Сагаріс — це комбінований препарат для внутрішньовенного введення, який містить піперацилін — напівсинтетичний антибіотик широкого спектра дії, і тазобактам — інгібітор бета-лактамаз.

Механізм дії

Піперацилін проявляє бактерицидну дію шляхом пригнічення синтезу клітинної стінки та перегородки бактерій. Піперацилін та інші бета-лактамні антибіотики блокують кінцеву стадію транспептидації біосинтезу пептидогліканів клітинної стінки у чутливих мікроорганізмах, шляхом взаємодії з пеніцилінозв'язуючими білками (ПЗБ) — бактеріальними ферментами, що опосередковують цю реакцію. В дослідженнях in vitro піперацилін проявляє активність щодо різноманітних грампозитивних та грамнегативних аеробних та анаеробних бактерій. Піперацилін виявляє знижену активність щодо бактерій, які продукують певні бета-лактамази, які хімічно інактивують піперацилін та інші бета-лактамні антибіотики. Тазобактам, який проявляє дуже незначну антибактеріальну активність через низьку спорідненість з ПЗБ, сприяє відновленню або підсиленню активності піперациліну по відношенню до багатьох резистентних мікроорганізмів.

Механізм резистентності

Три основних механізми резистентності до бета-лактамних антибіотиків:

зміни цільових ПЗБ, що призводить до зниження спорідненості з антибіотиками;
руйнування антибіотиків бактеріальними бета-лактамазами;
низька внутрішньоклітинна концентрація антибіотиків через зменшення захоплення або активного відтоку антибіотиків з клітин.

У грампозитивних бактерій основним механізмом резистентності до бета-лактамних антибіотиків, включаючи піперацилін/тазобактам є зміни ПЗБ. Цей механізм відповідає за метицилінову резистентність у стафілококів, а також пеніцилінову резистентність у Streptococcus pneumoniae та стрептококів груп Viridans. Резистентність, спричинена зміною ПЗБ, також спостерігається у вимогливих до споживних середовищ грамнегативних видів, таких як Haemophilus influenzae та Neisseria gonorrhoeae. Комбінація піперацилін/тазобактам неефективна щодо штамів, у яких резистентність до бета-лактамних антибіотиків опосередковується змінами ПЗБ. Як зазначено вище, деякі бета-лактамази не інгібуються тазобактамом.

Чутливість

Тестування чутливості слід проводити із застосуванням стандартизованих лабораторних методів, визначених Європейським комітетом з тестування антимікробної чутливості (EUCAST).

До них входять методи розведення (визначення мінімальної інгібуючої концентрації, МІК) та дискові дифузійні тести. На основі цих методів EUCAST визначив критерії інтерпретації чутливості деяких видів бактерій.

EUCAST також визначив клінічні граничні значення для піперациліну/тазобактаму щодо деяких організмів. Концентрацію тазобактаму, згідно з критеріями чутливості МІК EUCAST, зафіксовано на рівні 4 мг/л. Однак для визначення зон інгібування диски містять 30 мкг піперациліну та 6 мкг тазобактаму. В обгрунтуванні EUCAST щодо піперациліну/тазобактаму зазначено, що граничні значення для Pseudomonas aeruginosa становлять 4 г 4 рази на добу, тоді як граничні значення для інших організмів становлять 4 г З рази на добу.

Граничні значення EUCAST для піперациліну/тазобактаму наведені в таблиці нижче

Критерії інтерпретації EUCAST для чутливості до піперациліну/тазобактаму

Джерела

• Таблиця клінічних граничних значень EUCAST, версія 2.0, 1 січня 2012 р.

• Піперацилін/тазобактам: обгрунтування клінічних граничних значень EUCAST, версія 1.0, 22 листопада 2010 р.

Ч = чутливий; Р = резистентний.

а МІК визначається з використанням фіксованої концентрації тазобактаму 4 мг/л та різних концентрацій піперациліну.

b Критерії інтерпретації EUCAST засновані на тромбоцитах, що містять 30 мкг піперациліну та 6 мкг.

Для видів без граничних значень піперациліну/тазобактаму, згідно з EUCAST може бути застосоване наступне:

- визначається на основі чутливості до бензилпеніциліну;

- для інших стрептококів, ентерококів та бета-лактамаз-негативного Haemophilus influenzae чутливість визначається на основі чутливості до амоксициліну клавуланату;

- для Acinetohacter не існує граничних значень EUCAST.

В обгрунтуванні EUCAST щодо піперациліну/тазобактаму зазначено, що слід дотримуватися національних або міжнародних настанов щодо ендокардиту, спричиненого стрептококами з інших груп, крім А, В, С та G, а також S. pneumoniae.

Поширеність набутої резистентності окремих видів може варіюватися залежно від місцевості і часу. Тому необхідна локальна інформація про бактеріальну резистентність, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності слід звернутися за консультацією до спеціалістів, коли місцева поширеність резистентності набула такого рівня, що корисність засобу, принаймні щодо деяких видів інфекцій, є сумнівною.

1 Види з природною помірною чутливістю.

2 Види, в яких спостерігається високий рівень резистентності (понад 50 %).

3 Усі метицилін-резистентні стафілококи є резистентними до піперациліну/тазобактаму.

Фармакокінетика.

Сагаріс вводиться внутрішньовенно.

Піперацилін

Абсорбція

Ликові концентрації у сироватці крові досягаються одразу після внутрішньовенної інфузії. Після внутрішньовенного введення 2 г піперациліну, 250 мг тазобактаму (або 4 г піперациліну, 500 мг тазобактаму), максимальний рівень у сироватці крові становить 237 мкг/мл піперациліну, 23,4 мкг/мл тазобактаму (або 364 мкг/мл піперациліну, 34.4 мкг/мл тазобактаму). Середній період напіввиведення з сироватки крові у здорових осіб становить 0,6-1,2 години.

Розподіл

Зв'язування піперациліну з білками сироватки крові є незначним (16-21 %). Піперацилін рівномірно розподіляється в тканинах та рідинах організму і досягає високих концентрацій у жовчі (понад 400 мкг/мл). Як і при застосуванні інших препаратів иеніцилінової групи, якщо мозкові оболонки не запалені, лише невелика кількість піперациліну та тазобактаму потрапляє у цереброспінальну рідину.

Виведення

Як і інші пеніциліни, піперацилін виводиться переважно за допомогою клубочкової фільтрації та канальцевої секреції.

Близько 70 % піперациліну виводиться швидко та у незміненому вигляді із сечею, а 10-20 % із жовчю.

Одночасне застосування з тазобактамом не впливає на фармакокінетику піперациліну.

Тазобактам

Абсорбція

Ликові концентрації тазобактаму у сироватці крові досягаються одразу після внутрішньовенної інфузії. Середній період напіввиведення тазобактаму з сироватки крові після внутрішньовенного введення комбінації у здорових добровольців становить 0,7-1,2 години.

Розподіл

Зв'язування з білками сироватки крові тазобактаму є незначним (20-23 %). У тварин тазобактам рівномірно розподіляється в тканинах та рідинах організму.

Виведення

Тазобактам та його єдиний неактивний метаболіт виводяться переважно за допомогою клубочкової фільтрації та канальцевої секреції; 80 % введеної дози виводиться у незміненому вигляді, решта - у вигляді метаболіту. Коли тазобактам застосовується окремо, максимальні концентрації в сироватці крові досягаються одразу після внутрішньовенної інфузії. Середній період напіввиведення тазобактаму з сироватки крові після внутрішньовенного введення здоровим добровольцям становив 0,6-0,7 години. Більш короткий період напіввиведення тазобактаму, при його застосовуванні окремо, порівняно із комбінованим застосуванням з піперациліном, ймовірно, зумовлений конкурентною взаємодією в тубулярній секреції.

Особливі групи пацієнтів.

Порушення функції печінки

Виведення піперациліну і тазобактаму сповільнюється у разі порушення функції печінки. Однак коригувати дозу не потрібно.

Порушення функції нирок

Період напіввиведення піперациліну та тазобактаму збільшується зі зменшенням кліренсу креатиніну. При рівні кліренсу креатиніну нижче 20 мл/хв спостерігається збільшення періоду напіввиведення в 2 рази для піперациліну і в 4 рази для тазобактаму порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Тому слід коригувати дозу піперациліну та тазобактаму для значень кліренсу нижче 40 мл/хв.

Аналоги Сагаріс