Фармакодинаміка.

Aлоксі^® — селективний високоафінний антагоніст 5-НТ₃-рецепторів. Механізм дії пов’язаний з пригніченням блювотного рефлексу шляхом блокади серотонінових 5-НТ₃-рецепторів на рівні нейронів центральної нервової системи.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Середнє значення періоду напіввиведення після внутрішньовенного застосування складає близько 40 годин. Середні значення максимальної концентрації в плазмі крові (C_max) та площі під кривою «концентрація-час» (AUC_0-_¥) в цілому є дозопропорційними в діапазоні доз 0,3–90 мкг/кг у здорових добровольців та у пацієнтів з онкологічними захворюваннями.

Після внутрішньовенного застосування 0,75 г палоносетрону один раз на добу однократно у 11 пацієнтів з раком яєчка середнє (± стандартне відхилення (СВ)) збільшення плазмових концентрацій з 1-го по 5-й день становило 42 ± 34%. Після внутрішньовенного застосування 0,25 мг палоносетрону один раз на добу щоденно протягом 3 днів у 12 здорових добровольців середнє (± СВ) збільшення плазмових концентрацій палоносетрону з 1-го по 3-й день становило 110 ± 45%.

В ході досліджень було показано, що загальна експозиція (AUC_0-_¥) при внутрішньовенному застосуванні дози 0,25 мг палоносетрону один раз на добу протягом 3 днів поспіль є аналогічною до загальної експозиції при внутрішньовенному однократному застосуванні дози 0,75 мг, однак при цьому значення C_max при однократному застосуванні дози 0,75 мг є вищим.

Розподіл

При застосуванні в рекомендованих дозах палоносетрон широко розподіляється в організмі з об’ємом розподілу близько 6,9–7,9 л/кг. Приблизно 62% дози палоносетрону зв’язується з білками плазми крові.

Біотрансформація

Елімінація палоносетрону відбувається двома шляхами: близько 40% дози виводиться нирками та близько 50% метаболізується з утворенням двох основних метаболітів, які мають менше ніж 1% антагоністичної активності палоносетрону відносно 5-НТ₃-рецепторів. В ході досліджень метаболізму in vitro було показано, що в метаболізмі палоносетрону задіяні ізофермент CYP2D6 та меншою мірою — ізоферменти CYP3A4 і CYP1A2. Однак відсутні клінічні фармакокінетичні відмінності у пацієнтів з повільним та швидким метаболізмом субстратів ізоферменту CYP2D6. Палоносетрон у клінічно значущих концентраціях не інгібує і не індукує ізоферменти системи цитохрому P450.

Елімінація

Після внутрішньовенного застосування однократної дози 10 мкг/кг [¹⁴C]-палоносетрону близько 80% дози виявляли протягом 144 годин у сечі, при цьому частка незміненої діючої речовини палоносетрону становила приблизно 40% від введеної дози. Після внутрішньовенного болюсного застосування однократної дози у здорових добровольців загальний кліренс палоносетрону з організму становив 173 ± 73 мл/хв, а нирковий кліренс — 53 ± 29 мл/хв. Низька швидкість загального кліренсу з організму та великий об’єм розподілу обумовлюють кінцевий період напіввиведення тривалістю приблизно 40 годин. У 10% пацієнтів середнє значення кінцевого періоду напіввиведення становить понад 100 годин.

Фармакокінетика в окремих популяціях.

Пацієнти літнього віку

Вік пацієнта не впливає на фармакокінетику палоносетрону. Для пацієнтів літнього віку корекція дози не потрібна.

Стать

Стать пацієнта не впливає на фармакокінетику палоносетрону. Коригування дози залежно від статі пацієнта не потрібне.

Педіатрична популяція

Фармакокінетичні дані при однократному внутрішньовенному введенні препарату Aлоксі^® були отримані в підгрупі педіатричних пацієнтів з раком (n=280), що отримували препарат в дозі 10 мкг/кг або 20 мкг/кг. При збільшенні дози з 10 мкг/кг до 20 мкг/кг спостерігалось дозопропорційне збільшення середнього значення AUC. Після однократної внутрішньовенної інфузії препарату Aлоксі^® в дозі 20 мкг/кг пікові концентрації в плазмі крові (С_Т), визначені в кінці 15-хвилинної інфузії, відзначались високою варіабельністю у всіх вікових групах з тенденцією до зниження у пацієнтів віком до 6 років порівняно з педіатричними пацієнтами старшого віку. Середній період напіврозпаду становив 29,5 години у всіх вікових групах (діапазон приблизно від 20 до 30 годин) після введення препарату в дозі 20 мкг/кг.

Загальний кліренс (л/год/кг) у пацієнтів віком від 12 до 17 років був подібним даному показнику у здорових дорослих добровольців. Явної відмінності в об’ємі розподілу, вираженому в л/кг, немає.

Ниркова недостатність

Для пацієнтів з нирковою недостатністю корекція дози не потрібна. Дані щодо фармакокінетики у пацієнтів на гемодіалізі відсутні.

Печінкова недостатність

Пацієнти з тяжкою печінковою недостатністю не потребують корекції дози палоносетрону.

Доклінічні дані з безпеки

Ефекти у доклінічних дослідженнях спостерігалися лише при таких дозах, які достатньо перевищують максимальний вплив на людину, що свідчить про малу значущість для клінічного використання.

Доклінічні дослідження показують, що палоносетрон лише у дуже високих концентраціях може блокувати йонні канали, що беруть участь у де- і реполяризації шлуночків та подовжують тривалість потенціалу дії.

Дані досліджень на тваринах не вказують на наявність прямого або непрямого шкідливого впливу цього засобу на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода, пологи або постнатальний розвиток потомства. Дані досліджень на тваринах стосовно плацентарного переносу лікарського засобу обмежені (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Палоносетрон не є мутагенним. Високі дози палоносетрону (кожна доза чинить вплив, що принаймні у 30 разів перевищує терапевтичний вплив на людину), застосовувані щоденно протягом 2 років, призводили до підвищеної частоти утворення пухлин печінки, ендокринних новоутворень (у щитоподібній залозі, мозковій речовині наднирників) та пухлин шкіри у щурів, але не у мишей. Механізми, що лежать в основі цього явища, до кінця не вивчені, але через високі дози та через те, що препарат Aлоксі^® призначений для одноразового використання, ці результати не вважаються релевантними для клінічного використання.

Аналоги Алоксі®