фармакодинаміка.
Механізм дії. Сечова кислота є кінцевим продуктом метаболізму пуринів у людини і утворюється під час такої реакції: гіпоксантин → ксантин → сечова кислота. Ксантиноксидаза є каталізатором обох етапів цієї реакції. Фебуксостат є похідним 2-арилтіазолу, терапевтична дія якого пов’язана зі зменшенням концентрації сечової кислоти в плазмі крові шляхом селективного пригнічення ксантиноксидази. Фебуксостат — це потужний і селективний непуриновий інгібітор ксантиноксидази (NP-SIXO), його Кі (константа пригнічення) in vitro становить менше 1 наномоля. Було показано, що фебуксостат значною мірою пригнічує активність як окисненої, так і відновленої форми ксантиноксидази. У терапевтичних концентраціях фебуксостат не пригнічує інші ферменти, що беруть участь у метаболізмі пуринів або піримідинів, таких як гуаніндезаміназа, гіпоксантин-гуанінфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза, або пуриннуклеозид-фосфорилаза.
Клінічна ефективність та безпека.
Подагра. Ефективність фебуксостату була підтверджена у фазі 3 трьох основних досліджень (два основних дослідження APEX і FACT і додаткове дослідження CONFIRMS, описані нижче), які включали 4101 пацієнта із гіперурикемією і подагрою. У кожному з цих основних досліджень фази 3 фебуксостат більш ефективно знижував плазмову концентрацію сечової кислоти і підтримував її на належному рівні порівняно з алопуринолом. Первинною кінцевою точкою ефективності в дослідженнях APEX і FACT була частка пацієнтів, у яких протягом останніх трьох місяців концентрація сечової кислоти в плазмі крові не перевищувала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). У додатковому дослідженні CONFIRMS фази 3, результати якого стали доступні після першої реєстрації фебуксостату, первинною кінцевою точкою ефективності була частка пацієнтів, у яких концентрація сечової кислоти в плазмі крові не перевищувала 6,0 мг/дл на момент останнього візиту. У ці дослідження не включали пацієнтів, які перенесли трансплантацію органів (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Дослідження APEX: дослідження ефективності фебуксостату з контролем плацебо та алопуринолу фази 3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) було рандомізованим, подвійним сліпим, багатоцентровим тривалістю 28 тиж. Всього було рандомізовано 1072 пацієнти: плацебо (n=134), фебуксостат 80 мг 1 раз на добу
(n=267 фебуксостат 120 мг 1 раз на добу (n=269), фебуксостат 240 мг 1 раз на добу (n=134) або алопуринол (300 мг 1 раз на добу (n=258) для пацієнтів із початковою плазмовою концентрацією креатиніну ≤1,5 мг/дл або 100 мг 1 раз на добу (n=10) для пацієнтів із початковою плазмовою концентрацією креатиніну >1,5 мг/дл і ≤2,0 мг/дл). Для оцінки безпеки фебуксостат призначали в дозі 240 мг (у 2 рази вище максимальної рекомендованої дози).
Дослідження APEX показало статистично достовірну перевагу обох режимів лікування: фебуксостат 80 мг 1 раз на добу і фебуксостат 120 мг 1 раз на добу порівняно з алопуринолом у звичайній дозі 300 мг (n = 258)/100 мг (n=10) у зменшенні плазмовою концентрації сечової кислоти нижче 6 мг/дл (357 мкмоль/л) (див. табл. 1).
Дослідження FACT: дослідження ефективності фебуксостату з алопуринол-контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фази 3 було рандомізованим, подвійним сліпим, багатоцентровим тривалістю 52 тиж. Всього було рандомізовано 760 пацієнтів: фебуксостат 80 мг 1 раз на добу (n=256), фебуксостат 120 мг 1 раз на добу (n=251) та алопуринол 300 мг 1 раз на добу (n=253).
Дослідження FACT показало статистично достовірну перевагу обох режимів — фебуксостат 80 мг 1 раз на добу і фебуксостат 120 мг 1 раз на добу — порівняно з алопуринолом у звичайній дозі 300 мг у зменшенні і підтримці плазмової концентрації сечової кислоти нижче 6 мг/дл (357 мкмоль/л).
У табл. 1 представлені результати оцінки первинної кінцевої точки ефективності.
Частка пацієнтів з концентрацією сечової кислоти в плазмі крові <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) під час трьох останніх щомісячних візитів
Таблиця 1

Дослідження	фебуксостат 80 мг 1 раз на добу	фебуксостат 120 мг 1 раз на добу	Алопуринол 300/100 мг 1 раз на добу 1
APEX (28 тижнів)	48%* (n=262)	65%*, ^# (n=269)	22% (n=268)
FACT (52 тижні)	53%* (n=255)	62%* (n=250)	21% (n=251)
Об’єднані результати	51%* (n=517)	63%*, ^# (n=519)	22% (n=519)
1 результати серед пацієнтів, які отримували 100 мг 1 раз на добу (n = 10: пацієнти з початковою плазмовою концентрацією креатиніну >1,5 мг/дл і ≤2,0 мг/дл) або 300 мг 1 раз на добу (n=509), в ході аналізу були об’єднані. * p <0,001 порівняно з алопуринолом, ^# p <0,001 порівняно з дозою 80 мг

Здатність фебуксостату швидко зменшувати плазмовою концентрацію сечової кислоти була швидкою та довготривалою. Зменшення концентрації сечової кислоти в плазмі крові <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) відзначалося вже на другому тижні дослідження і зберігалося надалі протягом лікування.
Дослідження CONFIRMS: дослідження CONFIRMS було рандомізованим, контрольованим дослідженням фази 3 тривалістю 26 тиж, яке проводилося для оцінки безпеки та ефективності фебуксостату в дозах 40 мг і 80 мг порівняно з алопуринолом у дозах 300 мг і 200 мг для пацієнтів з подагрою і гіперурикемією. Всього було рандомізовано 2269 пацієнтів: фебуксостат 40 мг 1 раз на добу (n=757), фебуксостат 80 мг 1 раз на добу (n=756) та алопуринол 300/200 мг 1 раз на добу (n=756). Щонайменше 65% пацієнтів мали порушення функції нирок від легкого до помірного ступеня (з кліренсом креатиніну 30–89 мл/хв). Профілактика нападів подагри була обов’язковою протягом 26 тиж.
Частка пацієнтів з концентрацією сечової кислоти в плазмі крові <6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в останній візит становила 45% для фебуксостату 40 мг, 67% для фебуксостату 80 мг і 42% для алопуринолу 300/200 мг відповідно.
Первинна кінцева точка у підгрупі пацієнтів з порушенням функції нирок
У дослідженні APEX оцінювали ефективність препарату з участю 40 пацієнтів із порушенням функції нирок (тобто з початковою плазмовою концентрацією креатиніну >1,5 мг/дл і ≤2,0 мг/дл). Таким пацієнтам, рандомізованим у групу алопуринолу, дозу препарату знижували до 100 мг 1 раз на добу. Первинна кінцева точка ефективності була досягнута в групах прийому фебуксостату у 44% пацієнтів (80 мг 1 раз на добу), 45% (120 мг раз на добу) і 60% (240 мг 1 раз на добу) порівняно з 0% у групах алопуринолу 100 мг 1 раз на добу і плацебо.
При цьому клінічно значущих відмінностей у зниженні плазмової концентрації сечової кислоти у відсотках у здорових добровольців відзначено не було незалежно від функціонального стану нирок (58% у групі з нормальною функцією нирок і 55% у групі з тяжким порушенням функції нирок).
Проспективний аналіз, проведений з участю пацієнтів з подагрою і порушенням функції нирок за допомогою дослідження CONFIRMS, показав, що фебуксостат був значно ефективнішим: рівень сечової кислоти в плазмі крові знижувався до рівня <6,0 мг/дл порівняно з таким при застосуванні алопуринолу 300 мг/200 мг у пацієнтів з подагрою і порушенням функції нирок від легкого до середнього ступеня (65% випробовуваних).
Первинна кінцева точка у підгрупі пацієнтів із плазмовою концентрацією сечової кислоти ≥10 мг/дл
Початкова плазмова концентрація сечової кислоти ≥10 мг/дл відзначалася приблизно у 40% пацієнтів (комбіновані дослідження APEX і FACT). Серед цих пацієнтів первинна кінцева точка ефективності (плазмова концентрація сечової кислоти <6,0 мг/дл в останні 3 візити) була досягнута у підгрупах фебуксостату у 41% пацієнтів (80 мг 1 раз на добу), у 48% пацієнтів (120 мг 1 раз на добу) і у 66% пацієнтів (240 мг 1 раз на добу) порівняно з 9% у групі алопуринолу 300 мг/100 мг 1 раз на добу і 0% у групі плацебо.
За даними дослідження CONFIRMS, частка пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки ефективності (плазмова концентрація сечової кислоти <6,0 мг/дл в останній візит), у групі пацієнтів з початковою плазмовою концентрацією сечової кислоти ≥10 мг/дл, які отримували фебуксостат 40 мг 1 раз на добу, становила відповідно 27% (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз на добу 49% (125/254) і алопуринол 300 мг/200 мг 1 раз на добу 31% (72/230).
Клінічні результати: відсоток пацієнтів, які потребують терапії нападів подагри
Дослідження APEX: протягом 8-тижневого профілактичного періоду пацієнти з терапевтичної групи фебуксостату 120 мг (36%), які потребували терапії нападів подагри, порівнювалися з пацієнтами, які застосовували фебуксостат 80 мг (28%), алопуринол 300 мг (23%) та плацебо (20%). Частота нападів була вищою після профілактичного періоду і з часом поступово знижувалася. Від 46% до 55% пацієнтів проводилося лікування нападів подагри з 8-го тижня і з 28-го тижня. Напади подагри, що виникли протягом останніх 4 тиж випробувань (24–28-й тижні), спостерігалися у 15% пацієнтів (фебуксостат 80, 120 мг), 14% пацієнтів (алопуринол 300 мг) і 20% пацієнтів (плацебо).
Дослідження FACT: протягом 8-тижневого профілактичного періоду пацієнти з терапевтичної групи фебуксостату 120 мг (36%), які потребували терапії нападів подагри, порівнювалися з пацієнтами обох терапевтичних груп, де застосовували фебуксостат 80 мг (22%) та алопуринол 300 мг (21%). Після 8-тижневого профілактичного періоду частота нападів підвищилася і з часом поступово знизилася (64% і 70% пацієнтів, які отримували лікування з приводу нападів подагри з 8–52-го тижня). Напади подагри протягом останніх 4 тиж випробувань (49–52-й тижні) спостерігалися у 6–8% пацієнтів (фебуксостат 80 мг, 120 мг) і у 11% пацієнтів (алопуринол 300 мг).
Частка пацієнтів, які потребували лікування загострень подагри (дослідження APEX і FACT), була нижчою в групах, де середня концентрація сечової кислоти в плазмі крові після лікування зменшувалася до <6,0 мг/дл, <5,0 мг/дл або <4,0 мг/дл порівняно з групами, в яких середній рівень сечової кислоти становив ≥6,0 мг/дл в останні 32 тиж лікування (з 20–24-го тижня по 49–52-й тиждень).
Під час дослідження CONFIRMS частка пацієнтів, які потребували лікування нападів подагри (1 день кожні 6 міс), становила 31% і 25% у групах, які отримували відповідно фебуксостат 80 мг і алопуринол. Відмінностей у співвідношенні пацієнтів, які потребували лікування нападів подагри, між групами, які застосовували фебуксостат 80 мг і 40 мг, не відзначалося.
Довгострокові розширені відкриті дослідження
Дослідження EXCEL (C02-021): дослідження EXCEL було трирічним, відкритим, мультицентровим, рандомізованим, розширеним, алопуринол-контрольованим дослідженням безпеки фази 3, яке проводили для оцінки безпеки з участю пацієнтів, які пройшли основні дослідження фази 3 (APEX або FACT). Всього в дослідження було включено 1086 пацієнтів, які приймали: фебуксостат 80 мг 1 раз на добу (n=649), фебуксостат 120 мг 1 раз на добу (n=292) та алопуринол 300/100 мг 1 раз на добу (n=145). Приблизно для 69% пацієнтів корекція терапії для досягнення остаточного стабільного лікування не була потрібна. Пацієнти, рівні плазмової концентрації сечової кислоти у яких при триразовому послідовному вимірюванні становили >6,0 мг/дл, були виключені з дослідження.
Рівні плазмової концентрації сечової кислоти з плином часу не змінилися (наприклад, у 91% і 93% пацієнтів, які спочатку застосовували фебуксостат у дозах відповідно 80 мг і 120 мг, рівні плазмової концентрації сечової кислоти становили <6,0 мг/дл на 36-му місяці).
За даними трирічного спостереження у менш ніж 4% пацієнтів, які потребували лікування нападів, відзначено зменшення частоти нападів подагри на 16–24-му місяці і 30–36-му місяці (тобто більш ніж у 96% пацієнтів необхідність у лікуванні нападів відсутня).
У 46% і 38% пацієнтів, які отримували остаточне стабільне лікування фебуксостатом відповідно в дозі 80 або 120 мг 1 раз на добу, спостерігалося повне зникнення первинного пальпованого тофусу від початку до останнього візиту.
Дослідження FOCUS (TMX-01-005) було п’ятирічним, відкритим, мультицентровим, розширеним дослідженням безпеки фази 2, що проводилося з участю пацієнтів, які закінчили 4-тижневий прийом фебуксостату з подвійним сліпим дозуванням у випробуванні TMX-00-004. Дослідження включало 116 пацієнтів, які отримували спочатку фебуксостат 80 мг 1 раз на добу. Для 62% пацієнтів для підтримки рівня плазмової концентрації сечової кислоти менше 6,0 мг/дл корекція дози не була потрібна, а 38% пацієнтів потребували корекції дози для досягнення остаточної стабільної концентрації.
Частка пацієнтів з рівнем плазмової концентрації сечової кислоти менше 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) на момент останнього візиту становила більше 80% (81–100%) для кожної з груп за дозою фебуксостату.
У фазі 3 клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували фебуксостат, спостерігалися незначні зміни печінкових показників (5,0%). Частота даних змін була схожа з такою при застосуванні алопуринолу (4,2%) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). У довгострокових відкритих розширених дослідженнях у пацієнтів, які отримували фебуксостат (5,5%) або алопуринол (5,8%) протягом тривалого часу, відзначалося підвищення рівня ТТГ (>5,5 мкМО/мл) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Післяреєстраційні довгострокові дослідження
Дослідження CARES являло собою багатоцентрове рандомізоване подвійно сліпе дослідження відсутності меншої ефективності, під час якого порівнювали результати серцево-судинних захворювань при застосуванні фебуксостату та алопуринолу у пацієнтів з подагрою та основними серцево-судинними захворюваннями в анамнезі, включаючи інфаркт міокарда, госпіталізацію з приводу нестабільної стенокардії, процедуру коронарної або церебральної реваскуляризації, інсульт, госпіталізацію з приводу транзиторної ішемічної атаки, захворювання периферичних судин або цукровий діабет з ознаками мікроангіопатії або макроангіопатії. Для досягнення рівня sUA менше 6 мг/дл дозу фебуксостату титрували з 40 мг до 80 мг (незалежно від функції нирок), а дозу алопуринолу титрували з кроком 100 мг з 300 до 600 мг для пацієнтів із нормальною функцією нирок та нирковою недостатністю легкого ступеня та з 200 до 400 мг для пацієнтів із нирковою недостатністю помірного ступеня тяжкості.
Первинною кінцевою точкою в дослідженні CARES був час першої появи MACE (важливі побічні серцево-судинні явища), складової нелетального інфаркту міокарда, нелетального інсульту, летального наслідку від серцево-судинних патологій та нестабільної стенокардії з невідкладною коронарною реваскуляризацією.
Кінцеві показники (первинні та вторинні) аналізували відповідно до аналізу націлення на лікування (ІТТ), включаючи всіх суб’єктів, які були рандомізовані та отримали принаймні одну дозу препарату у ході подвійного сліпого дослідження.
Загалом 56,6% пацієнтів припинили пробне лікування передчасно, а 45% пацієнтів завершили не всі візити дослідження.
Загалом 6190 пацієнтів знаходились під спостереженням протягом 32 міс, середня тривалість впливу становила 728 днів для пацієнтів групи фебуксостату (n=3098) та 719 днів для пацієнтів групи алопуринолу (n=3092).
Первинна кінцева точка MACE спостерігалася з аналогічними показниками у групах лікування фебуксостатом та алопуринолом (10,8% проти 10,4% пацієнтів відповідно; співвідношення ризику (HR) 1,03; двосторонній повторний 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,89–1,21).
При аналізі окремих компонентів MACE частота летальнності від серцево-судинних патологій була вищою у групі фебуксостату, ніж алопуринолу (4,3% проти 3,2% пацієнтів; ЧСС 1,34; 95% ДІ 1,03–1,73). Частота інших подій MACE була схожа у групах фебуксостату та алопуринолу, тобто нелетального інфаркту міокарда (3,6% проти 3,8% пацієнтів; ЧСС 0,93; 95% ДІ 0,72–1,21), нелетального інсульту (2,3% проти 2,3% пацієнтів; ЧСС 1,01; 95% ДІ 0,73–1,41) та термінової реваскуляризації через нестабільну стенокардію (1,6% проти 1,8% пацієнтів; ЧСС 0,86; 95% ДІ 0,59–1,26).
Частота летальності з усіх причин також була вищою у групі фебуксостату, ніж алопуринолу (7,8% проти 6,4% пацієнтів; ЧСС 1,22; 95% ДІ 1,01–1,47), що в основному зумовлювалося більш високим рівнем летальності від серцево-судинних патологій у цій групі (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Темпи прийнятої госпіталізації з приводу серцевої недостатності, госпіталізації з приводу аритмії, що не пов’язана із ішемією, венозними тромбоемболічними подіями, і госпіталізації з приводу перехідних ішемічних нападів були порівнянними для фебуксостату та алопуринолу.
Синдром лізису пухлини (СЛП)
Ефективність та безпека застосування фебуксостату для профілактики і лікування при СЛП оцінювали в дослідженні FLORENCE (FLO-01). Фебуксостат продемонстрував найкращу і більш швидку дію відносно зниження рівня уратів порівняно з алопуринолом.
FLORENCE являло собою рандомізоване (1:1), подвійне сліпе, опорне дослідження фази 3, проведене для порівняння фебуксостату в дозуванні 120 мг 1 раз на добу і алопуринолу в дозуванні 200–600 мг на добу (середня добова доза алопуринолу ± стандартне відхилення: 349,7±112,90 мг) в умовах контролю концентрації сечової кислоти в плазмі крові. Вибрані пацієнти повинні були бути кандидатами для лікування алопуринолом або не мати доступу до расбурикази. Первинні кінцеві точки являли собою площу під кривою концентрації сечової кислоти в плазмі крові (AUC sUA1-8) і зміну рівня креатиніну в плазмі крові (sC), з першого по восьмий день кожна.
До дослідження було включено 346 пацієнтів із гематологічними злоякісними новоутвореннями, які отримували хіміотерапію і мали середній/високий ступінь ризику розвитку СЛП. Середнє значення AUC sUA1-8 (мг‧год/дл) було значно нижчим при прийомі фебуксостату (514,0±225,71 порівняно з 708,0±234,42; середнє найменших квадратів для різниці: −196,794 (95% ДІ: −238,600; −154,988); p <0.0001). Крім того, середній плазмовий рівень сечової кислоти був значно нижчий при застосуванні фебуксостату, починаючи з перших 24 год лікування і в будь-який наступний момент часу. Статистично значущих відмінностей за середнім вмістом плазмового креатиніну (%) між фебуксостатом і алопуринолом не було (−0,83±26,98 порівняно з −4,92±16,70 відповідно; середнє найменших квадратів для різниці: 4,0970 (95% ДІ: −0,6467; 8,8406); p=0,0903). З урахуванням вторинних кінцевих точок, статистично значущих відмінностей за частотою розвитку лабораторно підтвердженого СЛП не було (8,1% і 9,2% для фебуксостату і алопуринолу відповідно; відносний ризик: 0,875 (95% ДІ: 0,4408; 1,7369); p=0,8488) і клініки синдрому розпаду пухлини не було (1,7% і 1,2% для фебуксостату і алопуринолу відповідно; відносний ризик: 0,994 (95% ДІ: 0,9691; 1,0199); p=1,0000). Частота всіх ознак і симптомів, що виникли під час лікування, а також побічних реакцій, становила 67,6% порівняно з 64,7% і 6,4% порівняно з 6,4% для фебуксостату і алопуринолу відповідно. У дослідженні FLORENCE фебуксостат продемонстрував найкращу і більш швидку дію щодо зниження рівня сечової кислоти в плазмі крові порівняно з алопуринолом. Дані щодо порівняння фебуксостату і расбурикази на даний час відсутні. Ефективність та безпека фебуксостату не були встановлені для пацієнтів з гострим тяжким СЛП, наприклад пацієнтів, у яких інші види терапії для зниження уратів не діють.
Фармакокінетика.
У здорових добровольців С_max у плазмі крові та AUC збільшувалися пропорційно дозі після одноразового та багаторазового застосування фебуксостату у дозах від 10 мг до 120 мг. При дозах від 120 мг до 300 мг збільшення AUC було більшим, ніж пропорційно дозі. При застосуванні доз 10–240 мг кожні 24 год накопичення фебуксостату не відмічалося. Передбачуваний середній термінальний T_½ фебуксостату становив приблизно 5–8 год. Був проведений популяційний аналіз фармакокінетики/фармакодинаміки за даними, отриманими з участю пацієнтів з гіперурикемією і подагрою, які застосовували фебуксостат в дозах 40–240 мг 1 раз на добу. В цілому отримані значення фармакокінетичних параметрів відповідають таким у здорових добровольців, які, отже, є хорошою моделлю для оцінки фармакокінетики/ фармакодинаміки препарату у пацієнтів з подагрою.
Всмоктування
Фебуксостат швидко (t_max (час досягнення С_max) 1,0–1,5 год) і добре (принаймні 84%) всмоктується. При одноразовому та багаторазовому застосуванні фебуксостату перорально у дозах 80 мг або 120 мг 1 раз на добу С_max відповідно становить 2,8–3,2 мкг/мл та 5,0–5,3 мкг/мл. Абсолютну біодоступність таблеток фебуксостату не аналізували. При багаторазовому застосуванні у дозі 80 мг 1 раз на добу або при одноразовому застосуванні у дозі 120 мг у поєднанні з жирною їжею С_max зменшувалася на 49% та 38%, а AUC — на 18% та 16% відповідно. Однак це не супроводжувалося клінічно значущими змінами ступеня зменшення рівня сечової кислоти у плазмі крові (при багаторазовому застосуванні у дозі 80 мг). Таким чином лікарський засіб можна застосовувати незалежно від вживання їжі.
Розподіл
Передбачуваний об’єм розподілу у рівноважному стані (Vss/F) для фебуксостату змінюється від 29 до 75 л після перорального застосування у дозі 10–300 мг. Ступінь зв’язування фебуксостату з білками плазми крові (головним чином з альбуміном) становить 99,2% і не змінюється при підвищенні дози з 80 мг до 120 мг. Для активних метаболітів фебуксостату ступінь зв’язування з білками плазми крові коливається від 82 до 91%.
Метаболізм
Фебуксостат активно метаболізується шляхом кон’югації з участю уридиндифосфат-глюкуронілтрансферази (УДФ-глюкуроніл-трансферази) та окиснення з участю ферментів системи цитохрому Р 450 (CYP). Усього ідентифіковано 4 фармакологічно активних гідроксильних метаболіти фебуксостату; 3 з них були виявлені у плазмі людини. Дослідження in vitro на мікросомах печінки людини засвідчили, що ці окиснені метаболіти утворюються переважно під дією CYP 1А1, CYP 1А2, CYP 2С8 або CYP 2С9, тоді як фебуксостату глюкуронід утворюється головним чином під дією УДФ-глюкуроніл-трансферази 1А1, 1А8 та 1А9.
Виведення
Фебуксостат виводиться з організму через печінку та нирками. Після перорального застосування ¹4С-фебуксостату у дозі 80 мг приблизно 49% виводилося із сечею у вигляді незміненого фебуксостату (3%), ацилглюкуроніду діючої речовини (30%), відомих окиснених метаболітів та їх кон’югатів (13%) та інших невідомих метаболітів (3%). Крім ниркової екскреції, приблизно 45% дози виводилося з калом у вигляді незміненого фебуксостату (12%), ацилглюкуроніду діючої речовини (1%), відомих окиснених метаболітів та їх кон’югатів (25%) та інших невідомих метаболітів (7%).
Особливі групи пацієнтів
Ниркова недостатність. При багаторазовому застосуванні фебуксостату у дозі 80 мг не було відзначено змін С_max фебуксостату у пацієнтів з легкою, помірною або тяжкою нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Середня загальна AUC фебуксостату збільшувалася приблизно у 1,8 раза: від 7,5 мкг‧год/мл у пацієнтів із нормальною функцією нирок до 13,2 мкг‧год/мл у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю. C_max та AUC активних метаболітів підвищувалися у 2 і 4 рази відповідно. Проте пацієнтам із нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня корекція дози лікарського засобу не потрібна.
Печінкова недостатність. При багаторазовому застосуванні фебуксостату у дозі 80 мг не було відзначено суттєвих змін C_max та AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів з легкою (клас А за шкалою Чайлда — П’ю) та помірною (клас В за шкалою Чайлда — П’ю) печінковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Дослідження лікарського засобу у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда — П’ю) не проводили.
Вік. При багаторазовому пероральному застосуванні фебуксостату не було відзначено суттєвих змін AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими здоровими добровольцями.
Стать. При багаторазовому пероральному застосуванні фебуксостату C_max та AUC фебуксостату у жінок були на 24% та 12% вищими відповідно, ніж у чоловіків. Однак C_max та AUC, скориговані за масою тіла, були схожі для обох груп, тому зміна дози фебуксостату залежно від статі не потрібна.

Діагнози, при яких застосовують Подафеб