Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Сечова кислота є кінцевим продуктом метаболізму пуринів у людини і утворюється під час такої реакції: гіпоксантин → ксантин → сечова кислота. Ксантиноксидаза є каталізатором обох етапів цієї реакції. Фебуксостат є похідним 2-арилтіазолу, терапевтична дія якого пов’язана зі зменшенням концентрації сечової кислоти в сироватці крові шляхом селективного пригнічення ксантиноксидази. Фебуксостат — це потужний і селективний непуриновий інгібітор ксантиноксидази, його Кі (константа пригнічення) in vitro становить менше 1 нМ. Доведено, що фебуксостат значною мірою

пригнічує активність як окисненої, так і відновленої форми ксантиноксидази. У терапевтичних концентраціях фебуксостат не впливає на інші ферменти, що беруть участь у метаболізмі пуринів або піримідинів, таких як гуаніндезаміназа, гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансфераза, оротатфосфорибозилтрансфераза, оротидинмонофосфатдекарбоксилаза або пуриннуклеозид-фосфорилаза.

Клінічна ефективність та безпека

Подагра

Ефективність фебуксостату була підтверджена у фазі 3 трьох основних досліджень (два основні дослідження APEX і FACT і додаткове дослідження CONFIRMS, описані нижче), які включали 4101 пацієнта із гіперурикемією і подагрою. У кожному з цих основних досліджень фази 3 фебуксостат більш ефективно знижував сироваткову концентрацію сечової кислоти і підтримував її на належному рівні порівняно з алопуринолом. Первинною кінцевою точкою ефективності в дослідженнях APEX і FACT була частка пацієнтів, у яких протягом останніх трьох місяців концентрація сечової кислоти в сироватці крові не перевищувала 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л). У додатковому дослідженні CONFIRMS фази 3, результати якого стали доступні після першої реєстрації фебуксостату, первинною кінцевою точкою ефективності була частка пацієнтів, у яких концентрація сечової кислоти в сироватці крові не перевищувала 6,0 мг/дл на момент останнього візиту. У ці дослідження не включали пацієнтів, які перенесли трансплантацію органів (див. розділ «Особливості застосування»).

Дослідження APEX. Дослідження ефективності фебуксостату з контролем плацебо та алопуринолу фази 3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) було рандомізованим, подвійним сліпим, багатоцентровим тривалістю 28 тижнів. Всього було рандомізовано 1072 пацієнти: плацебо (n=134), фебуксостат 80 мг 1 раз на добу (n=267), фебуксостат 120 мг 1 раз на добу (n=269), фебуксостат 240 мг 1 раз на добу (n=134) або алопуринол (300 мг 1 раз на добу (n=258) для пацієнтів із вихідною сироватковою концентрацією креатиніну ≤1,5 мг/дл або 100 мг 1 раз на добу (n=10) для пацієнтів із вихідною сироватковою концентрацією креатиніну >1,5 мг/дл і ≤2,0 мг/дл). Для оцінки безпеки фебуксостат призначали в дозі 240 мг (у 2 рази вище максимальної рекомендованої дози).

Дослідження APEX показало статистично достовірну перевагу обох режимів лікування препаратом фебуксостат 80 мг 1 раз на добу і фебуксостат 120 мг 1 раз на добу порівняно з алопуринолом у звичайній дозі 300 мг (n=258)/100 мг (n=10) у зменшенні сироваткової концентрації сечової кислоти нижче 6 мг/дл (357 мкмоль/л) (див. табл. 1 і рис. 1).

Дослідження FACT. Дослідження ефективності фебуксостату з алопуринол-контролем (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) фази 3 було рандомізованим, подвійним сліпим, багатоцентровим тривалістю 52 тижні. Всього було рандомізовано 760 пацієнтів: фебуксостат 80 мг 1 раз на добу (n=256), фебуксостат 120 мг 1 раз на добу (n=251) та алопуринол 300 мг 1 раз на добу (n=253).

Дослідження FACT показало статистично достовірну перевагу обох режимів — фебуксостат 80 мг 1 раз на добу і фебуксостат 120 мг 1 раз на добу — порівняно з алопуринолом у звичайній дозі 300 мг у зменшенні і підтримці сироваткової концентрації сечової кислоти нижче 6 мг/дл (357 мкмоль/л).

У таблиці 1 представлено результати оцінки первинної кінцевої точки ефективності.

Таблиця 1

Частка пацієнтів із концентрацією сечової кислоти в сироватці крові < 6,0 мг/дл

(357 мкмоль/л) під час трьох останніх щомісячних візитів

Дослідження

Фебуксостат 80 мг 1 раз на добу

Фебуксостат 120 мг 1 раз на добу

Алопуринол

300/100 мг 1 раз на добу¹

APEX

(28 тижнів)

48%^*

(n=262)

65%^{*, #} (n=269)

22%

(n=268)

FACT

(52 тижні)

53%^*

(n=255)

62%^*

(n=250)

21%

(n=251)

Об’єднані результати

51%^*

(n=517)

63%^{*, #}

(n=519)

22%

(n=519)

¹Результати у пацієнтів, які отримували 100 мг 1 раз на добу (n=10: пацієнти з вихідною сироватковою концентрацією креатиніну > 1,5 мг/дл і ≤ 2,0 мг/дл) або 300 мг 1 раз на добу (n=509), у процесі аналізу були об’єднані;

* p < 0,001 порівняно з алопуринолом, ^# p < 0,001 порівняно з дозою 80 мг.

При застосуванні фебуксостату зменшення сироваткової концентрації сечової кислоти було швидким та утримувалось довго. Зменшення концентрації сечової кислоти в сироватці крові до < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) відзначалося вже на другому тижні дослідження і зберігалося надалі протягом лікування. На рис. 1 показано середні концентрації сечової кислоти в сироватці крові залежно від часу для кожної терапевтичної групи лікування в обох основних дослідженнях фази 3.

Рисунок 1

Середні концентрації сечової кислоти в сироватці крові за даними об’єднаних опорних

досліджень (фаза 3)

Примітка: 509 пацієнтів отримували алопуринол у дозі 300 мг 1 раз на добу; 10 пацієнтів із сироватковою концентрацією креатиніну > 1,5 мг/дл і < 2,0 мг/дл отримували алопуринол у дозі 100 мг 1 раз на добу (10 із 268 пацієнтів у дослідженні APEX). Фебуксостат у дозі 240 мг призначали для оцінки безпеки при дозі, що у 2 рази перевищувала максимальну рекомендовану.

Дослідження CONFIRMS. Дослідження CONFIRMS було рандомізованим, контрольованим дослідженням фази 3 тривалістю 26 тижнів, яке проводилося для оцінки безпеки та ефективності фебуксостату в дозах 40 мг і 80 мг порівняно з алопуринолом у дозах 300 мг і 200 мг для пацієнтів із подагрою і гіперурикемією. Всього було рандомізовано 2269 пацієнтів: фебуксостат 40 мг 1 раз на добу (n=757), фебуксостат 80 мг 1 раз на добу (n=756) та алопуринол 300/200 мг 1 раз на добу (n=756). Щонайменше 65% пацієнтів мали порушення функції нирок від легкого до помірного ступеня (із кліренсом креатиніну 30–89 мл/хв). Профілактика нападів подагри була обов’язковою протягом 26 тижнів.

Частка пацієнтів із концентрацією сечової кислоти в сироватці крові < 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) в останній візит становила 45% для фебуксостату 40 мг, 67% — для фебуксостату 80 мг і 42% — для алопуринолу 300/200 мг відповідно.

Первинна кінцева точка в підгрупі пацієнтів із порушеннями функції нирок

У дослідженні APEX оцінювали ефективність застосування препарату за участю 40 пацієнтів із порушеннями функції нирок (тобто з вихідною сироватковою концентрацією креатиніну > 1,5 мг/дл і ≤ 2,0 мг/дл). Таким пацієнтам, рандомізованим у групу алопуринолу, дозу препарату зменшували до 100 мг 1 раз на добу. Первинна кінцева точка ефективності була досягнута у групі з фебуксостатом у 44% пацієнтів (80 мг 1 раз на добу), 45% (120 мг 1 раз на добу) і 60% (240 мг 1 раз на добу) порівняно з 0% у групах алопуринолу 100 мг 1 раз на добу і плацебо.

При цьому клінічно значущих відмінностей у зниженні сироваткової концентрації сечової кислоти у відсотках у здорових добровольців відзначено не було незалежно від функціонального стану нирок (58% у групі з нормальною функцією нирок і 55% у групі з тяжкими порушеннями функції нирок).

Проспективний аналіз, проведений за участю пацієнтів із подагрою і порушеннями функції нирок за допомогою дослідження CONFIRMS, показав, що фебуксостат був значно ефективнішим: рівень сечової кислоти в сироватці крові знижувався до рівня < 6,0 мг/дл порівняно з таким при застосуванні алопуринолу 300 мг/200 мг у пацієнтів із подагрою і порушеннями функції нирок від легкого до середнього ступеня тяжкості (65% випробовуваних).

Первинна кінцева точка у підгрупі пацієнтів із сироватковою концентрацією сечової кислоти ≥ 10 мг/дл

Вихідна сироваткова концентрація сечової кислоти ≥ 10 мг/дл відзначалася приблизно у 40% пацієнтів (комбіновані дослідження APEX і FACT). Серед цих пацієнтів первинна кінцева точка ефективності (сироваткова концентрація сечової кислоти < 6,0 мг/дл в останні 3 візити) була досягнута у підгрупі із фебуксостатом у 41% пацієнтів (80 мг 1 раз на добу), у 48% пацієнтів (120 мг 1 раз на добу) і у 66% пацієнтів (240 мг 1 раз на добу) порівняно з 9% у групі алопуринолу 300 мг/100 мг 1 раз на добу і 0% у групі плацебо.

За даними дослідження CONFIRMS, частка пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки ефективності (сироваткова концентрація сечової кислоти <6,0 мг/дл в останній візит), у групі пацієнтів з вихідною сироватковою концентрацією сечової кислоти ≥10 мг/дл, які отримували фебуксостат 40 мг 1 раз на добу, становила відповідно 27% (66/249), фебуксостат 80 мг 1 раз на добу 49% (125/254) і алопуринол 300 мг/200 мг 1 раз на добу 31% (72/230).

Клінічні результати: відсоток пацієнтів, які потребують терапії нападів подагри

Дослідження APEX. Протягом 8-тижневого профілактичного періоду пацієнти з терапевтичної групи фебуксостату 120 мг (36%), які потребували терапії нападів подагри, порівнювалися з пацієнтами, які застосовували фебуксостат 80 мг (28%), алопуринол 300 мг (23%) та плацебо (20%). Частота нападів була вищою після профілактичного періоду і з часом поступово знижувалася. Від 46 до 55% пацієнтів проводили лікування нападів подагри з 8 тижня і з 28 тижня. Напади подагри, що виникли протягом останніх 4-х тижнів випробувань (24–28 тижні), спостерігалися у 15% пацієнтів (фебуксостат 80 мг, 120 мг), 14% пацієнтів (алопуринол 300 мг) і 20% пацієнтів (плацебо).

Дослідження FACT. Протягом 8-тижневого профілактичного періоду пацієнти з терапевтичної групи фебуксостату 120 мг (36%), які потребували терапії нападів подагри, порівнювалися з пацієнтами обох терапевтичних груп, де застосовували фебуксостат 80 мг (22%) та алопуринол 300 мг (21%). Після 8-тижневого профілактичного періоду частота нападів збільшилася і з часом поступово знизилася (64% і 70% пацієнтів, які отримували лікування з приводу нападів подагри з 8–52 тижня). Напади подагри протягом останніх 4-х тижнів випробувань (49–52 тижні) спостерігалися у 6–8% пацієнтів (фебуксостат 80 мг, 120 мг) і у 11% пацієнтів (алопуринол 300 мг).

Частка пацієнтів, які потребували лікування загострень подагри (дослідження APEX і FACT), була нижчою у групах, де середня концентрація сечової кислоти в сироватці крові після лікування зменшувалася до < 6,0 мг/дл, < 5,0 мг/дл або < 4,0 мг/дл, порівняно з групами, у яких середній рівень сечової кислоти становив ≥ 6,0 мг/дл в останні 32 тижні лікування (з 20–24 тижня по 49–52 тиждень).

Під час дослідження CONFIRMS частка пацієнтів, які потребували лікування нападів подагри (1 день кожні 6 місяців), становила 31% і 25% у групах, які отримували відповідно фебуксостат 80 мг і алопуринол. Відмінностей у співвідношенні пацієнтів, які потребували лікування нападів подагри, між групами, які застосовували фебуксостат 80 мг і 40 мг, не відзначалося.

Довгострокові розширені відкриті дослідження

Дослідження EXCEL (C02–021). Дослідження EXCEL було трирічним, відкритим, мультицентровим, рандомізованим, розширеним, алопуринол-контрольованим дослідженням безпеки фази 3, яке проводилося для оцінки безпеки за участю пацієнтів, які пройшли основні дослідження фази 3 (APEX або FACT). Всього в дослідження було включено 1086 пацієнтів: фебуксостат 80 мг 1 раз на добу (n=649), фебуксостат 120 мг 1 раз на добу (n=292) та алопуринол 300/100 мг 1 раз на добу (n=145). Приблизно для 69% пацієнтів корекція терапії для досягнення остаточного стабільного лікування не була потрібна. Пацієнти, рівень сироваткової концентрації сечової кислоти у яких при триразовому послідовному вимірюванні становив > 6,0 мг/дл, були виключені з дослідження.

Рівень сироваткової концентрації сечової кислоти з плином часу не змінився (наприклад, у 91% і 93% пацієнтів, які спочатку застосовували фебуксостат у дозах відповідно 80 мг і 120 мг, рівень сироваткової концентрації сечової кислоти становив < 6,0 мг/дл на 36-му місяці).

За даними трирічного спостереження у менш ніж 4% пацієнтів, які потребували лікування нападів, відмічено зменшення частоти нападів подагри на 16–24 місяці і 30–36 місяці (тобто більш ніж у 96% пацієнтів необхідність у лікуванні нападів відсутня).

У 46% і 38% пацієнтів, які отримували остаточне стабільне лікування фебуксостатом відповідно в дозі 80 або 120 мг 1 раз на добу, спостерігалося повне зникнення первинного пальпованого тофусу від початку до останнього візиту.

Дослідження FOCUS (TMX-01–005) було п’ятирічним, відкритим, мультицентровим, розширеним дослідженням безпеки фази 2, що проводилося за участю пацієнтів, які закінчили 4-тижневий прийом фебуксостату з подвійним сліпим дозуванням у випробуванні TMX-00–004. Дослідження включало 116 пацієнтів, які отримували спочатку фебуксостат 80 мг 1 раз на добу. Для 62% пацієнтів для підтримки рівня сироваткової концентрації сечової кислоти менше 6,0 мг/дл корекція дози не була потрібна, а 38% пацієнтів потребували корекції дози для досягнення остаточної стабільної концентрації.

Частка пацієнтів із рівнем сироваткової концентрації сечової кислоти менше 6,0 мг/дл (357 мкмоль/л) на момент останнього візиту становила більше 80% (81–100%) для кожної з груп за дозою фебуксостату.

У фазі 3 клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували фебуксостат, спостерігалися незначні зміни печінкових показників (5,0%). Частота даних змін була схожа з такою при застосуванні алопуринолу (4,2%) (див. розділ «Особливості застосування»). У довгострокових відкритих розширених дослідженнях у пацієнтів, які отримували фебуксостат (5,5%) або алопуринол (5,8%) протягом тривалого часу, відзначалося підвищення рівня ТТГ (> 5,5 мкМО/мл) (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром лізису пухлини (СЛП)

Ефективність та безпеку застосування фебуксостату для профілактики і лікування при СЛП оцінювали в дослідженні FLORENCE (FLO-01). Фебуксостат продемонстрував кращу і швидшу дію щодо зниження рівня уратів порівняно з алопуринолом.

FLORENCE являло собою рандомізоване (1:1), подвійно сліпе, опорне дослідження фази III, в якому порівнювали дію фебуксостату в дозуванні 120 мг 1 раз на добу і алопуринолу в дозуванні 200–600 мг на добу (середня добова доза алопуринолу ± стандартне відхилення: 349,7 ± 112,90 мг) в умовах контролю концентрації сечової кислоти в сироватці крові. Вибрані пацієнти повинні були бути кандидатами для лікування алопуринолом або не мати доступу до расбурикази. Первинні кінцеві точки являли собою площу під кривою концентрації сечової кислоти в сироватці (AUC sUA_1–8) і зміну рівня креатиніну в сироватці (sC), з першого по восьмий день кожна.

До дослідження було включено 346 пацієнтів із гематологічними злоякісними новоутвореннями, які отримували хіміотерапію і мали середній/високий ступінь ризику розвитку СЛП. Середнє значення AUC sUA_1–8(мг × ч/дл) було значно нижчим при прийомі фебуксостату (514,0 ± 225,71 порівняно із 708,0 ± 234,42; середнє найменших квадратів для різниці: –196,794 [95% ДІ (довірчий інтервал): –238,600; –154,988]; p < 0,0001). Крім того, середній сироватковий рівень сечової кислоти був значно нижчий при застосуванні фебуксостату, починаючи з перших 24 годин лікування і в будь-який наступний момент часу. Статистично значимих відмінностей за середнім вмістом сироваткового креатиніну (%) між фебуксостатом і алопуринолом не було (–0,83 ± 26,98 порівняно з –4,92 ± 16,70 відповідно; середнє найменших квадратів для різниці: 4,0970 [95% ДІ: –0,6467; 8,8406]; p = 0,0903). З урахуванням вторинних кінцевих точок, статистично значимих відмінностей за частотою розвитку лабораторно підтвердженого СЛП не було (8,1% і 9,2% для фебуксостату і алопуринолу відповідно; відносний ризик: 0,875 [95% ДІ: 0,4408; 1,7369]; p = 0,8488) і клініки синдрому розпаду пухлини не було (1,7% і 1,2% для фебуксостату й алопуринолу відповідно; відносний ризик: 0,994 [95% ДІ: 0,9691; 1,0199]; p = 1,0000). Частота всіх ознак і симптомів, що виникли під час лікування, а також побічних реакцій становила 67,6% порівняно з 64,7% і 6,4% порівняно з 6,4% для фебуксостату і алопуринолу відповідно. У дослідженні FLORENCE фебуксостат продемонстрував кращу і швидшу дію щодо зниження рівня сечової кислоти в сироватці крові порівняно з алопуринолом. Дані щодо порівняння фебуксостату і расбурикази на цей час відсутні. Ефективність та безпека застосування фебуксостату не були встановлені для пацієнтів із гострим тяжким СЛП, наприклад для пацієнтів, у яких інші види терапії для зниження рівня уратів не діють.

Фармакокінетика.

У здорових добровольців максимальна концентрація у плазмі крові (С_max) та площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) збільшувалися пропорційно дозі після одноразового та багаторазового застосування фебуксостату у дозах від 10 мг до 120 мг. При дозах від 120 мг до 300 мг збільшення AUC було більшим, ніж пропорційно дозі. При застосуванні доз 10–240 мг кожні 24 години накопичення фебуксостату не спостерігалося. Передбачуваний середній термінальний період напіввиведення (t_1/2) фебуксостату становив приблизно 5–8 годин. Був проведений популяційний аналіз фармакокінетики/фармакодинаміки за даними, отриманими за участю 211 пацієнтів із гіперурикемією і подагрою, які застосовували Фебумакс у дозах 40–240 мг 1 раз на добу. В цілому отримані значення фармакокінетичних параметрів відповідають таким у здорових добровольців, які є хорошою моделлю для оцінки фармакокінетики/фармакодинаміки препарату у пацієнтів з подагрою.

Всмоктування. Фебуксостат швидко (t_max (час досягнення максимальної концентрації) 1,0–1,5 години) і добре (принаймні 84%) всмоктується. При одноразовому та багаторазовому застосуванні фебуксостату перорально у дозах 80 мг або 120 мг 1 раз на добу С_max відповідно становить 2,8–3,2 мкг/мл та 5,0–5,3 мкг/мл. Абсолютну біодоступність таблеток фебуксостату не аналізували. При багаторазовому застосуванні у дозі 80 мг 1 раз на добу або при одноразовому застосуванні у дозі 120 мг у поєднанні з жирною їжею С_max зменшувалася на 49% та 38%, а AUC — на 18% та 16% відповідно. Однак це не супроводжувалося клінічно значущими змінами ступеня зменшення рівня сечової кислоти у сироватці крові (при багаторазовому застосуванні у дозі 80 мг). Таким чином Фебумакс можна застосовувати незалежно від вживання їжі.

Розподіл. Передбачуваний об’єм розподілу у рівноважному стані (V_ss/F) для фебуксостату змінюється від 29 до 75 л після перорального застосування у дозі 10–300 мг. Ступінь зв’язування фебуксостату з білками плазми крові (головним чином з альбуміном) становить 99,2% і не змінюється при підвищенні дози з 80 мг до 120 мг. Для активних метаболітів фебуксостату ступінь зв’язування з білками плазми крові коливається від 82 до 91%.

Метаболізм. Фебуксостат активно метаболізується шляхом кон’югації за участю уридиндифосфатглюкуронілтрансферази (УДФ-глюкуронілтрансферази) та окиснення за участю ферментів системи цитохрому Р 450 (CYP). Усього ідентифіковано 4 фармакологічно активних гідроксильних метаболіти фебуксостату; 3 з них були виявлені у плазмі людини. Дослідження in vitro на мікросомах печінки людини засвідчили, що ці окиснені метаболіти утворюються переважно під дією CYP1А1, CYP1А2, CYP2С8 або CYP2С9, тоді як фебуксостату глюкуронід утворюється головним чином під дією УДФ-глюкуронілтрансферази 1А1, 1А8 та 1А9.

Виведення. Фебуксостат виводиться з організму через печінку та нирками. Після перорального застосування ¹⁴С-фебуксостату у дозі 80 мг приблизно 49% виводилося із сечею у вигляді незміненого фебуксостату (3%), ацилглюкуроніду діючої речовини (30%), відомих окиснених метаболітів та їх кон’югатів (13%) та інших невідомих метаболітів (3%). Крім ниркової екскреції, приблизно 45% дози виводилося з калом у вигляді незміненого фебуксостату (12%), ацилглюкуроніду діючої речовини (1%), відомих окиснених метаболітів та їх кон’югатів (25%) та інших невідомих метаболітів (7%).

Ниркова недостатність

При багаторазовому застосуванні препарату Фебумакс у дозі 80 мг не було зафіксовано змін С_max фебуксостату у пацієнтів з легкою, помірною або тяжкою нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Середня загальна AUC фебуксостату збільшувалася приблизно у 1,8 раза: від 7,5 мкг × година/мл у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 13,2 мкг × година/мл у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю. C_max та AUC активних метаболітів підвищувалися у 2 і 4 рази відповідно. Проте пацієнтам із нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня корекція дози лікарського засобу не потрібна.

Печінкова недостатність

При багаторазовому застосуванні препарату Фебумакс у дозі 80 мг не було зафіксовано суттєвих змін С_max та AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів з легкою (клас А за шкалою Чайлда-П’ю) та помірною (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) печінковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки. Дослідження лікарського засобу у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) не проводилося.

Вік

При багаторазовому пероральному застосуванні препарату Фебумакс не було зафіксовано суттєвих змін AUC фебуксостату та його метаболітів у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими здоровими добровольцями.

Стать

При багаторазовому пероральному застосуванні препарату С_max та AUC фебуксостату у жінок були на 24% та 12% вищими відповідно, ніж у чоловіків. Однак С_max та AUC, скориговані за масою тіла, були схожі для обох груп, тому зміна дози фебуксостату залежно від статі не потрібна.

Дослідження

Дослідження CARES являло собою багатоцентрове рандомізоване подвійно сліпе дослідження відсутності меншої ефективності, під час якого порівнювали результати серцево-судинних захворювань при застосуванні фебуксостату та алопуринолу у пацієнтів з подагрою та основними серцево-судинними захворюваннями в анамнезі, включаючи інфаркт міокарда, госпіталізацію з приводу нестабільної стенокардії, процедуру коронарної або церебральної реваскуляризації, інсульт, госпіталізацію з приводу транзиторної ішемічної атаки, захворювання периферичних судин або цукровий діабет із ознаками мікроангіопатії чи макроангіопатії. Для досягнення рівня sUA менше 6 мг/дл дозу фебуксостату титрували з 40 мг до 80 мг (незалежно від функції нирок), а дозу алопуринолу титрували з кроком 100 мг із 300 мг до 600 мг для пацієнтів із нормальною функцією нирок та нирковою недостатністю легкого ступеня та з 200 мг до 400 мг для пацієнтів із нирковою недостатністю помірного ступеня тяжкості.

Первинною кінцевою точкою в дослідженні CARES був час першої появи MACE (важливі побічні серцево-судинні явища), складової нелетального інфаркту міокарда, нелетального інсульту, смерті від серцево-судинних патологій та нестабільної стенокардії з невідкладною коронарною реваскуляризацією.

Кінцеві показники (первинні та вторинні) аналізували відповідно до аналізу націлення на лікування (ІТТ), включаючи всіх пацієнтів, які були рандомізовані та отримали принаймні одну дозу препарату у процесі подвійного сліпого дослідження.

Загалом 56,6% пацієнтів припинили пробне лікування передчасно, а 45% пацієнтів завершили не всі візити дослідження.

Загалом 6190 пацієнтів знаходились під спостереженням протягом 32 місяців, середня тривалість впливу становила 728 днів для пацієнтів групи фебуксостату (n=3098) та 719 днів — для пацієнтів групи алопуринолу (n=3092).

Первинна кінцева точка MACE спостерігалася з аналогічними показниками у групах лікування фебуксостатом та алопуринолом (10,8% проти 10,4% пацієнтів відповідно; співвідношення ризику [HR] 1,03; двобічний повторний 95% довірчий інтервал (ДІ) [CI] 0,89–1,21).

При аналізі окремих компонентів MACE частота летальних випадків від серцево-судинних патологій була вищою у групі фебуксостату, ніж у групі алопуринолу (4,3% проти 3,2% пацієнтів; ЧСС 1,34; 95% ДІ 1,03–1,73). Частота інших подій MACE була схожа у групах фебуксостату та алопуринолу, тобто нелетального інфаркту міокарда (3,6% проти 3,8% пацієнтів; ЧСС 0,93; 95% ДІ 0,72–1,21), нелетального інсульту (2,3% проти 2,3% пацієнтів; ЧСС 1,01; 95% ДІ 0,73–1,41) та термінової реваскуляризації через нестабільну стенокардію (1,6% проти 1,8% пацієнтів; ЧСС 0,86; 95% ДІ 0,59–1,26).

Частота смертності з усіх причин також була вищою у групі фебуксостату, ніж у групі алопуринолу (7,8% проти 6,4% пацієнтів; ЧСС 1,22; 95% ДІ 1,01–1,47), що в основному обумовлювалося більш високим рівнем смертності від серцево-судинних патологій у цій групі (див. розділ «Особливості застосування»).

Кількість госпіталізацій з приводу серцевої недостатності, госпіталізацій з приводу аритмії, що не пов’язана з ішемією, венозними тромбоемболічними явищами, і госпіталізацій з приводу транзиторних ішемічних атак були порівнянними при застосуванні фебуксостату й алопуринолу.

Дослідження FAST було проспективним, рамдомізованим, відкритим дослідженням з маскуванням кінцевої точки, в якому порівнювали профіль безпеки фебуксостату й алопуринолу для серцево-судинної системи у пацієнтів із хронічною гіперурикемією (в умовах, коли відкладення уратів вже відбулося) і факторами ризику серцево-судинних захворювань (тобто пацієнти віком від 60 років з принаймні одним іншим фактором ризику). Пацієнти, що відповідали критеріям включення у дослідження, отримували лікування алопуринолом до рандомізації і, якщо було потрібно, їм коригували дозу з урахуванням клінічної оцінки, рекомендацій Європейської протиревматичної ліги (EULAR) і затвердженої схеми дозування. Наприкінці підготовчої фази застосування алопуринолу пацієнти з рівнем сироваткової концентрації сечової кислоти (sUA) < 0,36 ммоль/л (< 6 мг/дл) або пацієнти, які отримували максимальну переносну дозу чи максимальну дозволену дозу алопуринолу, були рандомізовані у співвідношенні 1:1 для отримання лікування або фубоксостатом, або алопуринолом. Первинною кінцевою точкою дослідження FAST був час до першого настання будь-якої події, що входить до складової кінцевої точки, зокрема:

госпіталізація з приводу нелетального інфаркту міокарда (ІМ) / гострого коронарного синдрому (ГКС) з позитивною реакцією на біомаркери;
нелетальний інсульт;
смерть в результаті серцево-судинного ускладнення.

Первинний аналіз ґрунтувався на підході, який враховував дані пацієнтів, що отримували лікування.

Загалом були рандомізовані 6128 пацієнтів, з яких 3063 отримували фебуксостат і 3065 —алопуринол.

У первинному аналізі даних пацієнтів, які отримували лікування, фебуксостат не поступався алопуринолу за частотою виникнення первинної кінцевої точки, яка спостерігалась у 172 пацієнтів (1,72/100 пацієнто-років) в групі фебуксостату порівняно з 241 пацієнтом (2,05/100 пацієнто-років) в групі алопуринолу, зі скоригованим відношенням ризиків [ВР] 0,85 (95% ДІ: 0,70, 1,03), р < 0,001. Аналіз даних пацієнтів, які отримували лікування, щодо первинної кінцевої точки в підгрупі пацієнтів з ІМ, інсультом або ГКС в анамнезі не показав суттєвої різниці між групами лікування: 65 (9,5%) пацієнтів з небажаними явищами у групі фебуксостату і 83 (11,8%) пацієнти — у групі алопуринолу; скориговане відношення ризиків [ВР] 1,02 (95% ДІ: 0,74–1,42), р = 0,202.

Лікування фебуксостатом не було пов’язане зі збільшенням смертності від серцево-судинних захворювань (ССЗ) або з інших причин як в цілому, так і в підгрупі пацієнтів з ІМ, інсультом та ГКС в анамнезі. Загалом, у групі фебуксостату було менше смертей (62 смерті від ССЗ і 108 смертей з інших причин), ніж у групі алопуринолу (82 смерті від ССЗ і 174 смерті з інших причин).

При лікуванні фебуксостатом спостерігалося більше зниження рівня сечової кислоти порівняно з лікуванням алопуринолом.

Діагнози, при яких застосовують Фебумакс