Фармакодинаміка.

У проявах симптомів і прогресуванні нейродегенеративної деменції важливу роль відіграє порушення глутаматергічної нейротрансмісії, особливо з участю NMDA (N-метил-D-аспартат)-рецепторів.

Мемантин — потенціалзалежний, середньої афінності неконкурентний антагоніст NMDA-рецепторів. Мемантин модулює ефекти патологічно підвищених рівнів глутамату, що може призвести до дисфункції нейронів.

Клінічні дослідження

Основне дослідження монотерапії у пацієнтів із хворобою Альцгеймера середнього та тяжкого ступеня (за Короткою шкалою оцінки психічного статусу (MMSE) оцінка 3–14) включало загалом 252 амбулаторних пацієнти.

Позитивний вплив терапії мемантином спостерігається після 6 місяців застосування порівняно з лікуванням плацебо (аналіз спостережених випадків для опитування клініциста на основі змін за показниками CIBIC-plus (p = 0,025), за шкалою ADCS-ADLsev (p = 0,003) та показниками SIB (p = 0,002)).

Основне монотерапевтичне дослідження мемантину при лікуванні хвороби Альцгеймера легкого та середнього ступеня тяжкості (загальний бал MMSE за вихідними показниками від 10 до 22) включало 403 пацієнти. У пацієнтів, які застосовували мемантин, зафіксовано статистично значно кращий ефект, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо, за первинними кінцевими показниками за шкалою ADAS-cog (p = 0,003), за CIBIS-plus (p = 0,004) на 24 тижні (за LOCF). У іншому дослідженні монотерапії при хворобі Альцгеймера легкого та середнього ступеня тяжкості загалом було рандомізовано 470 пацієнтів (загальний бал MMSE за початковими показниками 11–23). У проспективно визначеному первинному аналізі статистична значимість не була досягнута в кінцевій точці первинної ефективності на 24 тижні.

Метааналіз пацієнтів із хворобою Альцгеймера середнього та тяжкого ступеня (загальний бал MMSE < 20) із шести фаз III плацебо-контрольованих 6-місячних досліджень (включаючи дослідження монотерапії та дослідження пацієнтів, які приймали стабільну дозу інгібіторів ацетилхолінестерази) показали статистично більш значимий ефект лікування мемантином щодо когнітивних, загальних та функціональних сфер.

При виявленні у пацієнта супутнього погіршення в усіх трьох сферах результати демонстрували статистично значимий ефект мемантину в попередженні погіршення; у пацієнтів групи плацебо погіршення в усіх трьох сферах спостерігалося вдвічі частіше, ніж у пацієнтів, які застосовували мемантин (21% проти 11%, p < 0,0001).

Фармакокінетика.

Абсорбція. Абсолютна біодоступність мемантину становить 100%. Час досягнення максимальної концентрації у плазмі крові (T_max) становить 3–8 годин. Ознак впливу прийому їжі на абсорбцію мемантину немає.

Розподіл. Прийом мемантину в добовій дозі 20 мг призводить до стабільної концентрації лікарського засобу в плазмі крові у межах від 70 до 150 нг/мл (0,5–1 мкмоль) зі значними індивідуальними коливаннями. При застосуванні добових доз від 5 до 30 мг співвідношення вмісту лікарського засобу в цереброспінальній рідині та сироватці крові становило 0,52.

Об’єм розподілу становить приблизно 10 л/кг. Приблизно 45% мемантину зв’язується із білками плазми крові.

Біотрансформація. В організмі людини приблизно 80% мемантину циркулює у вигляді вихідної речовини. Основними метаболітами у людини є N-3,5-диметил-глудантан, ізомерна суміш 4- й 6-гідроксимемантину та 1-нітрозо-3,5-диметиладамантан. Жоден із метаболітів не має NMDA-антагоністичних властивостей. Участі цитохрому Р450 у метаболізмі in vitro не виявлено. При дослідженні із пероральним застосуванням ¹⁴С-мемантину в середньому 84% дози виводилося протягом 20 днів, більше 99% екскретувалося нирками.

Виведення. Мемантин виводиться моноекспоненціальним чином, період напіввиведення (t_1/2) становить від 60 до 100 годин. У добровольців з нормальною функцією нирок загальний кліренс (Cl_tot) становить до 170 мл/хв/1,73 м², частина загального ниркового кліренсу забезпечується канальцевою секрецією. Ниркова стадія фармакокінетики мемантину включає також канальцеву реабсорбцію, вірогідно за участю катіонної транспортної системи білків. Швидкість ниркової елімінації мемантину в умовах лужної реакції сечі може знижуватися у 7–9 разів. Олужнення сечі може відбуватися внаслідок радикальної зміни раціону, зокрема при переході з раціону, багатого м’ясними стравами, на вегетаріанство або при інтенсивному застосуванні антацидних шлункових засобів.

Лінійність. За даними досліджень на добровольцях, фармакокінетика мемантину має лінійний характер у діапазоні доз 10–40 мг.

Фармакодинамічний/фармакокінетичний зв’язок. При дозі мемантину 20 мг на добу його рівень у цереброспінальній рідині відповідає величині k_i (константа гальмування) мемантину, що становить 0,5 мкмоль у ділянці фронтальної кори головного мозку людини.

Мемантин-Тева