Фармакодинаміка.

Ібандронова кислота — високоактивний азотовмісний бісфосфонат, який селективно діє на кісткову тканину і специфічно пригнічує активність остеокластів та не має прямого впливу на формування кісткової тканини. Лікарський засіб не впливає на процес поповнення пулу остеокластів. У жінок у період менопаузи знижує підвищену швидкість оновлення кісткової тканини до рівня пременопаузи, що призводить до прогресивного збільшення кісткової маси і зниження частоти переломів.

Ібандронова кислота пригнічує кісткову резорбцію. Іn vivo ібандронова кислота попереджає кісткову деструкцію, спричинену експериментально блокадою функції статевих залоз, ретиноїдами, пухлинами та екстрактами пухлин. У молодих (швидко зростаючих) щурів також спостерігалася резорбція кісток, що призводило до збільшення нормальної кісткової маси порівняно з тваринами, які не отримували лікування.

Тваринні моделі підтверджують, що ібандронова кислота є високопотужним інгібітором активності остеокластів. У щурів, які зростають, не спостерігалося ознак порушення мінералізації навіть при застосуванні у дозах, що перевищують більше ніж у 5000 разів дозу, яка необхідна для лікування остеопорозу.

Щоденне довготривале застосування і періодичне застосування (через тривалі інтервали) протягом тривалого часу у щурів, собак і мавп асоціювалося з утворенням нової кістки нормальної якості зі збереженням або підвищеною механічною силою навіть при застосуванні в токсичному діапазоні.

Ефективність щоденного і періодичного введення ібандронової кислоти з інтервалом між дозами 9-10 тижнів була підтверджена у клінічному дослідженні (MF 4411) за участю людей, у процесі яких ібандронова кислота продемонструвала ефективність щодо попередження виникнення переломів.

У тваринних моделях ібандронова кислота призводить до біохімічних змін, що свідчать про дозозалежне пригнічення резорбції кісткової тканини, включаючи зниження рівня біохімічних маркерів деградації кісткового колагену в сечі, таких як дезоксипіридинолін, та перехресно зшитий N-телопептид колагену I типу.

У дослідженні біоеквівалентності І фази, яке проводилося за участю 72 жінок у постменопаузі, пацієнтки отримували перорально по 150 мг кожні 28 днів (всього 4 дози). У цьому дослідженні було виявлено, що зменшення концентрації перехресно зшитого С-телопептиду колагену I типу (CTX) в сироватці крові спостерігалося вже в перші 24 години після прийому першої дози (в середньому на 28%), а середнє максимальне зниження концентрації (на 69%) спостерігалося через 6 днів. Після прийому третьої і четвертої доз середнє максимальне зниження концентрації через 6 днів після прийому кожної дози становило 74%, а через 28 днів після прийому четвертої дози середнє зниження концентрації становило 56%. При припиненні подальшого прийому лікарського засобу припиняється зниження концентрації біохімічних маркерів кісткової резорбції.

Клінічна ефективність.

Щоб визначити жінок із підвищеним ризиком остеопоротичних переломів, слід враховувати такі фактори ризику, низьку (мінеральну) щільність кісткової тканини, вік, наявність попередніх переломів, випадки переломів у сімейному анамнезі, індекс маси тіла. Ібандронова кислота в дозі 150 мг 1 раз на місяць

Мінеральна щільність кісток (МЩК)

Показано, що застосування ібандронової кислоти в дозі 150 мг 1 раз на місяць є принаймні настільки ж ефективним, як і застосування ібандронової кислоти в дозі 2,5 мг на добу при збільшенні МЩК протягом дворічного подвійного сліпого багатоцентрового дослідження (BM 16549) у жінок у постменопаузі з остеопорозом (показник МЩК поперекового відділу хребта нижче -2,5 SD на вихідному рівні). Це було продемонстровано як у первинному аналізі за один рік, так і в підтверджувальному аналізі в кінцевій точці за два роки (див. таблицю 1).

Таблиця 1

Середня відносна зміна порівняно з вихідним рівнем після одного року (первинний аналіз) та двох років лікування (популяція за протоколом) у дослідженні BM 16549

	Дані за один рік дослідження BM 16549		Дворічні дані у дослідженні BM 16549
Середні відносні зміни від вихідного рівня% [95% ДІ]	Ібандронова кислота 2,5 мг на добу (N=318)	Ібандронова кислота 150 мг 1 раз на місяць (N=320)	Ібандронова кислота 2,5 мг на добу (N=294)	Ібандронова кислота 150 мг 1 раз на місяць (N=291)
Поперековий відділ хребта L2-L4 МЩК	3,9 [3,4; 4,3]	4,9 [4,4; 5,3]	5,0 [4,4; 5,5]	6,6 [6,0; 7,1]
Загальна МЩК стегна	2,0 [1,7; 2,3]	3,1 [2,8; 3,4]	2,5 [2,1; 2,9]	4,2 [3,8; 4,5]
МЩК шийки стегна	1,7 [1,3; 2,1]	2,2 [1,9; 2,6]	1,9 [1,4; 2.4]	3,1 [2,7; 3,6]
МЩК вертелу бедра	3,2 [2,8; 3,7]	4,6 [4,2; 5,1]	4,0 [3,5; 4,5]	6,2 [5,7; 6,7]

Крім того, було доведено переваги застосування ібандронової кислоти в дозі 150 мг 1 раз на місяць порівняно із застосуванням ібандронової кислоти в дозі 2,5 мг на добу при збільшенні МЩК поперекового відділу хребта у перспективно запланованому аналізі на один рік (p=0,002) і на два роки (p <0,001).

За один рік (первинний аналіз) у 91,3% (р=0,005) пацієнтів, які отримували ібандронову кислоту в дозі 150 мг 1 раз на місяць, показник МЩК поперекового відділу хребта став вище або дорівнював вихідному порівняно з 84,0% пацієнтів, які отримували 2,5 мг ібандронової кислоти щодня.

Загальний показник МЩК стегна у 90% (р<0,001) пацієнтів, які отримували ібандронову кислоту в дозі 150 мг 1 раз на місяць, та в 76,7% пацієнтів, які отримували ібандронову кислоту в дозі 2,5 мг на добу, був вище або дорівнював вихідному рівню за один рік. Через два роки у 93,4% (р<0,001) пацієнтів, які отримували ібандронову кислоту по 150 мг 1 раз на місяць, і в 78,4% пацієнтів, які отримували ібандронову кислоту в дозі 2,5 мг на добу, загальний показник МЩК стегна став вище або дорівнював вихідному.

Коли розглядається більш жорсткий критерій, який поєднує як поперековий відділ хребта, так і загальну МЩК стегна, 83,9% (р<0,001) та 65,7% пацієнтів, які отримували протягом одного року ібандронову кислоту 150 мг 1 раз на місяць або ібандронову кислоту в дозі 2,5 мг на добу відповідно, відповідали цьому критерію. Через два роки 87,1% (р<0,001) та 70,5% пацієнтів відповідали цьому критерію у групах пацієнтів, які приймали ібандронову кислоту в дозі 150 мг 1 раз на місяць та 2,5 мг на добу відповідно.

Біохімічні маркери перекидання кісток.

Клінічно значуще зниження рівня бета-С-кінцевого телопептиду (CTХ) у сироватці крові спостерігалось у всі вимірювані часові моменти, тобто через 3, 6, 12 і 24 місяці. Через рік (первинний аналіз) медіана відносної зміни від вихідного рівня становила -76% для ібандронової кислоти 150 мг 1 раз на місяць та -67% для ібандронової кислоти 2,5 мг на добу. Через два роки медіана відносної зміни становила -68% та -62% у групах із застосуванням лікарського засобу 150 мг на місяць та 2,5 мг на добу відповідно.

Через рік 83,5% (р=0,006) пацієнтів, які отримували ібандронову кислоту по 150 мг 1 раз на місяць, і 73,9% пацієнтів, які отримували ібандронову кислоту в дозі 2,5 мг на добу, були визначені як відповіді (визначено як зменшення ≥50% від вихідного рівня). Через два роки 78,7% (р=0,002) та 65,6% пацієнтів були визначені як відповіді у групах 150 мг на місяць та 2,5 мг на добу відповідно. На підставі результатів дослідження BM 16549 очікується, що ібандронова кислота в дозі 150 мг 1 раз на місяць буде принаймні настільки ж ефективною у профілактиці переломів, як ібандронова кислота в дозі 2,5 мг на добу.

Ібандронова кислота в дозі 2,5 мг на добу.

У початковому трирічному рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні переломів (MF 4411) було продемонстровано статистично та медично значуще зниження частоти нових рентгенологічних морфометричних та клінічних переломів хребців (див. таблицю 2). У цьому дослідженні ібандронову кислоту оцінювали у пероральних дозах 2,5 мг на добу та 20 мг з перервами як дослідний режим. Ібандронову кислоту приймали за 60 хвилин до першого вживання їжі або напою протягом дня (період дозування після дози). У дослідженні брали участь жінки віком від 55 до 80 років, у яких період постменопаузи дорівнював 5 років, які мали МЩК у поперековому відділі хребта на 2-5 SD нижче середнього значення передменопаузи (T-бал) принаймні в одному хребці [L1-L4] і які мали від 1-4 поширених переломи хребців. Усі пацієнти отримували 500 мг кальцію та 400 МО вітаміну D щодня. Ефективність оцінювали у 2928 пацієнтів. При введенні ібандронової кислоти в дозі 2,5 мг щодня зафіксовано статистично та медично значуще зниження частоти нових переломів хребців. Цей режим зменшив кількість нових рентгенологічних переломів хребців на 62% (p=0,0001) протягом трирічного періоду дослідження. Через 2 роки спостерігалося відносне зниження ризику на 61% (p=0,0006). Статистично значущої різниці не було досягнуто через 1 рік лікування (р=0,056). Ознак зменшення ефекту з часом не було. Частота клінічних переломів хребців також була значно зменшена — на 49% (p=0,011). Крім того, значний вплив на перелом хребців відображався статистично значущим зменшенням втрати висоти порівняно з плацебо (р <0,0001).

Таблиця 2

Результати трирічного дослідження переломів MF 4411 (%, 95% ДІ)

	Плацебо (N=974)	Ібандронова кислота 2,5 мг на добу (N=977)
Зниження відносного ризику. Нові морфометричні переломи хребців		62% (40,9; 75,1)
Захворюваність на нові морфометричні переломи хребців	9,56% (7,5; 11,7)	4,68% (3,2; 6,2)
Відносне зниження ризику клінічного перелому хребця		49% (14,03; 69,49)
Частота клінічного перелому хребця	5,33% (3,73; 6,92)	2,75% (1,61; 3,89)
BMD — середня зміна відносно вихідного рівня поперекового відділу хребта на 3-й рік	1,26% (0,8; 1,7)	6,54% (6,1; 7,0)
BMD — середня зміна щодо базового стегна на 3-й рік	-0,69% (-1,0; -0,4)	3,36% (3,0; 3,7)

Лікувальний ефект ібандронової кислоти додатково оцінювали в аналізі субпопуляції пацієнтів, у яких на початковому рівні показник МЩК поперекового відділу хребта становив нижче -2,5. Зниження ризику переломів хребців дуже відповідало такому, що спостерігалося у загальній популяції.

Таблиця 3

Результати трирічного дослідження переломів MF 4411 (%, 95% ДІ) для пацієнтів із показником МЩК поперекового відділу хребта нижче -2,5 на вихідному рівні

Плацебо

(N=587)

Ібандронова кислота 2,5 мг на добу

(N=575)

Зниження відносного ризику.

Нові морфометричні переломи хребців

59%

(34,5; 74,3)

Захворюваність на нові морфометричні переломи хребців

12,54%

(9,53; 15,55)

5,36%

(3,31; 7,41)

Відносне зниження ризику клінічного перелому хребця

50%

(9,49; 71,91)

Частота клінічного перелому хребця

6,97%

(4,67; 9,27)

3,57%

(1,89; 5,24)

BMD — середня зміна відносно вихідного рівня поперекового відділу хребта на 3-й рік

1,13%

(0,6; 1,7)

7,01%

(6,5; 7,6)

BMD — середня зміна щодо базового стегна на 3-й рік

-0,70%

(-1,1; -0,2)

3,59%

(3,1; 4,1)

У загальній популяції пацієнтів у дослідженні MF 4411 не спостерігалося зменшення невертебральних переломів, однак щоденне застосування ібандронової кислоти виявилося ефективним у субпопуляції високого ризику (показник МЩК шийки стегна <-3,0), де спостерігалося зменшення ризику переломів хребців на 69%.

Щоденне застосування 2,5 мг ібандронової кислоти призводило до прогресивного збільшення МЩК у хребцевих та нехребцевих ділянках скелета.

Клінічно значуще зниження на 50% біохімічних маркерів резорбції кісток спостерігали вже через місяць після початку лікування ібандроновою кислотою в дозі 2,5 мг на добу. Після припинення лікування спостерігається повернення до патологічних показників підвищеної резорбції кісток, пов’язаних із постменопаузальним остеопорозом. Гістологічний аналіз біоптатів кісток після двох та трьох років лікування жінок у постменопаузі показав, що кістка нормальної морфологічної якості. та не вказує на дефект мінералізації.

Педіатрична популяція. Застосування ібандронової кислоти не вивчалося серед педіатричної популяції, тому для цієї групи пацієнтів немає даних щодо ефективності та безпеки застосування лікарського засобу.

Фармакокінетика.

Первинний фармакологічний вплив ібандронової кислоти на кістки не має прямого відношення до фактичних концентрацій ібандронової кислоти у плазмі крові, як продемонстровано в різних дослідженнях у тварин і людини.

Всмоктування.

Після перорального прийому ібандронова кислота швидко всмоктується у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту. Концентрація у плазмі крові збільшується пропорційно при збільшенні дози до 50 мг при пероральному прийомі і значно більше — при подальшому підвищенні дози. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається протягом 30 хвилин — 2 годин (в середньому 1 година) при прийомі натщесерце, абсолютна біодоступність становить приблизно 0,6%. Всмоктування погіршується при одночасному прийомі з їжею чи питтям (окрім звичайної води). Біодоступність зменшується приблизно на 90% при вживанні звичайного сніданку порівняно з біодоступністю при прийомі лікарського засобу натщесерце. Не спостерігається значного зменшення біодоступності, якщо ібандронову кислоту приймали за 60 хвилин до першого вживання їжі. При вживанні їжі чи напоїв менш ніж через 60 хвилин після прийому ібандронової кислоти приріст як біодоступності, так і мінеральної щільності кісткової тканини зменшується.

Розподіл.

Після першого системного розподілу ібандронова кислота швидко зв’язується з кістковою тканиною або виділяється із сечею. У людини очевидний кінцевий об’єм розподілу становить щонайменше 90 л; приблизно 40-50% від кількості лікарського засобу, що циркулює у крові, проникає у кісткову тканину і накопичується в ній. З білками плазми крові зв’язується приблизно 85-87% (визначено в умовах in vitro при застосуванні ібандронової кислоти в терапевтичних концентраціях), отже, через заміщення спостерігається низький потенціал взаємодії з іншими лікарськими засобами.

Метаболізм.

Немає даних про метаболізм ібандронової кислоти у тварин і людини.

Виведення.

Ібандронова кислота елімінується з кровоносного русла шляхом кісткової абсорбції (приблизно 40-50% у жінок у постменопаузальному періоді), решта виводиться у незміненому вигляді нирками. Та частина ібандронової кислоти, що не всмокталася, виводиться незміненою з фекаліями.

Діапазон очевидного періоду напіввиведення широкий та коливається в межах 10-72 годин. Оскільки розраховані значення значною мірою залежать від тривалості дослідження, застосованої дози, чутливості методу аналізу, кінцевий період напіввиведення, вірогідно, є суттєво довшим, як і у інших бісфосфонатів. Початкові рівні лікарського засобу у плазмі крові швидко знижуються і досягають 10% від максимального значення протягом 3 годин і 8 годин після внутрішньовенного введення або перорального застосування відповідно. Загальний кліренс ібандронової кислоти низький та в середньому становить 84-160 мл/хв. Нирковий кліренс (приблизно 60 мл/хв у здорових жінок у період постменопаузи) становить 50-60% від загального кліренсу і залежить від кліренсу креатиніну. Різниця між очевидним загальним і нирковим кліренсом відображає поглинання лікарського засобу кістковою тканиною. Шляхи секреції, ймовірно, не включають відому кислотну і основну системи транспортування, залучені у виділення інших діючих речовин. Крім того, ібандронова кислота не пригнічує основні печінкові ізоферменти P₄₅₀ у людини і не індукує систему цитохрому P₄₅₀ у щурів.

Фармакокінетика в особливих випадках.

Стать.

Біодоступність і показники фармакокінетики ібандронової кислоти не залежать від статі.

Раса.

Немає даних про клінічно значущу міжетнічну різницю між пацієнтами монголоїдної і європеоїдної раси щодо розподілу ібандронової кислоти. Про пацієнтів негроїдної раси даних недостатньо.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Нирковий кліренс ібандронової кислоти у пацієнтів з різною стадією ниркової недостатності лінійно залежить від кліренсу креатиніну. Хворим із легкою та помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥30 мл/хв) дозу лікарського засобу коригувати не потрібно, як відображено у дослідженні ВМ16549, де більшість пацієнтів була із легкою та помірною нирковою недостатністю.

В осіб із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв), які отримували ібандронову кислоту перорально у дозі 10 мг протягом 21 дня, концентрація у плазмі крові була у 2-3 рази вищою, ніж в осіб із нормальною функцією нирок, і загальний кліренс ібандронової кислоти становив 44 мл/хв. Після внутрішньовенного введення 0,5 мг ібандронової кислоти загальний, нирковий та ненирковий кліренс знижувався на 67%, 77% та 50% відповідно в осіб із тяжкою нирковою недостатністю, але зниження переносимості лікарського засобу внаслідок зростання експозиції не спостерігалося. Через обмежений клінічний досвід застосування лікарського засобу, не рекомендовано пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (див. розділи «Особливості застосування», «Спосіб застосування та дози»). Фармакокінетика ібандронової кислоти у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності оцінювалася лише у невеликої кількості пацієнтів, які перебували на гемодіалізі, тому фармакокінетика ібандронової кислоти у пацієнтів, які не перебувають на діалізі, невідома. Через обмеженість даних ібандронову кислоту не слід застосовувати пацієнтам із термінальною стадією ниркової недостатності.

Пацієнти з печінковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Немає даних щодо фармакокінетики ібандронової кислоти у пацієнтів з печінковою недостатністю. Печінка не бере значної участі у кліренсі ібандронової кислоти, яка не метаболізується, а виводиться нирками і шляхом поглинання кістковою тканиною. Таким чином, у хворих із печінковою недостатністю корекція дози лікарського засобу не потрібна.

Немає даних щодо застосування лікарського засобу дітям.

Діагнози, при яких застосовують БОНАПУР