Фармакодинаміка.

Механізм дії

Брекспіпразол є атиповим антипсихотичним засобом. Вважається що фармакологія брекспіпразолу опосередковується модулюючою активністю в серотоніновій та дофаміновій системах, що поєднує часткову агоністичну активність до серотонінергічних 5-HT₁_A та допамінергічних D2 рецепторів з антагоністичною активністю до серотонінергічних 5-HT₂_A рецепторів із подібною високою афінністю до всіх цих рецепторів (константа інгібування (Ki): 0,1–0,5 нмоль). Брекспіпразол також демонструє антагоністичну активність щодо норадренергічних α₁_B_/2_C рецепторів з афінністю в такому ж субнаномолярному діапазоні Кі (Кі: 0,2–0,6 нмоль).

Фармакодинамічні ефекти

Вплив генетичних варіацій на фармакодинамічну відповідь на брекспіпразол не досліджували.

Вплив на інтервал QT

Вплив брекспіпразолу на інтервал QT вивчали у пацієнтів із шизофренією або шизоафективним розладом. За даними загального аналізу брекспіпразол не спричиняв клінічно значущого подовження інтервалу QTc після застосування у терапевтичних та надтерапевтичних дозах (4 мг/добу; n=62 або 12 мг/добу; n=53), а також не виявлено кореляції між концентраціями брекспіпразолу та подовженням інтервалу QTc.

Підгрупові аналізи у ретельному дослідженні інтервалу QTc продемонстрували, що подовження інтервалу QTc було більшим у жінок, ніж у чоловіків. У групі брекспіпразолу 4 мг/добу максимальна плацебо-скоригована середня зміна інтервалу QT_cI від початкового рівня становила 5,2 мс (90% ДІ: 1,5, 8,9) у чоловіків (n=48) та 15,0 мс (90% ДІ: 7,7, 22,3) у жінок (n=14) через 6 годин після прийому препарату. У групі брекспіпразолу 12 мг/добу максимальна плацебо-скоригована середня зміна інтервалу QT_cI від початкового рівня становила 2,9 мс (90% ДІ: –1,2, 6,9) у чоловіків (n=40) через 12 годин після прийому препарату та 10,4 мс (90% ДІ: 2,7, 18,2) у жінок (n=13) через 24 годин після прийому препарату. Менша кількість жінок ніж чоловіків, включених до дослідження, не дає змоги зробити остаточні висновки.

Клінічні ефективність та безпека

Ефективність та безпека лікування брекспіпразолом дорослих із шизофренією вивчали у двох мультинаціональних та одному регіональному (Японія), 6-тижневих, рандомізованих, подвійно сліпих, плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях фіксованої дози (дослідження 1–3), мультинаціональному, 6-тижневому, рандомізованому, подвійно сліпому, плацебо- контрольованому, з активним референтним препаратом (кветіапін) клінічному дослідженні з гнучкими дозами (дослідження 4) та одному мультинаціональному, плацебо-контрольованому, 52-тижневому дослідженні підтримувального лікування (дослідження 5). У цих дослідженнях взяли участь 2690 пацієнтів віком 18–65 років.

У дослідженнях 1, 2 і 3 дозу брекспіпразолу титрували, як описано у розділі «Спосіб застосування та дози»: 1 мг протягом 4 днів, потім по 2 мг у дні з 5 по 7. У день 8 доза збільшувалася до 4 мг для деяких груп лікування.

Короткострокові дослідження

У трьох короткострокових дослідженнях фіксованої дози (дослідження 1, 2 і 3) пацієнтів рандомізували отримувати брекспіпразол 2 мг один раз на добу, 4 мг один раз на добу або плацебо.

У дослідженні 4 оцінювали ефективність, безпеку та переносимість брекспіпразолу з гнучким діапазоном доз 2–4 мг/добу та доз 400–800 мг кветіапіну пролонгованого вивільнення (XR) для оцінки чутливості. У цих короткострокових дослідженнях первинна кінцева точка ефективності була визначена як середня зміна від початкового рівня на 6 тижні загальних оцінок за шкалою позитивних і негативних синдромів (PANSS, Positive and Negative Syndrome Scale), багатокомпонентного переліку, що складався з п’яти факторів для оцінки позитивних симптомів, негативних симптомів, дезорганізованого мислення, неконтрольованої ворожості/хвилювання та тривоги/депресії.

Ключовою вторинною кінцевою точкою у дослідженнях 1, 2 і 4 було загальне клінічне уявлення про тяжкість захворювання (CGI-S) при шизофренії, 7-бальна оцінка клініцистом тяжкості захворювання. CGI-S також оцінювали у дослідженнях 3 та 5 як вторинну кінцеву точку. Ефективність брекспіпразолу також оцінювали за декількома попередньо визначеними вторинними кінцевими точками; специфічними аспектами симптомів шизофренії (оцінка за позитивною підшкалою PANSS, оцінка за негативною підшкалою PANSS, оцінка за компонентом хвилювання PANSS [PEC], фактори Мардера PANSS, позитивні, негативні, дезорганізоване мислення, неконтрольована ворожість/хвилювання, та тривога/депресія) та аналізами відповіді (визначалася як покращення на 30% загальної оцінки за шкалою PANSS порівняно з початковим рівнем або за оцінкою CGI-І (загальне клінічне уявлення про покращення захворювання) 1 [дуже значне покращення] або 2 [значне покращення]).

Ефективність продемонстрована у дослідженні 1 для обох доз брекспіпразолу 2 мг/добу та 4 мг/добу та відтворена у дослідженні 2 тільки для дози брекспіпразолу 4 мг/добу та у дослідженні 3 тільки для дози брекспіпразолу 2 мг/добу.

У дослідженні 4 з гнучкими дозами у пацієнтів групи брекспіпразолу було чисельно більше поліпшення загальної оцінки PANSS, ніж у пацієнтів групи плацебо, однак відмінність на тижні 6 не досягла статистичної значущості для основного аналізу ефективності (р = 0,0560; див. таблицю 1). У цьому дослідженні активний референтний препарат (кветіапін XR) був доданий тільки для оцінки чутливості, окремо від плацебо.

Таблиця 1

Основні результати ефективності 6-тижневих досліджень застосування при шизофренії

Дос лід ження	Група лікування	п	Основний показник ефективності: PANSS
Дос лід ження	Група лікування	п	Середня оцінка на початковому рівні (СВ)	Середнє значення LS зміни від початкового рівня (СП)	Середнє значення LS відмінності²’^ь(95% ДІ)	р-значення
1	Брекспіпразол (2 мг/добу)*	180	95,85 (13,75)	- 20,73 (1,55)	- 8,72 (-13,1,-4,37)	<0,0001
	Брекспіпразол (4 мг/добу)*	178	94,70 (12,06)	- 19,65 (1,54)	- 7,64 (-12,0,-3,30)	0,0006
	Плацебо	178	95,69 (11,46)	- 12,01 (1,60)	-	—
2	Брекспіпразол (2 мг/добу)	179	96,30 (12,91)	- 16,61 (1,49)	- 3,08 (-7,23,1,07)	0,1448
	Брекспіпразол (4 мг/добу)*	181	94,99 (12,38)	- 20,00 (1,48)	- 6,47 (-10,6, -2,35)	0,0022
	Плацебо	180	94,63 (12,84)	- 13,53 (1,52)	-	-
3	Брекспіпразол (2 мг/добу)*	113	96,55 (19,20)	- 14,95 (2,00)	- 7,32 (-13,04,-1,59)	0,0124
	Брекспіпразол (4 мг/добу)	109	96,39 (15,73)	- 11,49 (2,10)	- 3,86 (-9,71,2,00)	0,1959
	Плацебо	113	97,19 (19,27)	- 7,63 (2,11)	-	-
4	Брекспіпразол (2–4 мг/добу)	150	97,82 (10,25)	- 19,99 (1,51)	- 4,1 (-8,2, 0,1)	0,0560
	Плацебо	159	98,38 (10,30)	- 15,93 (1,49)	-	-

СВ — Стандартне відхилення

СП — Стандартна похибка

Середнє значення LS — Середнє значення за методом найменших квадратів

ДІ — Довірчий інтервал

* — Лікування статистично достовірно ефективніше, ніж плацебо

а — Відмінність (брекспіпразол мінус плацебо) за середніми значеннями, визначеними за методом найменших квадратів, зміни від початкового рівня до тижня 6

b — Середнє значення LS, 95% ДІ та p-значення для окремих досліджень були отримані в аналізі MMRM (модель змішаних ефектів для багаторазових вимірювань) наступним чином: центр дослідження лікуання; візит та залежність між візитом і терапевтичним ефектом були фіксованими ефектами, а початкове значення та зміна показника на певному візиті відносно початкового значення були коваріатами. Використовувалася неструктурована дисперсійно-коваріаційна матрична структура

Основний аналіз проводили з використанням моделі MMRM з підстановкою випадкових даних замість відсутніх. Результати аналізу чутливості, в якому використовувалася багаторазова підстановка відсутніх даних на основі плацебо (РМІ), узгоджувалися з основним аналізом.

Результати для (ключових і вторинних результатів та додаткових кінцевих точок підтверджували дані за первинною кінцевою точкою.

У дослідженні 1 статистично значуще більше покращення оцінки CGI-S, ключового вторинного показника ефективності, на тижні 6 також було продемонстровано для груп 2 мг/добу та 4 мг/добу порівняно з групами плацебо. Через ієрархію тестування більше покращення CGI-S, яке продемонстроване для 2 мг/добу та 4 мг/добу, можна розцінювати як підтверджуюче тільки для досліджень 2, 3 і 4 (див. таблицю 2).

Таблиця 2

Ключові вторинні результати ефективності 6-тижневих досліджень застосування при шизофренії

Дос- лід- же- ння	Група лікування	n	Основний показник ефективності: CGI-S
Дос- лід- же- ння	Група лікування	n	Середня оцінка на початковому рівні (СВ)	Середнє значення LS зміни від початкового рівня (СП)	Середнє значення LS відмінності^a(95% ДІ)	р-значення
1	Брекспіпразол (2 мг/добу)*	181	4,90 (0,64)	- 1,15 (0,08)	- 0,33 (-0,56, -0,10)	0,0056
	Брекспіпразол (4 мг/добу)*	178	4.81 (0,64)	- 1,20 (0,08)	- 0,38 (-0,61,-0,15)	0,0012
	Плацебо	181	4,84 (0,66)	- 0,82 (0,09)	-	—
2	Брекспіпразол (2 мг/добу)	180	4,96 (0,65)	- 0,99 (0,09)	- 0,19 (-0,42, 0,05)	0,1269
	Брекспіпразол (4 мг/добу)*	183	4,85 (0,64)	- 1,19 (0,08)	- 0,38 (-0,62, -0,15)	0,0015
	Плацебо	181	4,87 (0,61)	- 0,81 (0,09)	-	—
3	Брекспіпразол (2 мг/добу)*	113	4,80 (0,78)	- 0,84 (0,11)	- 0,35 (-0,67, -0,03)	0,0308
	Брекспіпразол (4 мг/добу)	109	4,71 (0,75)	- 0,64 (0,12)	- 0,16 (-0,48,0,17)	0,3461
	Плацебо	113	4,73 (0,71)	- 0,48 (0,12)	-	—
4	Брекспіпразол* (2–4 мг/добу)^ь	150	4,96 (0,59)	- 1,21 (0,08)	- 0,27 (-0,49, -0,06)	0,0142
	Плацебо	159	4,94 (0,57)	- 0,93 (0,08)	-	—

СВ — Стандартне відхилення

СП — Стандартна похибка

Середнє значення LS — Середнє значення за методом найменших квадратів

ДІ — Довірчий інтервал

^* — Лікування статистично достовірно ефективніше, ніж плацебо

^а — Відмінність (брекспіпразол мінус плацебо) за середніми значеннями, визначеними за методом найменших квадратів, зміни від початкового рівня до тижня 6

^b — Середня доза 3,5 мг/добу

Дослідження підтримання ефективності

У дослідженні 5, довгостроковому дослідженні, призначеному для оцінки підтримання ефекту брекспіпразолу шляхом оцінки затримки часу до майбутнього рецидиву шизофренії, пацієнти з шизофренією, які відповіли на лікування брекспіпразолом 1–4 мг/добу, були стабілізовані протягом 12–36 тижнів, а потім рандомізовані подвійним_сліпим способом, щоб подовжити лікування стабілізуючою дозою брекспіпразолу (n=96) або отримувати плацебо (n=104) протягом 52 тижнів або до рецидиву.

В основному аналізі часу до майбутнього рецидиву пацієнти, які отримували брекспіпразол, продемонстрували значно більший проміжок часу до рецидиву порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (р<0,0001). На тижні 52 брекспіпразол (13,5%) знижував ризик майбутнього рецидиву на 71% порівняно з плацебо (38,5%). Під час стабілізації брекспіпразол покращував клінічну симптоматику (оцінювання за PANSS, CGI-S і CGI-І [коваріаційний аналіз — ANCOVA, перенесення даних останнього спостереження вперед — LOCF]) та функціональність (оцінювання за шкалою загальної оцінки функціонального статусу (GAF) [ANCOVA LOCF]). Ці покращення зберігалися під час 52-тижневої подвійно-сліпої підтримувальної фази у пацієнтів, які отримували брекспіпразол, тоді як у пацієнтів, рандомізованих отримувати плацебо, спостерігалося погіршення оцінок PANSS, CGI-S, CGI-І та GAF [ANCOVA LOCF]). Порівняно з плацебо брекспіпразол підтримував контроль симптомів та функціональність.

Діти

Європейське агентство лікарських засобів відтермінувало зобов’язання надати результати досліджень ефективності та безпеки брекспіпразолу у дітей віком від 13 до 18 років (інформацію щодо застосування дітям див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Всмоктування

Брекспіпразол всмоктується після прийому таблетки, досягаючи максимальної концентрації у плазмі крові через 4 години після одноразової дози, абсолютна біодоступність при пероральному прийомі таблетованої лікарської форми становить 95,1%. Рівноважні концентрації брекспіпразолу досягаються впродовж 10–12 днів дозування. Застосування таблетки брекспіпразолу 4 мг зі стандартним прийомом їжі з високим вмістом жиру суттєво не впливало на C_max або AUC брекспіпразолу. Після одноразової та багаторазових доз один раз на добу експозиція брекспіпразолу (C_max і AUC) зростали пропорційно прийнятій дозі. На основі досліджень in vivo брекспіпразол не є субстратом та інгібітором ефлюксних транспортерів, таких як білок множинної резистентності до лікарських засобів (MDR) 1, P-gp та BCRP.

Розподіл

Об’єм розподілу брекспіпразолу після внутрішньовенного введення високий (1,56 л/кг ± 0,418 л/кг), що вказує на позасудинний розподіл. Брекспіпразол значною мірою зв’язується з білками плазми крові (більше ніж на 99%), із сироватковим альбуміном та α1-кислотним глікопротеїном, і на зв’язування з білками не впливає порушення функції нирок або печінки. На основі результатів досліджень in vitro на зв’язування брекспіпразолу з білками не впливають варфарин, діазепам і дигітоксин.

Біотрансформація

На основі результатів in vitro досліджень метаболізму, в яких використовували рекомбінантний цитохром Р450 людини, метаболізм брекспіпразолу переважно опосередковується CYP3A4 та CYP2D6 з утворенням окислювальних метаболітів. На основі даних in vitro брекспіпразол не інгібує або незначно інгібує інші ферменти CYP450. In vivo метаболізм брекспіпразолу переважно опосередковується CYP3A4 та CYP2D6 з утворенням окислювальних метаболитів, серед яких тільки один метаболіт, DM-3411, становить більше ніж 10% експозиції у плазмі крові.

У рівноважному стані DM-3411 становить від 23,1% до 47,7% експозиції (AUC) брекспіпразолу в плазмі крові. Слід зазначити, що у доклінічних in vivo продемонстровано, що при клінічно значущій експозиції брекспіпразолу в плазмі крові, експозиція DM-3411 в мозку була нижче межі визначення. Таким чином, вважається, що DM-3411 не сприяє терапевтичним ефектам брекспіпразолу.

Виведення

Після одноразової пероральної дози [¹⁴С]-міченого брекспіпразолу приблизно 24,6% та 46% введеної радіоактивності виводилося із сечею та калом відповідно. Менше ніж 1% незміненого брекспіпразоду виводилося, із сечею та приблизно, 14% пероральної дози виводилося у незміненому вигляді з калом. Видимий пероральний кліренс брекспіпразолу у формі таблеток після застосування один раз на добу становить 19,8 (± 11,4) мл/год/кг. Після багаторазового застосування брекспіпразолу один раз на добу термінальний період напіввиведення брекспіпразолу та його основного метаболіту DM-3411, становить 91,4 години та 85,7 години відповідно.

Лінійність/нелінійність

Фармакокінетика брекспіпразолу є дозопропорційною та незмінною у часі після одноразового (0,2–8 мг) та багаторазового (0,5–4 мг) застосування один раз на добу.

Фармакокінетика в особливих популяціях пацієнтів

Вік

Після одноразової дози брекспіпразолу (2 мг) у пацієнтів літнього віку (віком від 65 років) спостерігали подібну системну експозицію брекспіпразолу (C_max та AUC) порівняно з дорослими пацієнтами (вік 18–45 років; див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Стать

У популяційному фармакокінетичному аналізі встановлено, що стать є статистично значущою коваріатою. Було оцінено, що експозиція (AUC) брекспіпразолу у жінок на 25% вища, ніж у чоловіків (див. розділ «Побічні реакції»).

Раса

Хоча спеціальні фармакокінетичні дослідження не проводили, за результатами популяційного фармакокінетичного аналізу не виявлено доказів клінічно значущих відмінностей, пов’язаних з расою, у фармакокінетиці брекспіпразолу.

Генотип CYP2D6

Популяційний фармакокінетичний аналіз продемонстрував, що у пацієнтів із повільним метаболізмом CYP2D6 експозиція брекспіпразолу на 47% вища порівняно з пацієнтами із швидким метаболізмом (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Паління

За результатами досліджень in vitro з використанням ферментів печінки людини встановлено, що брекспіпразол не є субстратом CYP1A2, тому паління не впливає на фармакокінетику брекспіпразолу.

Порушення функції нирок

У пацієнтів (n=10) із тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв) AUC брекспіпразолу при пероральному прийомі (одноразова доза 3 мг) порівняно зі здоровими добровольцями зростала на 68%, тоді як C_max не змінювалася. Для пацієнтів із помірним або тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <60 мл/хв) максимальну рекомендовану дозу зменшують до 3 мг один раз на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки

У пацієнтів (n=22) із різними ступенями порушення функції печінки (класи А, В і С за класифікацією Чайлда — П’ю) AUC брекспіпразолу при пероральному прийомі (одноразова доза 2 мг) порівняно з відповідними здоровими добровольцями зростала на 24% при легкому порушенні функції печінки, на 60% при помірному порушенні функції печінки та не змінювалася при тяжкому порушенні функції печінки. Для пацієнтів із помірним або тяжким порушенням функції печінки (класи B і C за класифікацією Чайлда — П’ю максимальну рекомендовану дозу зменшують до 3 мг один раз на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діагнози, при яких застосовують Рексалті