Фармакодинаміка.

Кальципотріол є аналогом вітаміну D. Дані досліджень, що проводилися in vitro, вказують на те, що кальципотріол спричиняє гальмування проліферації кератиноцитів та прискорює їх диференціацію. Це ймовірний механізм його дії при псоріазі.

Подібно до інших кортикостероїдів для місцевого застосування, бетаметазону дипропіонат має протизапальні, протисвербіжні, вазоконстрикторні та імуносупресивні властивості, однак не лікує первинне захворювання. Використання оклюзійних пов’язок підсилює терапевтичний ефект за рахунок підвищення проникнення у роговий шар епідермісу. У зв’язку з цим може збільшуватися частота розвитку побічних реакцій. Загалом, механізм протизапальної активності стероїдів для місцевого застосування остаточно не з’ясований.

Відповідь надниркових залоз на адренокортикотропний гормон (АКТГ) визначали шляхом вимірювання рівня сироваткового кортизолу у пацієнтів із розповсюдженим псоріазом як волосистої частини голови, так і з псоріазом інших ділянок тіла, використовуючи до 106 г комбінації гелю, що містить кальципотріол + бетаметазону дипропіонат, і мазі, що містить кальципотріол + бетаметазону дипропіонат, на тиждень. У 5 з 32 пацієнтів (15,6%) було зафіксовано пограничне зниження виведення кортизолу у відповідь на стимуляцію АКТГ через 30 хвилин після 4 тижнів лікування, а також у 2 із 11 пацієнтів (18,2%), які продовжували лікування до 8 тижнів. У всіх випадках рівень кортизолу в сироватці крові був у межах норми через 60 хвилин після стимуляції АКТГ. Не зафіксовано ознак зміни метаболізму кальцію у цих пацієнтів. Таким чином, що стосується пригнічення функції гіпоталамо-гіпофізарно-наднирковозалозної системи, у цьому дослідженні було отримано деякі доказові дані щодо того, що дуже високі дози гелю і мазі, що містять кальципотріол + бетаметазону дипропіонат, можуть мати слабкий вплив на функцію гіпоталамо-гіпофізарно-наднирковозалозної системи.

Ефективність застосування гелю, що містить кальципотріол + бетаметазону дипропіонат, 1 раз на добу оцінювали у двох рандомізованих подвійно сліпих 8-тижневих клінічних дослідженнях за участю загалом понад 2900 пацієнтів із псоріазом волосистої частини голови принаймні легкого ступеня тяжкості відповідно до Загальної оцінки дослідником ступеня тяжкості захворювання (IGA). Лікарськими засобами порівняння були бетаметазону дипропіонат у гелевому носії, кальципотріол у гелевому носії та (в одному з досліджень) лише гелевий носій; всі вони застосовувались 1 раз на добу. Результати за первинним критерієм відповіді на терапію (відсутність або дуже легкий ступінь тяжкості захворювання відповідно до IGA через 8 тижнів) продемонстрували, що гель, що містить кальципотріол + бетаметазону дипропіонат, був статистично значущо більш ефективним, ніж лікарські засоби порівняння. Результати щодо швидкості настання на основі аналогічних даних на 2-му тижні також продемонстрували, що гель, що містить кальципотріол + бетаметазону дипропіонат, був статистично значущо ефективнішим, ніж лікарські засоби порівняння.

% пацієнтів із відсутністю або дуже легким ступенем тяжкості захворювання	Гель, що містить кальципотріол + бетаметазону дипропіонат (n=1108)	Бетаметазону дипропіонат (n=1118)	Кальципотріол (n=558)	Гелевий носій (n=136)
Тиждень 2	53,2%	42,8%¹	17,2%¹	11,8%¹
Тиждень 8	69,8%	62,5%¹	40,1%¹	22,8%¹

¹Статистично значущо менш ефективний, ніж гель, що містить кальципотріол + бетаметазону дипропіонат (P<0,001).

Ефективність застосування гелю, що містить кальципотріол + бетаметазону дипропіонат, 1 раз на добу оцінювали в рандомізованому подвійно сліпому 8-тижневому клінічному дослідженні за участю 296 пацієнтів із вульгарним псоріазом легкого або помірного ступеня тяжкості відповідно до IGA.

Лікарськими засобами порівняння були бетаметазону дипропіонат у гелевому носії, кальципотріол у гелевому носії та лише гелевий носій; всі вони застосовувались 1 раз на добу. Основними критеріями відповіді були контрольована хвороба відповідно до IGA на 4-му та 8-му тижнях. Контрольовану хворобу визначали як «чисту шкіру» або «мінімальні прояви хвороби» для пацієнтів із хворобою помірного ступеня тяжкості на вихідному рівні або як «чисту шкіру» для пацієнтів із хворобою легкого ступеня тяжкості на вихідному рівні. Відносна зміна індексу тяжкості та розповсюдженості псоріазу (PASI) порівняно з вихідним рівнем на 4-му та 8-му тижнях були вторинними критеріями відповіді.

% пацієнтів із контрольованою хворобою	Гель, що містить кальципотріол + бетаметазону дипропіонат (n=126)	Бетаметазону дипропіонат (n=68)	Кальципотріол (n=67)	Гелевий носій (n=35)
Тиждень 4	20,6%	10,3%¹	4,5%¹	2,9%¹
Тиждень 8	31,7%	19,1%¹	13,4%¹	0,0%¹

¹Статистично значущо менш ефективний, ніж гель, що містить кальципотріол + бетаметазону дипропіонат (P<0,05).

% середнє зниження PASI (SD)	Гель, що містить кальципотріол + бетаметазону дипропіонат (n=126)	Бетаметазону дипропіонат (n=68)	Кальципотріол (n=67)	Гелевий носій (n=35)
Тиждень 4	50,2 (32,7)	40,8 (33,3)¹	32,1 (23,6)¹	17,0 (31,8)¹
Тиждень 8	58,8 (32,4)	51,8 (35,0)	40,8 (31,9)¹	11,1 (29,5)¹

¹Статистично значущо менш ефективний, ніж гель, що містить кальципотріол + бетаметазону дипропіонат (P<0,05).

У іншому рандомізованому клінічному дослідженні, що проводилося у сліпому для дослідника режимі за участю 312 пацієнтів із псоріазом волосистої частини голови принаймні помірного ступеня тяжкості відповідно до IGA, оцінювали застосування гелю, що містить кальципотріол + бетаметазону дипропіонат, 1 раз на добу порівняно зі застосуванням розчину для волосистої частини голови, що містить кальципотріол + бетаметазону дипропіонат, 2 рази на добу протягом періоду до 8 тижнів. Результати за первинним критерієм відповіді на терапію (відсутність або дуже легкий ступінь тяжкості захворювання відповідно до IGA через 8 тижнів) продемонстрували, що гель, що містить кальципотріол + бетаметазону дипропіонат, був статистично значущо більш ефективним, ніж розчин для волосистої частини голови, що містить кальципотріол + бетаметазону дипропіонат.

% пацієнтів з відсутністю або дуже легким ступенем тяжкості захворювання	Гель, що містить кальципотріол + бетаметазону дипропіонат (n=207)	Розчин для волосистої частини голови, що містить кальципотріол + бетаметазону дипропіонат (n=105)
Тиждень 8	68,6%	31,4%¹

¹Статистично значущо менш ефективний, ніж гель, що містить кальципотріол + бетаметазону дипропіонат (P<0,001).

У рандомізованому, подвійно сліпому довгостроковому клінічному дослідженні за участю 873 пацієнтів із псоріазом волосистої частини голови принаймні помірного ступеня тяжкості (відповідно до IGA) оцінювали застосування гелю, що містить кальципотріол + бетаметазону дипропіонат, порівняно зі застосуванням кальципотріолу в гелевому носії. Обидва лікарські засоби застосовували 1 раз на добу з перервами, у разі необхідності, протягом періоду до 52 тижнів. Представниками незалежної групи дерматологів, що працювали в сліпому режимі, були виявлені побічні реакції, можливо, пов’язані з довгостроковим застосуванням кортикостероїдів на волосисту частину голови. Не спостерігалося різниці у відсотку пацієнтів, у яких розвивалися такі побічні реакції, між групами пацієнтів, які отримували різне лікування (2,6% у групі пацієнтів, яким застосовували гель, що містить кальципотріол + бетаметазону дипропіонат, і 3,0% у групі пацієнтів, яким застосовували кальципотріол; Р = 0,73). Про випадки атрофії шкіри не повідомлялося.

Пацієнти дитячого віку

Вплив на метаболізм кальцію оцінювали у двох відкритих неконтрольованих 8-тижневих дослідженнях за участю 109 підлітків віком 12–17 років із псоріазом волосистої частини голови, які застосовували до 69 г гелю, що містить кальципотріол + бетаметазону дипропіонат, на тиждень. Не було зареєстровано жодного випадку гіперкальціємії і жодних клінічно значущих змін рівня кальцію в сечі. Відповідь надниркових залоз на стимуляцію АКТГ оцінювалася у 30 пацієнтів; у одного пацієнта відмічалося оборотне зниження виведення кортизолу у відповідь на стимуляцію АКТГ через 4 тижні лікування, що мало легкий ступінь вираженості, без клінічних проявів.

Фармакокінетика.

Системна експозиція кальципотріолу і бетаметазону дипропіонату в результаті місцевого застосування гелю із вмістом кальципотріолу та бетаметазону є порівнянною з такою мазі із вмістом кальципотріолу та бетаметазону при застосуванні щурам і карликовим свиням. Результати клінічних досліджень застосування мазі, міченої радіоактивним ізотопом, вказують на те, що системна абсорбція кальципотріолу і бетаметазону становить менше 1% від застосованої дози (2,5 г) при нанесенні на здорову шкіру (625 см²) протягом 12 годин. Нанесення на псоріатичні бляшки і під оклюзійні пов’язки може збільшити всмоктування кортикостероїдів для місцевого застосування. Всмоктування через пошкоджену шкіру становить приблизно 24%.

Після системної експозиції обидва активних інгредієнти — кальципотріол і бетаметазону дипропіонат — швидко й екстенсивно метаболізуються. Лікарський засіб зв’язується з білками приблизно на 64%. Період напіввиведення лікарського засобу з плазми крові після внутрішньовенного застосування становить 5–6 годин. У зв’язку з утворенням депо в шкірі елімінація лікарського засобу зі шкіри після нашкірного нанесення відбувається протягом декількох днів.

Бетаметазон метаболізується переважно у печінці, але також і в нирках з утворенням глюкуронідів і сульфоефірів. Основний шлях виведення кальципотріолу — з калом (у щурів і карликових свиней), а бетаметазону дипропіонату — із сечею (у щурів і мишей). У щурів дослідження розподілу в тканинах кальципотріолу і бетаметазону дипропіонату, мічених радіоактивним ізотопом, продемонстрували, що нирки і печінка мали найвищий рівень радіоактивності.

Рівні кальципотріолу і бетаметазону дипропіонату були нижче нижньої межі кількісного визначення у всіх зразках крові 34 пацієнтів, які отримували лікування протягом 4 або 8 тижнів як гелем, що містить кальципотріол + бетаметазону дипропіонат, так і маззю, що містить кальципотріол + бетаметазону дипропіонат, у разі обширного псоріазу як на тілі, так і на частині голови, вкритої волоссям. Один метаболіт кальципотріолу і один метаболіт бетаметазону дипропіонату були кількісно вимірюваними у деяких пацієнтів.

Діагнози, при яких застосовують Псотріол®