Фармакодинаміка.

Крем Акліф містить 0,05 мг/г трифаротену, який є хімічно стабільним похідним терфенілової кислоти з активністю, подібною до ретиноїдів. Це потужний RARg агоніст (g агоніст рецептора ретиноїдної кислоти), що характеризується своєю високою специфічністю до цього рецептора у порівнянні з RAR_a та RAR_b (50- та 8-кратний відповідно, без активності рецептора ретиноїда X (RXR)).

Крім того, трифаротен модулює гени-мішені ретиноїдів (диференціювання та запальні процеси) в імморталізованих кератиноцитах та реконструйованому епідермісі.

Фармакодинамічний вплив

В дослідженні на моделі мишей з мутацією Rhino трифаротен продемонстрував помітну комедолітичну активність зі зменшенням кількості комедонів та виражене збільшення товщини епідермісу. На цій моделі було отримано однаковий камедолітичний ефект при застосуванні приблизно в 10 разів меншої дози трифаротену, ніж при застосуванні інших відомих ретиноїдів.

Трифаротен також виявляв протизапальну та депігментуючу активність.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Абсорбцію трифаротену оцінювали у дорослих та дітей (10–17 років) зі звичайними вуграми. Пацієнтів лікували протягом 30 днів з нанесенням один раз на добу 2 г препарату Акліф на обличчя, плечі, груди та верхню частину спини.

Загалом рівні системного впливу були низькими та подібними у дорослих та дітей.

Після 4 тижнів лікування сім з дев’ятнадцяти (37%) дорослих пацієнтів мали рівні трифаротену в плазмі крові, що піддаються кількісній оцінці. Показник C_max знаходився в діапазоні від нижче межі кількісного визначення (LOQ < 5 пг/мл) до 10 пг/мл, а AUC_{0–24 год} — 75–104 пг.год/мл.

Троє із сімнадцяти (18%) педіатричних пацієнтів мали системну експозицію, що піддається кількісному вимірюванню. Показник C_maxзнаходився в діапазоні від нижче межі кількісного визначення (LOQ < 5 пг/мл) до 9 пг/мл, а AUC_{0–24 год} — 89–106 пг.год/мл.

Рівноважний стан був досягнутий як у дорослих, так і у дітей після 2 тижнів місцевого застосування. При тривалому застосуванні не очікується накопичення препарату.

Розподіл

Трифаротен проникає в шкіру експоненціально (поступово та безперервно збільшуючи концентрацію в тканинах) від рогового шару до епідермісу та дерми.

Дослідження in vitro продемонструвало, що трифаротен зв’язується з білками плазми крові більш ніж на 99,9%. Значного зв’язування трифаротену з еритроцитами не спостерігалось.

Біотрансформація

Дослідження in vitro із використанням печінкових мікросом людини та рекомбінантних ферментів CYP450 показали, що трифаротен переважно метаболізується CYP2C9, CYP3A4, CYP2C8 та меншою мірою CYP2B6.

Потенціал фармакокінетичної взаємодії препарату

Дослідження in vitro продемонстрували, що крем Акліф при концентраціях, що досягаються системно після місцевого застосування, не інгібує CYP450-ізоферменти CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 та 3A4 і не індукує CYP1A2, 2B6 або 3A4.

Дослідження in vitro продемонстрували, що крем Акліф при концентраціях, що досягаються системно після місцевого застосування, не інгібує транспортерів захоплення MATE, OATP, OAT або OCT, а також ефлюксних транспортерів BCRP, PgP, BSEP або MPR.

Доклінічні дані з безпеки

Примітка: за результатами досліджень на тваринах розрахунки кратних коефіцієнтів системного впливу на людину базувались на порівнянні площі під кривою (AUC) при нанесенні місцево дози 2 г крему Акліф, що застосовується людині один раз на добу.

Доклінічні дані не виявили особливої небезпеки для людини на основі звичайних досліджень фармакології безпеки, токсичності пероральних повторних доз, генотоксичності або канцерогенного потенціалу.

У дослідженнях шкірної токсичності повторних доз у карликових свиней до 9 місяців системний вплив трифаротену був дуже низьким, як правило, нижче межі кількісного визначення. Системних ефектів не було, і єдиним вартим уваги результатом виявилося оборотне подразнення шкіри в місцях нанесення.

Дослідження перорального застосування на щурах показало, що трифаротен та/або пов’язані з ним метаболіти проникають у материнське молоко.

Аналоги Акліф