Загальний огляд профілю безпеки

Частоту побічних реакцій для препарату Летрозол Дженефарм визначали переважно на основі даних, отриманих у процесі клінічних досліджень.

Летрозол загалом добре переносився у всіх дослідженнях як терапія першої і другої лінії при лікуванні поширеного раку молочної залози, як ад’ювантна терапія раку молочної залози на ранніх стадіях і як розширена ад’ювантна терапія раку молочної залози у жінок, які раніше одержували стандартну ад’ювантну терапію тамоксифеном. Майже в
1/3 пацієнток, які лікувалися препаратом Летрозол Дженефарм при метастатичних і неоад’ювантних станах, приблизно у 75% пацієнтів при ад’ювантному призначенні (обидві групи приймали і препарат Летрозол, і тамоксифен, медіана лікувального періоду становила 60 місяців) і майже у 80% пацієнтів при розширеній ад’ювантній терапії (і летрозол, і плацебо, медіана лікувального періоду становила 60 місяців) спостерігалися побічні реакції. Взагалі побічні реакції, які спостерігалися, мали переважно слабкий або помірно виражений характер і у більшості випадків були пов’язані з дефіцитом естрогенів. Найчастіше у звітах про клінічні дослідження згадувалися побічні реакції у вигляді припливів, гіперхолестеринемії, артралгії, нудоти, посиленого потовиділення та стомлюваності. До важливих додаткових побічних реакцій, що можуть розвиватися на тлі лікування препаратом Летрозол Дженефарм, належать такі явища з боку опорно-рухового апарату, як остеопороз та/або переломи кісток, та явища з боку серцево-судинної системи (у тому числі цереброваскулярні та тромбоемболічні явища). Багато побічних явищ можуть бути зумовлені природними фармакологічними наслідками дефіциту естрогенів (наприклад, припливи, алопеція або вагінальна кровотеча). Більшість побічних реакцій спостерігалися у перші кілька тижнів лікування. Категорії частоти для цих побічних реакцій описані у таблиці 1.

Побічні реакції зазначені за частотою виникнення, першими зазначаються найбільш розповсюджені. Для оцінки частоти виникнення різних побічних реакцій використовувалися такі градації: дуже часто — (≥ 1/10); часто — (≥ 1/100 — < 1/10); нечасто — (≥ 1/1 000 — < 1/100); рідко — (≥ 1/10 000 — < 1/1 000); дуже рідко — (< 1/10 000); частота невідома (неможливо оцінити на основі наявних даних).

Таблиця 1

Частота	Побічні реакції
Інфекції та інвазії
Нечасто	Інфекції сечовидільної системи
Доброякісні, злоякісні та нез’ясовані новоутворення, включаючи кісти та поліпи
Нечасто	Біль у пухлинних вогнищах ⁽¹⁾
З боку крові та лімфатичної системи
Нечасто	Лейкопенія
З боку імунної системи
Частота невідома	Анафілактичні реакції
Метаболічні порушення та розлади харчування
Дуже часто	Гіперхолестеринемія
Часто	Зниження апетиту, підвищення апетиту
Психічні порушення
Часто	Депресія
Нечасто	Тривожність (включаючи нервозність), дратівливість
З боку нервової системи
Часто	Головний біль, запаморочення
Нечасто	Сонливість, безсоння, погіршення пам’яті, дизестезія (включаючи парестезію, гіперстезію), порушення смакових відчуттів, інсульт, зап’ястковий тунельний синдром
З боку органів зору
Нечасто	Катаракта, подразнення ока, затьмарення зору
З боку серця
Часто	Посилене серцебиття⁽¹⁾
Нечасто	Тахікардія, випадки ішемії міокарда (включаючи виникнення або погіршення перебігу стенокардії, стенокардію, що вимагає хірургічного втручання, інфаркт міокарда та ішемію міокарда)
Судинні порушення
Дуже часто	Гарячі припливи
Часто	Артеріальна гіпертензія
Нечасто	Тромбофлебіт (включаючи тромбофлебіт поверхневих та глибоких вен)
Рідко	Легенева емболія, артеріальний тромбоз, цереброваскулярний інфаркт
З боку дихальної системи, торакальні та медіастинальні порушення
Нечасто	Задишка, кашель
З боку шлунково-кишкового тракту
Часто	Нудота, блювання, диспепсія⁽¹⁾, запор, діарея, біль у животі
Нечасто	Стоматит⁽¹⁾, сухість у роті
З боку гепатобіліарної системи
Нечасто	Підвищення рівня печінкових ферментів, гіпербілірубінемія, жовтяниця
Частота невідома	Гепатит
З боку шкіри та підшкірної клітковини
Дуже часто	Посилене потовиділення
Часто	Алопеція, висипання (включаючи еритематозні, макулопапулярні, псоріатичні та везикулярні висипання), сухість шкіри
Нечасто	Свербіж, кропив’янка
Частота невідома	Токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ангіоневротичний набряк
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини
Дуже часто	Артралгія
Часто	Біль у м’язах, біль у кістках⁽¹⁾, остеопороз, переломи кісток, артрит
Нечасто	Тендиніт
Рідко	Розрив сухожилля
Частота невідома	Синдром «клацаючого пальця»
З боку сечовидільної системи та нирок
Нечасто	Підвищена частота сечовипускання
З боку репродуктивної системи та молочних залоз
Часто	Вагінальна кровотеча
Нечасто	Вагінальні виділення або сухість, біль у молочних залозах
Загальні розлади та реакції у місці введення
Дуже часто	Стомлюваність (включаючи астенію, нездужання)
Часто	Периферичний набряк, біль у грудях
Нечасто	Підвищення температури, сухість слизових оболонок, відчуття спраги, генералізований набряк
Дослідження
Часто	Збільшення маси тіла
Нечасто	Зменшення маси тіла

⁽¹⁾ Тільки при лікуванні метастатичного ураження.

Про деякі побічні реакції повідомлялося зі значно відмінною частотою в умовах ад’ювантного лікування.

Таблиця 2

Ад’ювантна терапія препаратом Летрозол порівняно з монотерапією тамоксифеном: побічні реакції, частота яких значуще відрізнялась

Побічні реакції	Летрозол, частота явищ		Тамоксифен, частота явищ
	N=2448		N=2447
	Протягом лікування (медіана 5 років)	У будь-який час після рандомізації (медіана 8 років)	Протягом лікування (медіана 5 років)	У будь-який час після рандомізації (медіана 8 років)
Перелом кісток	10,2%	14,7%	7,2%	11,4%
Остеопороз	5,1%	5,1%	2,7%	2,7%
Тромбоемболічні явища	2,1%	3,2%	3,6%	4,6%
Інфаркт міокарда	1,0%	1,7%	0,5%	1,1%
Гіперплазія ендометрія/рак ендометрія	0,2%	0,4%	2,3%	2,9%

Примітка. «Протягом лікування» включає 30 днів після застосування останньої дози. «У будь-який час» включає період подальшого спостереження після закінчення або відміни досліджуваного лікування.

Різниця заснована на співвідношенні ризиків та 95% довірчих інтервалах.

Таблиця 3

Послідовне лікування порівняно з монотерапією препаратом Летрозол Дженефарм: побічні реакції, частота яких значуще відрізнялась

Побічні реакції	Монотерапія препаратом Летрозол Дженефарм	Летрозол Дженефарм – > тамоксифен	Тамоксифен — > Летрозол Дженефарм
	N=1535	N=1527	N=1541
	5 років	2 роки — >3 роки	2 роки — >3 роки
Переломи кісток	10,0%	7,7%*	9,7%
Проліферативні розлади з боку ендометрія	0,7%	3,4%**	1,7%**
Гіперхолестеринемія	52,5%	44,2%*	40,8%*
Гарячі припливи	37,6%	41,7%**	43,9%**
Вагінальна кровотеча	6,3%	9,6%**	12,7%**

* Значуще менше, ніж у групі монотерапії препаратом Летрозол Дженефарм.

** Значуще більше, ніж у групі монотерапії препаратом Летрозол Дженефарм.

Примітка. Період повідомлення включає період лікування або 30 днів після припинення лікування.

Опис окремих побічних реакцій

Побічні реакції з боку серця

В умовах ад’ювантного лікування, крім представлених у таблиці 2 даних, повідомлялося про такі побічні реакції препарату Летрозол Дженефарм і тамоксифену відповідно (з медіаною тривалості лікування 60 місяців плюс 30 днів): стенокардія, що вимагає хірургічного лікування (1,0% проти 1,0%); серцева недостатність (1,1% проти 0,6%); артеріальна гіпертензія (5,6% проти 5,7%); порушення церебрального кровообігу/ транзиторна ішемічна атака (2,1% проти 1,9%).

В умовах розширеного ад’ювантного лікування повідомлялося про такі побічні реакції для препарату Летрозол Дженефарм (медіана тривалості лікування 5 років) і плацебо (медіана тривалості прийому 3 роки) відповідно: стенокардія, що вимагає хірургічного лікування (0,8% проти 0,6%); вперше діагностована стенокардія або погіршення перебігу стенокардії (1,4% проти 1,0%); інфаркт міокарда (1,0% проти 0,7%); тромбоемболічне явище* (0,9% проти 0,3%); інсульт/транзиторна ішемічна атака* (1,5% проти 0,8%).

Частота явищ, позначених*, статистично значуще відрізнялась у двох групах лікування.

Побічні реакції з боку опорно-рухового апарату

Дані з безпеки щодо опорно-рухового апарату, отримані в умовах ад’ювантного лікування, представлено у таблиці 2.

В умовах розширеного ад’ювантного лікування переломи кісток або остеопороз спостерігались у статистично значуще більшої кількості пацієнток групи лікування препаратом Летрозол Дженефарм (переломи кісток — 10,4% і остеопороз — 12,2%), ніж у пацієнток групи плацебо (5,8% та 6,4% відповідно). Медіана тривалості лікування становила 5 років для препарату Летрозол Дженефарм порівняно з 3 роками для плацебо.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дає змогу вести безперервний моніторинг балансу показника користь/ризик застосування препарату. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я зобов’язані повідомляти про будь-які випадки підозрюваних побічних реакцій через систему фармаконагляду.

Діагнози, при яких застосовують Летрозол Дженефарм