущих фармакодинамічних змін у пацієнтів із толерантністю до опіоїдів. Тому у разі одночасного застосування бупренорфіну з ритонавіром корегувати дози немає потреби. Якщо ритонавір застосовують у комбінації з іншими інгібіторами протеази та бупренорфіном, слід переглянути інструкцію для медичного застосування інгібітора протеази, який одночасно вводять, щодо спеціального дозування.

Петидин

Піроксикам

Пропоксифен

Одночасне застосування ритонавіру може призвести до підвищення плазмових концентрацій петидину, піроксикаму та пропоксифену, а тому є протипоказаним (див. розділ «Протипоказання»).

Фентаніл

Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний препарат пригнічує CYP3A4 і, як результат, підвищує плазмові концентрації фентанілу. При одночасному застосуванні фентанілу та ритонавіру рекомендується ретельне спостереження щодо терапевтичних та побічних реакцій (включно з дихальною недостатністю).

Метадон1

5, разова доза

500, 2 рази на добу

↓ 36 %

↓ 38 %

У разі одночасного застосування метадону та ритонавіру (як фармакокінетичного підсилювача або антиретровірусного препарату) з огляду на індукцію глюкуронізації можна розглянути питання про збільшення дози метадону. Зважаючи на клінічну реакцію пацієнта на лікування метадоном, також слід розглянути питання про корегування дози.

Морфін

У разі одночасного застосування морфіну та ритонавіру (як фармакокінетичного підсилювача або антиретровірусного препарату) плазмові концентрації морфіну можуть зменшитися через індукцію глюкуронізації.

Антиангінальні засоби

Ранолазин

У зв’язку з пригніченням CYP3A ритонавіром очікується підвищення концентрацій ранолазину. Супутнє призначення ритонавіру з ранолазином протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Антиаритмічні засоби

Аміодарон

Бепридил

Дронедарон

Енкаїнід

Флекаїнід

Пропафенон

Квінідин

Одночасне застосування ритонавіру може призвести до підвищення плазмових концентрацій аміодарону, бепридилу, дронедарону, енкаїніду, флекаїніду, пропафенону, а тому є протипоказаним (див. розділ «Протипоказання»).

Дигоксин

0,5 разова доза внутрішньовенно

300, 2 рази на добу, 3 доби

↑ 86 %

НВ

0,4 разова доза перорально

200, 2 рази на добу, 13 діб

↑ 22 %

↔

Зазначена взаємодія можлива з причини опосередкованого Р-глікопротеїном ефлюксу дигоксину, спричиненого ритонавіром, дозованого як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний препарат. Підвищені концентрації дигоксину, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували ритонавір, можуть з часом зменшитися у результаті розвитку індукції (див. розділ «Особливості застосування»).

Протиастматичні засоби

Теофілін1

3 мг/кг, 3 рази на добу

500, 2 рази на добу

↓ 43 %

↓ 32 %

Підвищена доза теофіліну може бути необхідною у разі одночасного застосування з ритонавіром з причини індукції CYP1A2.

Протиракові засоби та інгібітори кінази

Афатиніб

20 мг, разова доза

200, 2 рази на добу/ за 1 год

↑ 48 %

↑ 39 %

40 мг, разова доза

200, 2 рази на добу/ одночасно

↑ 19 %

↑ 4 %

40 мг, разова доза

200, 2 рази на добу/ через 6 год

↑ 11 %

↑ 5 %

Концентрації у сироватці крові можуть зростати у зв’язку із пригніченням білка резистентності раку молочної залози та гострим пригніченням P-глікопротеїну ритонавіром. Ступінь збільшення AUC та Cmax залежить від часу прийому ритонавіру. Слід бути обережними при призначенні афатинібу у комбінації з ритонавіром. Потрібно спостерігати за можливими небажаними реакціями, пов’язаними з афатинібом.

Абемацикліб

Концентрація в сироватці крові може збільшуватись внаслідок інгібування CYP3A4 ритонавіром. Слід уникати одночасного застосування абемациклібу та ритонавіру. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування, необхідно ознайомитися з інструкцією для медичного застосування абемациклібу. Потрібне ретельне спостереження щодо виникнення можливих побічних реакцій, пов’язаних з абемациклібом.

Апалутамід

Апалутамід є індуктором CYP3A4 від помірного до сильного і може призвести до зниження експозиції ритонавіру та потенційної втрати вірусологічної відповіді. Концентрація апалутаміду в сироватці крові може збільшитися через інгібування CYP3A ритонавіром, що може спричинити серйозні небажані явища, в тому числі судоми. Одночасне застосування ритонавіру та апалутаміду не рекомендовано.

Церитиніб

Концентрації у сироватці крові можуть зростати у зв’язку з пригніченням CYP3A та P-глікопротеїну ритонавіром. Слід бути обережними при призначенні церитинібу у комбінації з ритонавіром. Потрібно спостерігати за можливими небажаними реакціями пов’язаними з церитинібом.

Дасатиніб

Нілотиніб

Вінкристин

Вінбластин

У разі одночасного застосування з ритонавіром концентрації цих препаратів у сироватці крові можуть бути підвищені, що призводить до збільшення частоти виникнення побічних реакцій.

Енкорафеніб

Концентрація в сироватці крові може підвищуватися при одночасному застосуванні з ритонавіром, що може підвищити ризик токсичності, включаючи ризик серйозних побічних явищ, таких як подовження інтервалу QT. Слід уникати одночасного застосування енкорафенібу та ритонавіру. Якщо вважається, що користь перевищує ризик, і необхідно застосовувати ритонавір, пацієнтів слід ретельно контролювати щодо безпеки.

Фостаматиніб

Одночасне застосування фосаматинібу з ритонавіром може збільшити експозицію метаболіту фостаматинібу R406, що спричинить дозозалежні побічні ефекти, такі як гепатотоксичність, нейтропенія, артеріальна гіпертензія або діарея. Потрібно ознайомитися з інструкцією для медичного застосування фостаматинібу, щоб отримати рекомендації щодо зменшення дози, якщо такі події виникають.

Ібрутиніб

Концентрації ібрутинібу в сироватці крові можуть підвищуватися через пригнічення CYP3A ритонавіром, що призводить до підвищення ризику токсичності, включаючи ризик синдрому лізису пухлини. Слід уникати одночасного застосування ібрутинібу та ритонавіру. Якщо вважається, що користь перевищує ризик, і необхідно застосувати ритонавір, необхідно зменшити дозу ібрутинібу до 140 мг і уважно спостерігати за пацієнтом на предмет токсичності.

Нератиніб

Концентрації в сироватці крові можуть підвищуватися через пригнічення CYP3A4 ритонавіром. Одночасне застосування нератинібу та ритонавіру протипоказане через можливість серйозних та/або таких, що загрожують життю, реакцій, включно з гепатотоксичністю (див. розділ «Протипоказання»).

Венетоклакс

Концентрації в сироватці крові можуть підвищуватися через інгібування CYP3A ритонавіром, що призводить до підвищення ризику синдрому лізису пухлини на початку прийому дози та під час фази насичення (див. розділ «Протипоказання» та інструкцію для медичного застосування венетоклаксу). Для пацієнтів, які завершили фазу насичення і знаходяться на підтримувальній добовій дозі венетоклаксу, необхідно зменшити дозу венетоклаксу щонайменше на 75 % при застосуванні з сильними інгібіторами CYP3A (рекомендації щодо дозування див. в інструкції для медичного застосування венетоклаксу).

Антикоагулянти

Ривароксабан

10, разова доза

600, 2 рази на добу

↑ 153 %

↑ 55 %

Пригнічення CYP3A та P-глікопротеїну призводить до підвищення рівнів у плазмі крові та фармакодинамічних ефектів ривароксабану, що може призвести до підвищення ризику кровотечі. Тому застосування ритонавіру пацієнтам, які отримують ривароксабан, не рекомендується.

Ворапаксар

Концентрації у сироватці крові можуть збільшуватися у зв’язку з пригніченням CYP3A ритонавіром. Одночасне застосування ворапаксару з ритонавіром не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування» та інструкцію для медичного застосування ворапаксару).

Варфарин

5, разова доза

400, 2 рази на добу

S-Варфарин

↑ 9 %

↓ 9 %

R-Варфарин

↓ 33 %

↔

Індукція CYP1A2 та CYP2C9 призводить до зниження рівня R-варфарину, тоді як має незначний фармакокінетичний ефект на S-варфарин при одночасному застосуванні з ритонавіром. Зниження рівня R-варфарину може призвести до зниження антикоагулянтної дії, тому рекомендується контролювати параметри антикоагуляції при одночасному застосуванні варфарину з ритонавіром як антиретровірусним засобом або як фармакокінетичним підсилювачем.

Протисудомні засоби

Карбамазепін

Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний препарат пригнічує CYP3A4 і, як результат, підвищує плазмову концентрацію карбамазепіну. При одночасному застосуванні карбамазепіну та ритонавіру рекомендується ретельний нагляд щодо терапевтичних та побічних реакцій.

Дивалпроекс

Ламотриджин

Фенітоїн

Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний препарат спричиняє оксидацію ізоферментом CYP2C9 та глюкуронізацію і, як результат, підвищує плазмові концентрації протисудомних засобів. При одночасному застосуванні зазначених препаратів та ритонавіру рекомендується ретельний моніторинг концентрації протисудомних засобів у сироватці крові та терапевтичної дії. Фенітоїн може знижувати рівень ритонавіру у сироватці крові.

Антидепресанти

Амітриптилін

Флуоксетин

Іміпрамін

Нортриптилін

Пароксетин

Сертралін

Ритонавір як антиретровірусний препарат здатний пригнічувати CYP2D6 і, як результат, може підвищувати плазмові концентрації амітриптиліну, флуоксетину, іміпраміну, нортриптиліну, пароксетину або сертраліну. У разі одночасного застосування зазначених препаратів та ритонавіру у дозах, призначених для антиретровірусної терапії, рекомендується ретельне спостереження за терапевтичними та побічними реакціями.

Дезипрамін

100, разова доза перорально

500, 2 рази на добу

↑ 145 %

↑ 22 %

АUC та Cmax 2-гідроксиметаболіту знижуються на 15 % та 67 % відповідно. Рекомендується зменшити дозу дезипраміну при одночасному застосуванні з ритонавіром, дозованим як антиретровірусний засіб.

Тразодон

50, разова доза

200, 2 рази на добу

↑ 2,4 раза

↑ 34 %

Збільшення частоти виникнення побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням тразодону, спостерігається у разі одночасного застосування зазначеного препарату з ритонавіром, що застосовувався як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний препарат. Якщо тразодон застосовують одночасно з ритонавіром, комбінацію слід застосовувати з обережністю, починаючи прийом тразодону з найнижчої дози та контролюючи клінічну відповідь і переносимість.

Протиподагричні засоби

Колхіцин

При одночасному застосуванні колхіцину з ритонавіром очікується збільшення концентрації колхіцину. Лікарські взаємодії із загрозливими для життя наслідками і лікарські взаємодії з летальним наслідком були зареєстровані у пацієнтів із порушенням роботи нирок та/або печінки, які отримували колхіцин та ритонавір (пригнічення CYP3A4 та P-глікопротеїну) (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та інструкцію для медичного застосування колхіцину).

Антигістамінні засоби

Астемізол

Терфенадин

Одночасне застосування ритонавіру з астемізолом та терфенадином може призвести до підвищення плазмових концентрацій останніх, а тому є протипоказаним (див. розділ «Протипоказання»).

Фексофенадин

Ритонавір (як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний препарат) може модифікувати опосередкований Р-глікопротеїном ефлюкс фексофенадину, що призводить до збільшення концентрацій фексофенадину. Підвищені концентрації фексофенадину можуть з часом зменшитися у результаті розвитку індукції.

Лоратадин

Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний препарат пригнічує CYP3A4 і, як результат, підвищує плазмові концентрації лоратадину. У разі одночасного застосування лоратадину та ритонавіру потрібне ретельне спостереження щодо появи терапевтичних та побічних реакцій.

Антибактеріальні засоби

Фусидова кислота

Одночасне застосування ритонавіру з фусидовою кислотою може призвести до підвищення плазмових концентрацій як фусидової кислоти, так і ритонавіру, а тому така взаємодія є протипоказаною (див. розділ «Протипоказання»).

Рифабутин1

150 на добу

500, 2 рази на добу

↑ 4 рази

↑ 2,5 раза

25-O-дезацетил-метаболіт рифабутину

↑ 38 разів

↑ 16 разів

З огляду на значне збільшення AUC рифабутину його одночасне застосування з ритонавіром як антиретровірусним препаратом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Зниження дози рифабутину до 150 мг 3 рази на тиждень може бути показано для окремих інгібіторів протеази під час одночасного застосування з ритонавіром як фармакокінетичним підсилювачем. Для отримання конкретних рекомендацій слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування інгібітора протеази, що вводиться одночасно. Слід звернути увагу на офіційні рекомендації щодо належного лікування туберкульозу у ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Рифампіцин

Незважаючи на те, що рифампіцин може спричинити метаболізм ритонавіру, деякі дані свідчать, що у разі одночасного застосування ритонавіру у високих дозах (600 мг 2 рази на добу) із рифампіцином додатковий стимулюючий ефект ритонавіру є незначним або може мати клінічно незначущий вплив на концентрації ритонавіру під час лікування останнім у високих дозах. Вплив ритонавіру на рифампіцин невідомий.

Вориконазол

200, 2 рази на добу

400, 2 рази на добу

↓ 82 %

↓ 66 %

200, 2 рази на добу

100, 2 рази на добу

↓ 39 %

↓ 24 %

Одночасне застосування ритонавіру як антиретровірусного препарату з вориконазолом протипоказане з причини зниження концентрації вориконазолу (див. розділ «Протипоказання»). Супутнього застосування вориконазолу з ритонавіром як фармакокінетичним підсилювачем слід уникати, доки оцінка користі/ризику для пацієнта не обґрунтує застосування вориконазолу.

Атоваквон

Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний засіб спричиняє глюкуронізацію і, як результат, знижує плазмові концентрації атоваквону. У разі одночасного застосування атоваквону з ритонавіром слід ретельно контролювати рівні обох препаратів у сироватці крові та їхні терапевтичні дії.

Бедаквілін

Лікарська взаємодія лише із ритонавіром не вивчалася. У дослідженні взаємодії разової дози бедаквіліну та багаторазових доз лопінавіру/ритонавіру показник AUC бедаквіліну збільшувався на 22 %. Таке підвищення, імовірно, пов’язане із ритонавіром, і під час тривалого одночасного застосування може спостерігатися більш виражений вплив. У зв’язку з ризиком пов’язаних з бедаквіліном небажаних явищ комбінації бедаквіліну та ритонавіру слід уникати. Якщо користь переважує ризик, при одночасному застосуванні бедаквіліну з ритонавіром слід бути дуже обережними. Рекомендується частіший моніторинг електрокардіограм та рівня трансаміназ (див. розділ «Особливості застосування» та інструкцію для медичного застосування бедаквіліну).

Кларитроміцин

500, 2 рази на добу

200, 3 рази на добу

↑ 77 %

↑ 31 %

14-гідрокси-метаболіт кларитроміцину

↓ 100 %

↓ 99 %

З огляду на велике терапевтичне вікно кларитроміцину немає необхідності зменшувати дозу для пацієнтів із нормальним функціонуванням нирок. Не слід одночасно застосовувати кларитроміцин у дозах вище 1 г на добу із ритонавіром, дозованим як антиретровірусний препарат або фармакокінетичний підсилювач. У разі наявності ниркової недостатності у пацієнтів слід розглянути питання про зниження дози кларитроміцину: для пацієнтів із кліренсом креатиніну 30–60 мл/хв дозу слід зменшити на 50 %, для пацієнтів із кліренсом креатиніну нижче 30 мл/хв дозу потрібно зменшити на 75 %.

Деламанід

Лікарську взаємодію лише із ритонавіром не вивчали. У дослідженні лікарської взаємодії із деламанідом у дозі 100 мг двічі на добу та лопінавіром/ритонавіром у дозі 400/100 мг двічі на добу протягом 14 днів у здорових добровольців концентрація DM-6705-метаболіту деламаніду збільшувалася на 30 %. У зв’язку з ризиком подовження комплексу QT, пов’язаного з DM-6705, якщо одночасне застосування деламаніду з ритонавіром вважається необхідним, рекомендується дуже частий моніторинг ЕКГ протягом усього періоду лікування деламанідом (див. розділ «Особливості застосування» та інструкцію для медичного застосування деламаніду).

Еритроміцин

Ітраконазол

Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний засіб інгібує CYP3A4 і, як результат, підвищує плазмові концентрації еритроміцину та ітраконазолу. У разі одночасного застосування ритонавіру з еритроміцином або ітраконазолом необхідний ретельний контроль щодо терапевтичних та побічних реакцій.

Кетоконазол

200 на добу

500, 2 рази на добу

↑ 3,4 раза

↑ 55 %

Ритонавір пригнічує CYP3A-опосередкований метаболізм кетоконазолу. Через високу частоту виникнення побічних реакцій з боку ШКТ та печінки слід розглянути питання про зниження дози кетоконазолу при одночасному застосуванні з ритонавіром, дозованим як антиретровірусний препарат або фармакокінетичний підсилювач.

Сульфаметоксазол/триметоприм2

800/160, разова доза

500, 2 рази на добу

↓ 20 % / ↑ 20 %

↔

Не слід змінювати дозу сульфаметоксазолу/ триметоприму під час супутнього застосування із ритонавіром.

Антипсихотичні/нейролептичні засоби

Клозапін

Пімозид

Одночасне застосування ритонавіру із клозапіном та пімозидом може призводити до підвищення плазмових концентрацій останніх, а тому є протипоказаним

Галоперидол

Рисперидон

Тіоридазин

Ритонавір як антиретровірусний засіб здатний пригнічувати CYP2D6 і, як результат, знижує плазмові концентрації галоперидолу, рисперидону та тіоридазину. У разі одночасного застосування ритонавіру із зазначеними препаратами необхідний ретельний контроль щодо терапевтичних та побічних реакцій.

Луразидон

Очікується підвищення концентрацій луразидону через пригнічення CYP3A ритонавіром. Супутнє призначення з луразидоном протипоказане.

Кветіапін

Передбачається, що внаслідок пригнічення CYP3A ритонавіром зростатиме концентрація кветіапіну. Одночасне застосування ритонавіру та кветіапіну протипоказано, оскільки це може підвищити токсичність, пов’язану з кветіапіном (див. розділ «Протипоказання»).

β2-агоніст тривалої дії

Сальметерол

Ритонавір пригнічує CYP3A4 і, як результат, очікується чітко виражене підвищення плазмових концентрацій сальметеролу. Тому одночасне застосування не рекомендується.

Блокатори кальцієвих каналів

Амлодипін

Дилтіазем

Ніфедипін

Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний засіб інгібує CYP3A4 і, як результат, підвищує плазмові концентрації блокаторів кальцієвих каналів. У разі одночасного застосування ритонавіру із зазначеними препаратами необхідний ретельний контроль щодо терапевтичних та побічних реакцій.

Антагоністи рецепторів ендотеліну

Бозентан

Спільне застосування бозентану та ритонавіру може підвищити рівноважні максимальні концентрації (Cmax) бозентану та збільшити показник AUC.

Ріоцигуат

Концентрації у сироватці крові можуть збільшуватися у зв’язку з пригніченням CYP3A та P-глікопротеїну ритонавіром. Одночасне застосування ріоцигуату з ритонавіром не рекомендується.

Похідні ріжків

Дигідроерготамін, ергоновін, ерготамін, метилергоновін

Одночасне застосування ритонавіру з похідними ріжків може призвести до підвищення плазмових концентрацій останніх, тому таке застосування є протипоказаним (див. розділ «Протипоказання»).

Засоби для лікування моторики шлунково-кишкового тракту (ШКТ)

Цизаприд

Паралельний прийом ритонавіру та цизаприду може призвести до підвищення плазмових концентрацій останніх, тому таке застосування є протипоказаним (див. розділ «Протипоказання»).

Противірусний засіб прямої дії проти вірусу гепатиту С (ВГС)

Глекапревір/пібрентасвір

Концентрації в сироватці крові можуть підвищуватися через інгібування ритонавіром P-глікопротеїну, BCRP та OATP1B. Не рекомендується одночасне застосування глекапревіру/пібрентасвіру та ритонавіру через ризик підвищення АЛТ, пов’язаний з підвищенням концентрації глекапревіру в плазмі крові.

ВГС інгібітор протеази

Симепревір

200 на добу

100, 2 рази на добу

↑ 7,2 раза

↑ 4,7 раза

Ритонавір підвищує плазмові концентрації симепревіру в результаті пригнічення CYP3A4. Не рекомендується одночасно застосовувати ритонавір та симепревір.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази

Аторвастатин

Флувастатин

Ловастатин

Правастатин

Розувастатин

Симвастатин

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, які суттєво залежать від метаболізму CYP3A (наприклад ловастатин та симвастатин), мають помітно підвищені плазмові концентрації у разі комбінації зазначених препаратів із ритонавіром як фармакокінетичним підсилювачем або антиретровірусним засобом. Оскільки підвищені концентрації ловастатину та симвастатину можуть спровокувати виникнення у пацієнтів міопатії, включно з рабдоміолізом, комбінація зазначених препаратів із ритонавіром протипоказана. Аторвастатин менш залежний від CYP3A. Тоді як виведення розувастатину не залежить від CYP3A, відзначено збільшення часу дії розувастатину при одночасному застосуванні з ритонавіром. Механізм такої взаємодії не чіткий, але може призвести до пригнічення переносника. Якщо застосовувати аторвастатин та розувастатин паралельно з ритонавіром як фармакокінетичним підсилювачем або антиретровірусним засобом, то дози аторвастатину та розувастатину повинні бути якомога нижчими. Метаболізм правастатину та флувастатину не залежить від CYP3A, а їхня взаємодія з ритонавіром не передбачається. Якщо показане лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, рекомендують застосовувати правастатин або флувастатин.

Гормональні контрацептиви

Етинілестрадіол

50 мкг, разова доза

500, 2 рази на добу

↓ 40 %

↓ 32 %

Через зниження концентрації етинілестрадіолу слід розглянути можливість застосування бар’єрних або інших негормональних методів контрацепції при одночасному застосуванні ритонавіру як антиретровірусного засобу або як фармакокінетичного підсилювача. Ритонавір може змінити профіль маткових кровотеч та зменшити ефективність контрацептивів, які містять естрадіол (див. розділ «Особливості застосування»).

Імуносупресивні засоби

Циклоспорин

Такролімус

Еверолімус

Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний засіб інгібує CYP3A4 і, як результат, підвищує плазмові концентрації циклоспорину, такролімусу та еверолімусу. У разі одночасного застосування ритонавіру із зазначеними препаратами необхідний ретельний контроль щодо терапевтичних та побічних реакцій.

Ліпідомодифікуючі засоби

Ломітапід

Інгібітори CYP3A4 збільшують експозицію ломітапіду, а сильні інгібітори збільшують експозицію приблизно в 27 разів. Очікується, що через пригнічення CYP3A ритонавіром концентрації ломітапіду зростуть. Одночасне застосування ритонавіру з ломітапідом протипоказано (див. розділ «Протипоказання» та інструкцію для медичного застосування ломітапіду).

Інгібітори фосфодіестерази

Аванафіл

50, разова доза

600, 2 рази на добу

↑ 13 разів

↑ 2,4 раза

Одночасне застосування аванафілу з ритонавіром протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Силденафіл

100, разова доза

500, 2 рази на добу

↑ 11 разів

↑ 4 рази

Одночасне застосування силденафілу для лікування еректильної дисфункції з ритонавіром, дозованим як антиретровірусний засіб або як фармакокінетичний підсилювач, слід проводити з обережністю, і ні в якому разі не повинні перевищувати дози силденафілу 25 мг за 48 годин (див. також розділ «Особливості застосування»). Одночасне застосування силденафілу з ритонавіром протипоказано пацієнтам з легеневою артеріальною гіпертензією (див. розділ «Протипоказання»).

Тадалафіл

20, разова доза

200, 2 рази на добу

↑ 124 %

↔

Одночасне застосування тадалафілу для лікування еректильної дисфункції з ритонавіром, дозованим як антиретровірусний засіб або як фармакокінетичний підсилювач, слід з обережністю застосовувати у знижених дозах не більше ніж 10 мг тадалафілу кожні 72 години з посиленням моніторингу побічних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо тадалафіл використовується одночасно з ритонавіром у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією, див. інструкцію для медичного застосування тадалафілу.

Варденафіл

5, разова доза

600, 2 рази на добу

↑ 49 разів

↑ 13 разів

Одночасне застосування варденафілу з ритонавіром протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Седативні/снодійні засоби

Клоразепат

Діазепам

Естазолам

Флуразепам

Мідазолам (пероральний та парентеральний)

Одночасне застосування ритонавіру може призвести до підвищення концентрації клоразепату, діазепаму, естазоламу та флуразепаму в плазмі крові, тому воно протипоказано (див. розділ «Протипоказання»). Мідазолам інтенсивно метаболізується ферментом CYP3A4. Одночасне застосування з ритонавіром може призвести до значного підвищення концентрації бензодіазепіну. Взаємодія ритонавіру з бензодіазепінами у разі їх одночасного застосування не вивчалася. З огляду на дані щодо інших інгібіторів CYP3A4, очікується, що концентрації мідазоламу в плазмі крові будуть значно вищими при пероральному прийомі мідазоламу. Тому не слід комбінувати ритонавір із пероральним мідазоламом (див. розділ «Протипоказання»), а також необхідно бути обережним під час паралельного застосування ритонавіру та парентерального мідазоламу. За даними, отриманими після одночасного застосування парентерального мідазоламу з іншими інгібіторами протеази, можна припустити можливість збільшення плазмової концентрації мідазоламу у 3–4 рази. Якщо ритонавір потрібно приймати паралельно із парентеральним мідазоламом, таке лікування слід здійснювати у відділенні інтенсивної терапії або в іншій подібній установі, де буде забезпечено ретельний клінічний моніторинг та належна медична допомога у разі виникнення дихальної недостатності та/або тривалого седативного стану пацієнта. Слід розглянути питання про корегування дози мідазоламу, особливо якщо вводиться більш ніж одна доза цього препарату.

Тріазолам

0,125, разова доза

200, 4 дози

↑ > 20 разів

↑ 87 %

Одночасне застосування ритонавіру може призвести до підвищення концентрації тріазоламу в плазмі крові, тому воно протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Петидин

50, разова доза

500, 2 рази на добу

↓ 62 %

↓ 59 %

Норпетидин метаболіт

↑ 47 %

↑ 87 %

Через ризик підвищення концентрацій метаболіту норпетидину, який має як аналгетичну, так і ЦНС-стимулюючу активність, одночасне застосування петидину та ритонавіру протипоказане. Збільшені концентрації норпетидину підвищують ризик виникнення побічних реакцій з боку центральної нервової системи (наприклад судом) (див. розділ «Протипоказання»).

Альпразолам

1, разова доза

200, 2 рази на добу, 2 доби

↑ 2,5 раза

↔

500, 2 рази на добу, 10 діб

↓ 12 %

↓ 16 %

Після введення ритонавіру метаболізм алпразоламу пригнічується. Після застосування ритонавіру протягом 10 днів інгібуючої дії ритонавіру не спостерігалося. Необхідно дотримуватися обережності протягом перших кількох днів при одночасному застосуванні альпразоламу з ритонавіром як антиретровірусним засобом або як фармакокінетичним підсилювачем до того, як розвинеться індукція метаболізму альпразоламу.

Буспірон

Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний засіб інгібує CYP3A і, як результат, підвищує плазмові концентрації буспірону. У разі одночасного застосування ритонавіру з буспіроном необхідний ретельний контроль щодо терапевтичних ефектів та побічних реакцій.

Снодійні засоби

Золпідем

200, 4 дози

↑ 28 %

↑ 22 %

Слід з обережністю застосовувати комбінацію золпідему та ритонавіру і ретельно контролювати стан пацієнта щодо надмірного седативного ефекту

Припинення паління

Бупропіон

150

100, 2 рази на добу

↓ 22 %

↓ 21 %

150

600, 2 рази на добу

↓ 66 %

↓ 62 %

Бупропіон здебільшого метаболізується за допомогою CYP2B6. Очікується, що одночасне застосування бупропіону з повторними дозами ритонавіру знизить рівень бупропіону. Вважається, що ці ефекти представляють індукцію метаболізму бупропіону. Однак, оскільки ритонавір продемонстрував пригнічення CYP2B6 in vitro, не слід перевищувати рекомендовану дозу бупропіону. Значної взаємодії з бупропіоном після нетривалого (на відміну від тривалого) застосування низьких доз ритонавіру (200 мг два рази на добу протягом двох днів) не спостерігалося. З огляду на це спостереження можна припустити, що зниження концентрацій бупропіону розпочинається через декілька днів після початку введення ритонавіру.

Стероїди

Флутиказону пропіонат (інгаляційно, інтраназально або у вигляді ін’єкцій), будесонід, триамцинолон

Системна дія кортикостероїдів, включаючи синдром Кушинга та адренальну супресію (у ході досліджень відзначено зниження рівня кортизолу у плазмі крові на 86 %), зафіксована у пацієнтів, які отримували ритонавір та інгаляційний або інтраназальний флутиказону пропіонат. Подібна дія також може виникнути і при застосуванні інших кортикостероїдів, які метаболізуються ферментом CYP3A, наприклад будесоніду і триамцинолону. Отже, не рекомендоване одночасне застосування глюкокортикоїду та ритонавіру як антиретровірусного засобу або фармакокінетичного підсилювача, поки потенційна користь лікування не переважить ризику системної дії кортикостероїдів (див. розділ «Особливості застосування»). Слід розглянути питання щодо зниження дози глюкокортикоїду, при цьому необхідно забезпечити ретельний контроль місцевої та системної дії глюкокортикоїду або перейти на глюкокортикоїд, який не є субстратом CYP3A4 (наприклад беклометазон). Крім того, у разі відміни глюкокортикоїдів існує необхідність у поступовому зменшенні дози препарату протягом тривалого часу.

Дексаметазон

Ритонавір як фармакокінетичний підсилювач або антиретровірусний засіб інгібує CYP3A і, як результат, підвищує плазмові концентрації дексаметазону. У разі одночасного застосування ритонавіру з дексаметазоном необхідний ретельний контроль щодо терапевтичних ефектів та побічних реакцій.

Преднізолон

200, 2 рази на добу

↑ 28 %

↑ 9 %

У разі одночасного застосування ритонавіру із преднізолоном необхідний ретельний контроль щодо терапевтичних ефектів та побічних реакцій. AUC метаболіту преднізолону зростає на 37 % та 28 % через 4 та 14 днів застосування ритонавіру відповідно.

Замісна терапія гормонами щитоподібної залози

Левотироксин

Повідомлялося про взаємодію між ритонавіровмісними лікарськими засобами та левотироксином. Пацієнтам, що отримують левотироксин, необхідно контролювати рівень тиреотропного гормону (ТТГ) як мінімум протягом місяця після початку та/або закінчення лікування ритонавіром.

НВ: Не визначено.

1. На основі порівняння паралельних груп.

2. Сульфаметоксазол призначали одночасно з триметопримом.

При одночасному застосуванні ритонавіру з іншими лікарськими засобами необхідно ознайомитися з інструкцією для медичного застосування останніх.

Під час комбінованої терапії ритонавіром із дизопірамідом, мексилетином або нефазадоном повідомлялося про побічні реакції з боку серцево-судинної системи та ЦНС. Можливість медикаментозної взаємодії не виключається.

Оскільки ритонавір добре зв’язується з білками, слід врахувати можливість виникнення підвищеної терапевтичної та токсичної дії через витіснення супутніх препаратів зі зв’язку з білками.

Ритонавір, дозований як фармакокінетичний підсилювач

Важлива інформація щодо взаємодії лікарських препаратів із ритонавіром, який застосовують як фармакокінетичний підсилювач, міститься в інструкції для медичного застосування інгібітора протеази, який одночасно застосовується.

Інгібітори протонної помпи та антагоністи H2-рецепторів. Інгібітори протонної помпи та антагоністи H2-рецепторів (наприклад омепразол або ранітидин) можуть знижувати концентрацію супутніх інгібіторів протеази. Для детальної інформації щодо впливу одночасного застосування засобів, які знижують кислотність, слід звернутися до інструкції для медичного застосування інгібітора протеази. З огляду на дослідження медикаментозної взаємодії при застосуванні інгібіторів протеази, підсилених ритонавіром (лопінавір/ритонавір, атазанавір), одночасне застосування омепразолу або ранітидину незначною мірою змінили ефективність ритонавіру, який застосовують як фармакокінетичний підсилювач, незважаючи на незначні зміни у дії препарату (приблизно 6–18 %).

Аналоги Ритовір