Фармакодинаміка.

Механізм дії

Піперацилін, напівсинтетичний пеніцилін широкого спектра дії, проявляє бактерицидну активність шляхом інгібування синтезу клітинної стінки та перегородки бактерій.

Тазобактам, бета-лактам, структурно споріднений із пеніцилінами, є інгібітором багатьох бета-лактамаз, які зазвичай спричиняють резистентність до пеніцилінів та цефалоспоринів, але не інгібує AmpC ферменти або метало-бета-лактамази. Тазобактам розширює спектр дії піперациліну, покриваючи більшість штамів мікроорганізмів, які продукують бета-лактамази і є стійкими лише до піперациліну.

Взаємозв'язок фармакокінетики/фармакодинаміки

Час, протягом якого концентрація препарату у плазмі крові перевищує його мінімальну інгібуючу концентрацію (T > МIK), вважається основним фармакодинамічним фактором, який визначає ефективність піперациліну.

Механізм резистентності

Два основних механізми резистентності бактерій до піперациліну/тазобактаму:

Інактивація піперациліну бета-лактамазами, які не інгібуються тазобактамом: бета-лактамази молекулярних класів В, С і D. Крім того, тазобактам не забезпечує захисту від бета-лактамаз розширеного спектра (БЛРС) молекулярних класів А і D.
Зміна пеніцилін-зв'язуючих білків (ПЗБ), що призводить до зменшення афінності піперациліну до молекулярної мішені у бактеріях.

Крім того, зміни у проникності мембран бактерій, а також експресія ефлюксних насосів, здатних виводити множинні лікарські речовини, можуть спричиняти або сприяти розвитку резистентності бактерій до піперациліну/тазобактаму, особливо у грамнегативних бактерій.

Граничні значення при визначенні чутливості

Граничні значення для мінімальної інгібуючої концентрації піперациліну/тазобактаму визначені Європейським комітетом з тестування антимікробної чутливості (EUCAST, 2020–01–01, v10.0). З метою визначення бактеріальної чутливості концентрацію тазобактаму зафіксовано на рівні 4 мг/л.
Патоген	Граничні значення чутливості за видами (чутливий (S) ≤ / резистентний (R) >), мг/л піперациліну
Enterobacterales (раніше Enterobacteriaceae)	8/16
Pseudomonas aeruginosa	< 0,001/16¹
Staphylococcus species	²
Enterococcus species	³
Streptococcus groups А, B, C, D	⁴
Streptococcus pneumoniae	⁵
Viridans group streptococci	⁶
Haemophilus influenzae	0,25/0,25
Moraxella catarrhalis	⁷
Грампозитивні анаеробні бактерії (за винятком Clostridioides difficile)	8/16
Грамнегативні анаеробні бактерії	8/16
Граничні значення чутливості, не пов'язані з видами (ФК/ФД)	4/16
¹ Для деяких агентів EUCAST запровадив граничні значення для класифікації організмів дикого типу (організми без фенотипно виявлених набутих механізмів резистентності до агенту) як «Сприйнятливий, підвищена експозиція (I)» замість «Сприйнятливий, стандартний режим дозування (S)». Сприйнятливі граничні значення для цих комбінацій організм-агент вказані як довільні, «за межами масштабу» граничні значення S ≤ 0,001 мг/л. ² Більшість стафілококів продукують пеніциліназу, деякі є резистентними до метициліну. Будь-який механізм може спричинити резистентність до бензилпеніциліну, феноксиметилпеніциліну, ампіциліну, амоксициліну, піперациліну та тикарциліну. Стафілококи, чутливі до бензилпеніциліну та цефокситину, можуть бути чутливими до всіх пеніцилінів. Стафілококи, резистентні до бензилпеніциліну, але чутливі до цефокситину, чутливі до комбінацій інгібіторів β-лактамаз, ізоксазолілпеніцилінів (оксацилін, клоксацилін, диклоксацилін і флуклоксацилін) та нафциліну. Cлід дотримуватися обережності при застосуванні пероральних агентів з метою досягнення достатнього впливу на місце локалізації збудників інфекції. Стафілококи, стійкі до цефокситину, стійкі до всіх пеніцилінів. Сприйнятливий до ампіциліну S. saprophyticus є mecA-негативним та чутливим до ампіциліну, амоксициліну та піперациліну (без або з інгібітором бета-лактамази). ³ Сприйнятливість до ампіциліну, амоксициліну та піперациліну (з або без інгібітором бета-лактамази) можна визначити на основі ампіциліну. Резистентність до ампіциліну нечасто зустрічається у E. faecalis (підтвердити за допомогою MIC), але часто зустрічається у E. faecium. ⁴ Сприйнятливість Streptococcus groups А, B, C, G до пеніцилінів визначається на основі чутливості до бензилпеніциліну, за винятком феноксиметилпеніциліну та ізоксазолілпеніцилінів для Streptococcus group B. Streptococcus groups А, B, C, G не продукують бета-лактази. Додавання інгібітора бета-лактамаз не додає клінічної користі. ⁵ Для виключення механізмів резистентності слід використовувати диск оксациліну 1 мкг в якості скринінгового тесту до бета-лактамних антибіотиків або визначення чутливості до бензилпеніциліну методом MIC. Коли результат скринінгу негативний (зона інгібування росту з оксациліном ≥ 20 мм або MIC бензилпеніциліну ≤ 0,06 мг/л), можна повідомити, що всі бета-лактамні препарати, для яких доступні клінічні граничні значення, включаючи ті з «Примітка», чутливі без подальшого тестування, за винятком цефаклор, про який повідомляється, як «чутливий, підвищений вплив» (I). Streptococcus pneumoniae не виробляє бета-лактамазу. Додавання інгібітора бета-лактамаз не додає клінічної користі. Чутливість визначається на основі ампіциліну (МІК або діаметр зони). ⁶ Для ізолятів, чутливих до бензилпеніциліну, чутливість можна визначити на основі бензилпеніциліну або ампіциліну. Для ізолятів, резистентних до бензилпеніциліну, чутливість визначається на основі ампіциліну. Для ізолятів, чутливих до бензилпеніциліну, чутливість можна визначити, виходячи з чутливості до бензилпеніциліну або ампіциліну. Для ізолятів, стійких до бензилпеніциліну, чутливість можна визначити на основі чутливості до ампіциліну. ⁷ Чутливість можна визначити на основі чутливості до амоксицилін-клавуланової кислоти.

Чутливість

Поширеність набутої резистентності може варіюватися залежно від місцевості та часу для виділених видів, тому необхідна локальна інформація про бактеріальну резистентність, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. При необхідності, якщо локальне поширення резистентності ставить під сумнів доцільність використання лікарського засобу при деяких інфекціях, звернути увагу на офіційні інструкції з належного використання антибактеріальних засобів.

Класифікація відповідних видів за чутливістю до піперациліну/тазобактаму
ЗАГАЛОМ ЧУТЛИВІ ВИДИ	ВИДИ, ДЛЯ ЯКИХ НАБУТА РЕЗИСТЕНТНІСТЬ МОЖЕ БУТИ ПРОБЛЕМОЮ	ПОЧАТКОВО РЕЗИСТЕНТНІ МІКРООРГАНІЗМИ
Аеробні грампозитивні мікроорганізми Enterococcus faecalis (тільки ампіцилін- або пеніцилін-чутливі ізоляти) Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (тільки метицилін-чутливі ізоляти) Staphylococcus species, коагулазо-негативні (лише метицилін-чутливі ізоляти) Streptococcus agalactiae (group B streptococci)* Streptococcus pyogenes (group A streptococci)* Аеробні грамнегативні мікроорганізми Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Анаеробні грампозитивні мікроорганізми Clostridium species Eubacterium species Анаеробні грампозитивні коки** Анаеробні грамнегативні мікроорганізми Bacteroides fragilis group Fusobacterium species Porphyromonas species Prevotella species	Аеробні грампозитивні мікроорганізми Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae* Streptococcus viridans group* Аеробні грамнегативні мікроорганізми Acinetobacter baumannii Citrobacter freundii Enterobacter species Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia species Pseudomonas aeruginosa Serratia species	Аеробні грампозитивні мікроорганізми Corynebacterium jeikeium Аеробні грамнегативні мікроорганізми Burkholderia cepacia Legionella species Ochrobactrum anthropi Stenotrophomonas maltophilia Інші мікроорганізми Chlamydophilia pneumoniae Mycoplasma pneumoniae
* Стрептококи не продукують β-лактамазу; резистентність цих організмів зумовлена змінами пеніцилін-зв'язуючих білків (ПЗБ), і, отже, чутливі ізоляти є чутливими лише до піперациліну. Не повідомлялося про резистентність S. pyogenes до пеніциліну. ** Включаючи Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus та Peptostreptococcus spp.

Merino дослідження (інфекції кровотоку, викликані продуцентами БЛРС)

У проспективному відкритому рандомізованому клінічному дослідженні з паралельними групами, що не має меншої ефективності, остаточні результати (тобто на основі підтвердженої чутливості in vitro) лікування піперациліном/тазобактамом порівняно з меропенемом не призвели до не менше ніж 30-денної смертності у дорослих пацієнтів із нечутливими до цефтриаксону інфекціями кровотоку E. coli або K. pneumoniae.

Загалом 23 із 187 пацієнтів (12,3%), які були рандомізовані на прийом піперациліну/тазобактаму, померли через 30 днів порівняно з 7 із 191 пацієнта (3,7%), які були рандомізовані на прийом меропенему (різниця ризиків 8,6% [1-сторонній 97,5% ДІ − ∞ до 14,5%]; P = 0,90 для не меншої ефективності). Різниця не відповідала межі для не меншої ефективності в 5%.

Ефекти були послідовними в аналізі протокольної популяції: 18 із 170 пацієнтів (10,6%) досягли первинного результату в групі піперациліну/тазобактаму порівняно з 7 із 186 (3,8%) у групі меропенему (різниця ризиків 6,8% [односторонній 97,5% ДІ − ∞ до 12,8%]; Р = 0,76 для не меншої ефективності).

Клінічний та мікробіологічний ефекти (вторинні результати) на 4-й день спостерігалися у 121 із 177 пацієнтів (68,4%) у групі піперациліну/тазобактаму порівняно з 138 із 185 (74,6%), які були рандомізовані на прийом меропенему (різниця ризиків 6,2% [95% ДІ − від 15,5 до 3,1%]; P = 0,19). Для вторинних результатів статистичні тести були 2-сторонніми, при цьому P < 0,05 вважався статистично значущим.

У цьому дослідженні було виявлено дисбаланс у показниках смертності між досліджуваними групами. Передбачалося, що смерть у групі піперациліну/тазобактаму пов’язана з основними захворюваннями, а не з супутньою інфекцією.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Пікові концентрації піперациліну та тазобактаму після введення шляхом внутрішньовенної інфузії у дозах 4 г/0,5 г тривалістю більше 30 хвилин становлять 298 мкг/мл та 34 мкг/мл відповідно.

Розподіл

Як піперацилін, так і тазобактам приблизно на 30% зв'язуються з білками плазми крові. Зв’язування з білками піперациліну та тазобактаму не залежить від присутності іншого компонента препарату. Зв’язування з білками метаболіту тазобактаму є незначним.

Піперацилін/тазобактам вільно розповсюджуються у тканинах та рідинах організму, зокрема в слизовій оболонці кишечника, жовчному міхурі, легенях, жовчі та кістках. Концентрація у тканинах у цілому становить від 50% до 100% порівняно з плазмовою. Як і при застосуванні інших препаратів групи пеніцилінів, розподіл піперациліну та тазобактаму у цереброспінальній рідині низький за умови, що у пацієнтів немає запалення оболонок мозку.

Біотрансформація

Піперацилін метаболізується до дезетилового метаболіту, який проявляє незначну мікробіологічну активність. Тазобактам метаболізується до мікробіологічно неактивного єдиного метаболіту.

Виведення

Піперацилін та тазобактам виводяться нирками за допомогою гломерулярної фільтрації та тубулярної секреції.

Піперацилін виводиться швидко у незміненому вигляді, 68% введеної дози виводиться із сечею. Тазобактам та його метаболіт виводяться в основному нирками, при цьому 80% введеної дози виводиться у незміненому вигляді, а залишок - у вигляді єдиного метаболіту. Піперацилін, тазобактам та дезетилпіперацилін також секретуються у жовч.

Після введення одноразової або багаторазових доз піперациліну/тазобактаму здоровим добровольцям період напіввиведення з плазми крові становив від 0,7 до 1,2 години. Доза та тривалість інфузії не впливали на цей показник. Період напіввиведення як піперациліну, так і тазобактаму зростав у разі зниження ниркового кліренсу.

Введення тазобактаму значно не впливало на фармакокінетику піперациліну. Піперацилін зменшує показник виведення тазобактаму.

Особливі популяції пацієнтів.

Періоди напіввиведення піперациліну та тазобактаму збільшуються приблизно на 25% та 18% відповідно у пацієнтів із цирозом печінки порівняно зі здоровими людьми.

Період напіввиведення піперациліну та тазобактаму збільшується у разі зниження кліренсу креатиніну. При рівні кліренсу креатиніну нижче 20 мл/хв спостерігається збільшення періоду напіввиведення в 2 рази для піперациліну та в 4 рази для тазобактаму порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.

Шляхом гемодіалізу виводиться від 30% до 50% піперациліну/тазобактаму, а також додатково 5% тазобактаму виводиться у вигляді метаболіту. У результаті перитонеального діалізу виводиться приблизно 6% і 21% дози піперациліну та тазобактаму відповідно, у тому числі до 18% дози тазобактаму виводиться у вигляді метаболіту.

Педіатрична популяція

При дослідженні фармакокінетики у пацієнтів віком від 9 місяців до 12 років приблизний показник кліренсу порівнювали з таким же показником у дорослих. Середній показник для даної вікової групи (середньоквадратичне відхилення) становив 5,64 (0,34) мл/хв/кг. Приблизний кліренс піперациліну для пацієнтів віком від 2 до 9 місяців становив 80% від цього значення. Середній для вікової групи обсяг розподілу піперациліну (середньоквадратичне відхилення) становив 0,243 (0,011) л/кг і не залежав від віку.

Пацієнти літнього віку

Середній показник періоду напіввиведення піперациліну та тазобактаму у пацієнтів літнього віку був довшим на 32% та 55% відповідно порівняно з молодшими пацієнтами. Ця різниця, імовірно, спричинена віковими змінами у кліренсі креатиніну.

Раса

Не спостерігалося відмінностей у фармакокінетиці піперациліну і тазобактаму в азіатських (n = 9) і європейських (n = 9) здорових добровольців, яким вводили разову дозу 4 г/0,5 г.

Діагнози, при яких застосовують Рефекс