Механізм дії

Інклісіран — це дволанцюжкова мала інтерферуюча рибонуклеїнова кислота (siPHK), що знижує рівень холестерину, кон’югована на кодуючому ланцюзі з триантенним N- ацетилгалактозаміном (GalNAc) для полегшення поглинання гепатоцитами. У гепатоцитах інклісіран використовує механізм РНК-інтерференції та направляє каталітичний розпад мРНК на пропротеїнову конвертазу субтилізин-кексину типу 9. Це збільшує рециркуляцію та експресію рецепторів ХС-ЛПНГ (холестерин (ліпопротеїди низької густини) (LDL-C) на поверхні клітин гепатоцитів, що збільшує поглинання ХС-ЛПНГ та знижує його рівень в кровообігу.

Фармакодинаміка.

Після одноразового підшкірного введення 284 мг інклісірану зниження ХС-ЛПНГ було помітним протягом 14 днів. Середнє зниження ХС-ЛПНГ на 48–51% спостерігалось через 30- 60 днів після введення дози. На 180 день рівень ХС-ЛПНГ був все ще знижений приблизно на 53%.

Клінічна ефективність та безпека

У клінічних дослідженнях та деяких публікаціях доза 284 мг інклісірану є еквівалентною та позначається як 300 мг солі інклісірану натрію.

Ефективність інклісірану оцінювали в трьох дослідженнях III фази у пацієнтів з атеросклеротичними серцево-судинними захворюваннями (АССЗ) (ішемічна хвороба серця, цереброваскулярне захворювання або захворювання периферичних артерій), еквівалентами ризику АССЗ (діабет 2 типу, сімейна гіперхолестеринемія або 10-річний ризик серцево-судинних явищ 20% і вище, оцінений за шкалою ризику Фремінґема або еквівалентною шкалою) та/або сімейною гіперхолестеринемією (СГ). Пацієнти отримували максимально переносиму дозу статину, з іншою ліпід-модифікуючою терапією або без неї, та потребували додаткового зниження ХС-ЛПНГ (пацієнти, в яких цілі лікування не досягались). Приблизно 17% пацієнтів мали непереносимість статину. Пацієнтам вводили підшкірні ін'єкції 284 мг інклісірану або плацебо на 1-й, 90-й, 270-й та 450-й день. За пацієнтами спостерігали до 540- го дня.

Вплив інклісірану на серцево-судинну захворюваність та смертність не визначався.

У зведеному аналізі фази III інклісіран, що вводився підшкірно, знижував ХС-ЛПНГ на 50–55% вже на 90-й день (Рис. 1), і цей показник зберігався під час тривалої терапії. Максимальне зниження ХС-ЛПНГ досягалось на 150-й день після другого введення. Невеликі, але статистично значущі збільшення ХС-ЛПНГ до 65% були пов'язані з нижчими вихідними рівнями ХС-ЛПНГ (приблизно <2 ммоль/л [77 мг/дл]), вищими вихідними рівнями PCSK9, вищими дозами статину та його інтенсивністю.

Рис. 1 Середній відсоток зміни від вихідного рівня ХС-ЛПНГ у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією та змішаною дисліпідемією які отримували інклісіран порівняно з плацебо (зведений аналіз)

Кількість пацієнтів

Плацебо 1827 1795 1769 1733 1721 1595 1634 1551

Інклісіран 1833 1788 1792 1759 1741 1726 1646 1679

АССЗ та еквіваленти ризику АССЗ

Було проведено два дослідження у пацієнтів з АССЗ та еквівалентом ризику АССЗ (ORION- 10 та ORION-11). Пацієнти отримували максимально переносиму дозу статину, з іншою ліпід-модифікуючою терапією (наприклад, езетиміб) або без неї, та потребували додаткового зниження ХС-ЛПНГ. Оскільки, зниження ХС-ЛПНГ має покращувати серцево-судинні наслідки, супутніми первинними кінцевими точками у кожному дослідженні були відсоток зміни ХС-ЛПНГ від вихідного рівня до 510-го дня порівняно з плацебо та скоригований за часом відсоток зміни ХС-ЛПНГ від вихідного рівня після 90-го дня та до 540-го дня для оцінки сумарного впливу на ХС-ЛПНГ з часом.

ORION-10 — це багатоцентрове подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване 18-місячне дослідження за участю 1561 пацієнта з АССЗ.

Середній вік на вихідному рівні становив 66 років (діапазон: від 35 до 90 років), 60% пацієнтів були віком ≥65 років, 31% — жінок, 86% — європеоїдна раса, 13% — чорношкірі, 1% — азіати та 14% — іспанського чи латиноамериканського походження. Середній вихідний рівень ХС-ЛПНГ становив 2,7 ммоль/л (105 мг/дл). 69% пацієнтів отримували високі дози статинуів, 19% — середні дози статинів, 1% — низькі дози, а 11% не застосовували статини. Найчастіше застосовуваними статинами були аторвастатин та розувастатин.

Інклісіран суттєво зменшував середній відсоток зміни ХС-ЛПНГ від вихідного рівня до 510-го дня порівняно з плацебо на 52% (95% ДІ:-56%,-49%; р <0,0001) (Таблиця 2).

Інклісіран також суттєво зменшував скоригований за часом відсоток зміни ХС-ЛПНГ від вихідного рівня після 90-го дня та до 540-го дня на 54% порівняно з плацебо (95% ДІ: -56%, -51%; р <0,0001). Додаткові результати див. у Таблиці 2.

Таблиця 2 Середній відсоток зміни від вихідного рівня і різниця з плацебо за ліпідними параметрами на 510-й день у дослідженні ORION-10

Група лікування	ХС-ЛПНГ	Загальний холестепин	Не ХС- ЛПВГ	Апо-В	Лп(а) *
Середнє вихідне значення, мг/дл**	105	181	134	94	122
День 510 (середній відсоток зміни від вихідного рівня)
Плацебо (n=780)	1	0	0	-2	4
Інклісіран (n=781)	-51	-34	-47	-45	-22
Різниця з плацебо (середній LS) (95% ДІ)	-52 (-56, -49)	-33 (-35, -31)	-47 (-50, -44)	-43 (-46, -41)	-26 (-29, -22)
На 540-й день; медіана відсотка зміни значень Лп(а) * Середнє вихідне значення Лп(а), нмоль/л

На 510-й день цільовий показник ХС-ЛПНГ <1,8 ммоль/л (70 мг/дл) був досягнутий у 84% пацієнтів з АССЗ в групі інклісірану порівняно з 18% пацієнтів в групі плацебо.

Послідовне та статистично значуще (р <0,0001) зменшення відсотка зміни ХС-ЛПНГ від вихідного рівня до 510-го дня та скоригованого за часом відсотка зміни ХС-ЛПНГ від вихідного рівня після 90-го та до 540-го днів спостерігались у всіх підгрупах, незалежно від вихідних демографічних показників, вихідних характеристик захворювання (включаючи стать, вік, індекс маси тіла, раси та застосування статинів), супутніх захворювань та географічного регіону.

ORION-11 — це міжнародне багатоцентрове подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване 18-місячне дослідження за участю 1617 пацієнтів з АССЗ або еквівалентами ризику АССЗ. Більше 75% пацієнтів отримували фонове лікування високими дозами статинів, 87% пацієнтів мали АССЗ і 13% — еквіваленти ризику АССЗ.

Середній вік на вихідному рівні становив 65 років (діапазон: від 20 до 88 років), 55% пацієнтів були віком ≥65 років, 28% — жінками, 98% — європеоїдної раси, 1% чорношкірими, 1% — азіатами та 1% — іспанського та латиноамериканського походження. Середній вихідний рівень ХС-ЛПНГ становив 2,7 ммоль/л (105 мг/дл). 78% пацієнтів отримували високі дози статинів, 16% — середні дози статинів, 0,4% — низькі дози, а 5% не застосовували статини. Найчастіше застосовуваними статинами були аторвастатин та розувастатин.

Інклісіран суттєво зменшував середній відсоток зміни ХС-ЛПНГ від вихідного рівня до 510-го дня порівняно з плацебо на 50% (95% ДІ: -53%, -47%; р<0,0001) (Таблиця 3).

Інклісіран також суттєво зменшував скоригований за часом відсоток зміни ХС-ЛПНГ від вихідного рівня після 90-го дня та до 540-го дня на 49% порівняно з плацебо (95% ДІ: -52%, -48%; р<0,0001). Додаткові результати див. у Таблиці 3.

Таблиця 3 Середній відсоток зміни від вихідного рівня та різниця з плацебо за ліпідними параметрами на 510-й день у дослідженні ORION-11

Група лікування	ХС-ЛПНГ	Загальний холестепин	Не ХС- ЛПВГ	Апо-В	Лп(а)*
Середнє вихідне значення мг/лл**	105	185	136	96	107
День 510 (середній відсоток зміни від вихідного рівня)
Плацебо(n=807)	4	2	2	1	0
Інклісіран (n=8101	-46	-28	-41	-38	-19
Різниця з плацебо (середній LS) (95% ДІ)	-50 (-53, -47)	-30 (-32, -28)	-43 (-46, -41)	-39 (-41, -37)	-19 (-21,-16)

*На 540-й день; медіана відсотка зміни значень Лп(а)

** Середнє вихідне значення Лп(а), нмоль/л

На 510-й день цільовий показник ХС-ЛПНГ <1,8 ммоль/л (70 мг/дл) був досягнутий у 82% пацієнтів з АССЗ в групі інклісірану порівняно з 16% пацієнтів в групі плацебо. У пацієнтів з еквівалентом ризику АССЗ цільовий показник ХС-ЛПНГ <2,6 ммоль/л (100 мг/дл) був досягнутий у 78% пацієнтів в групі інклісірану порівняно з 31% пацієнтів в групі плацебо. Послідовне та статистично значуще (р<0,05) зменшення відсотка зміни ХС-ЛПНГ від вихідного рівня до 510-го дня та скоригованого за часом відсотка зміни ХС-ЛПНГ від вихідного рівня після 90-го та до 540-го днів спостерігались у всіх підгрупах, незалежно від вихідних демографічних показників, вихідних характеристик захворювання (включаючи стать, вік, індекс маси тіла, раси та застосування статинів), супутніх захворювань та географічного регіону.

Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія

ORION-9 — це міжнародне багатоцентрове подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване 18-місячне дослідження за участю 482 пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (ГеСГ). Усі пацієнти отримували максимально переносиму дозу статину, з іншою ліпід-модифікуючою терапією (наприклад, езетиміб) або без неї, та потребували додаткового зниження ХС-ЛПНГ. Діагноз ГеСГ ставили на підставі генотипування або клінічних критеріїв («підтверджена СГ», використовуючи або критерії Саймона Брума, або ВООЗ/мережі Dutch Lipid Network).

Супутніми первинними кінцевими точками були відсоток зміни ХС-ЛПНГ від вихідного рівня до 510-го дня порівняно з плацебо та скоригований за часом відсоток зміни ХС-ЛПНГ від вихідного рівня після 90-го дня та до 540-го дня для оцінки сумарного впливу на ХС-ЛПНГ з часом. Ключовими вторинними кінцевими точками були абсолютна зміна ХС-ЛПНГ від вихідного рівня до 510-го дня, скоригована за часом абсолютна зміна ХС-ЛПНГ від вихідного рівня після 90-го дня та до 540-го дня та відсоток зміни PCSK9, загального холестерину, Апо-В і не-ХС-ЛПВГ від вихідного рівня до 510-го дня. Додаткові вторинні кінцеві точки включали індивідуальну реакцію на інклісіран та частку пацієнтів, які досягли загальних цільових ліпідних рівнів з урахуванням їхнього рівня ризику АССЗ.

Середній вік на вихідному рівні становив 55 років (діапазон: від 21 до 80 років), 22% пацієнтів були віком ≥65 років, 53% — жінками, 94% — європеоїдної раси, 3% — чорношкірими, 3% — азіатами та 3% — іспанського та латиноамериканського походження. Середній вихідний рівень ХС-ЛПНГ становив 4,0 ммоль/л (153 мг/дл). 74% пацієнтів отримували високі дози статинів, 15% — середні дози статинів, а 10% не застосовували статини. 52% пацієнтів отримували езетиміб. Найчастіше застосовуваними статинами були аторвастатин та розувастатин.

Інклісіран суттєво зменшував середній відсоток зміни ХС-ЛПНГ від вихідного рівня до 510-го дня порівняно з плацебо на 48% (95% ДІ: -54%, -42%; р<0,0001) (Таблиця 4).

Інклісіран також суттєво зменшував скоригований за часом відсоток зміни ХС-ЛПНГ від вихідного рівня після 90-го дня та до 540-го дня на 44% порівняно з плацебо (95% ДІ: -48%, -40%; р<0,0001). Додаткові результати див. у Таблиці 4.

Таблиця 4 Середній відсоток зміни від вихідного рівня та різниця з плацебо за ліпідними параметрами на 510-й день у дослідженні ORION-9

Група лікування	ХС-ЛПНГ	Загальний холестерин	Не ХС- ЛПВГ	Апо-В	Лп(а)*
Середнє вихідне значення, мг/шт**	153	231	180	124	121
День 510 (середній відсоток зміни від вихідного рівня)
Планебо n=240)	8	7	7	3	4
Інклісіран (n=242)	-40	-25	-35	-33	-13
Різниця з плацебо (середній LS) (95% ДІ)	-48 (-54, -42)	-32 (-36, -28)	-42 (-47, -37)	-36 (-40, -32)	-17 (-22,-12)

*На 540-й день; медіана відсотка зміни значень Лп(а)

** Середнє вихідне значення Лп(а), нмоль/л

На 510-й день цільовий показник ХС-ЛПНГ <1,8 ммоль/л (70 мг/дл) був досягнутий у 52,5% пацієнтів з АССЗ в групі інклісірану порівняно з 1,4% пацієнтів з АССЗ в групі плацебо, в той час як у популяції з еквівалентами ризику АССЗ цільовий показник ХС-ЛПНГ <2,6 ммоль/л (100 мг/дл) був досягнутий у 66,9% пацієнтів в групі інклісірану порівняно з 8,9% пацієнтів в групі плацебо.

Послідовне та статистично значуще (р<0,05) зменшення відсотка зміни ХС-ЛПНГ від вихідного рівня до 510-го дня та скоригованого за часом відсотка зміни ХС-ЛПНГ від вихідного рівня після 90-го та до 540-го днів спостерігались у всіх підгрупах, незалежно від вихідних демографічних показників, вихідних характеристик захворювання (включаючи стать, вік, індекс маси тіла, раси та застосування статинів), супутніх захворювань та географічного регіону.

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів надало звільнення від зобов’язання щодо подання результатів досліджень інклісірану в одній чи кількох підгрупах дітей при лікуванні підвищених рівнів холестерину (інформацію про застосування у дітей див. у розділі 4.2).

Фармакокінетика

Поглинання

Після одноразового підшкірного введення системний вплив інклісірану збільшувався приблизно пропорційно дозі в діапазоні від 24 мг до 756 мг. При рекомендованому режимі дозування 284 мг концентрація в плазмі досягала піку приблизно через 4 години після введення, із середнім значенням Сmax 509 нг/мл. Концентрації досягали рівня нижче порогу чутливості протягом 48 годин після введення. Середня площа під кривою "концентрація в плазмі/час", екстрапольована до нескінченності, становила 7980 нг*год/мл. Фармакокінетичні результати після багаторазового підшкірного введення інклісірану були подібними до одноразової дози.

Розподіл

Інклісіран на 87% зв’язується з білками in vitro при відповідних клінічних концентраціях у плазмі крові. Після одноразового підшкірного введення 284 мг інклісірану здоровим дорослим очевидний об'єм розподілу становить приблизно 500 л. На підставі неклінічних даних встановлено, що інклісіран добре засвоюється та має високу селективність до печінки — органу-мішені для зниження рівня холестерину.

Біотрансформація

Інклісіран в основному метаболізується нуклеазами до коротших неактивних нуклеотидів різної довжини. Інклісіран не є субстратом для звичайних транспортерів лікарських засобів і, хоча дослідження in vitro не проводились, не передбачається, що він є субстратом цитохрому Р450.

Виведення

Кінцевий період напіввиведення інклісірану становить приблизно 9 годин; при багаторазовому дозуванні накопичення не відбувається. 16% інклісірану виводиться з сечею.

Лінійність/нелінійність

У клінічному дослідженні фази І спостерігалося приблизно пропорційне дозі збільшення впливу інклісірану після підшкірного введення доз в діапазоні від 24 мг до 756 мг. Після багаторазового підшкірного введення інклісірану накопичення та залежних від часу змін не спостерігалось.

Фармакокінетичний/фармакодинамічний взаємозв’язок

У клінічному дослідженні фази І спостерігалась відсутність взаємозв’язку між фармакокінетичними параметрами інклісірану та фармакодинамічним впливом на ХС-ЛПНГ. Селективна доставка інклісірану до гепатоцитів, де він входить до індукованого РНК комплексу сайленсингу (RISC), обумовлює тривалу дію, що перевищує очікувану на основі періоду напіввиведення з плазми крові 9 годин. Максимальний вплив на зменшення ХС-ЛПНГ спостерігався при застосуванні дози 284 мг, при цьому вищі дози не зумовлювали більшого ефекту.

Аналоги Сібрава