Дослідження взаємодій проводили тільки у дорослих.

Дарунавір та ритонавір є інгібіторами CYP3A4, CYP2D6 та Р-глікопротеїну (Р-гп). Одночасне застосування комбінації дарунавір/ритонавір з лікарськими засобами, які метаболізуються переважно CYP3A4 та/або CYP2D6 або транспортуються Р-гп, може спричиняти підвищення концентрації таких препаратів у плазмі, що, у свою чергу, може бути причиною їх посиленого або більш тривалого терапевтичного ефекту, а також побічної дії.

Комбінацію дарунавіру з низькою дозою ритонавіру не слід застосовувати одночасно з препаратами, кліренс яких багато в чому визначається ізоферментами CYP3A4 та збільшення концентрації яких у плазмі може спричиняти серйозні та/або загрозливі для життя побічні ефекти (вузький терапевтичний діапазон).

Загальний фармакокінетичний ефект ритонавіру виявляється приблизно в 14-разовому збільшенні концентрації дарунавіру у плазмі після одноразового прийому 600 мг дарунавіру у комбінації зі 100 мг ритонавіру двічі на добу. Тому препарат Данавір слід застосовувати тільки в комбінації з низькою дозою ритонавіру як фармакокінетичного посилювача (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Клінічні дослідження із застосуванням лікарських засобів, які метаболізуються цитохромами CYP2С9, CYP2С19 та CYP2D6, показали підвищення активності CYP2С9 та CYP2С19 і пригнічення активності CYP2D6 у присутності комбінації дарунавір/ритонавір, що може бути характерним у присутності низьких доз ритонавіру. Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, які переважно метаболізуються CYP2D6 (такими як флекаїнід, пропафенон, метопролол), може призвести до підвищення концентрації цих лікарських засобів у плазмі крові, що може збільшити або продовжити їх терапевтичний ефект та побічні реакції. Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, які переважно метаболізуються CYP2С9 (наприклад, варфарином) та CYP2С19 (наприклад, метадоном), може призвести до зниження системного впливу цих лікарських засобів, що може зменшити або скоротити терапевтичний ефект.

Хоча вплив на CYP2С8 досліджувався лише in vitro, одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, що переважно метаболізуються CYP2С8 (такими як паклітаксел, розиглітазон, репаглінід), може призвести до зниження системного впливу таких лікарських засобів, що може зменшити або скоротити їх терапевтичний ефект.

Ритонавір пригнічує білки-транспортери Р-глікопротеїн, OATP1B1 та OATP1B3, одночасне застосування із субстратами цих транспортерів може призводити до підвищення концентрацій цих речовин у плазмі (наприклад дабігатрану етексилату, дигоксину, статинів та бозентану; див. таблицю взаємодій нижче).

Лікарські засоби, що впливають на рівень дарунавіру/ритонавіру у плазмі крові.

Дарунавір та ритонавір метаболізуються ферментами CYP3A. Лікарські засоби, що індукують активність CYP3A (наприклад, рифампіцин, екстракт звіробою, лопінавір), можуть збільшувати кліренс дарунавіру та ритонавіру, що призводить до зниження концентрації дарунавіру та ритонавіру у плазмі крові.

Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з іншими лікарськими засобами, що пригнічують CYP3A (такими як індинавір, системні азоли, зокрема кетоконазол і клотримазол), може знижувати кліренс дарунавіру та ритонавіру та призводити до підвищення концентрацій дарунавіру та ритонавіру у плазмі крові. Ці взаємодії описані у таблиці взаємодій, наведеній нижче.

Таблиця взаємодій.

Взаємодії дарунавіру/ритонавіру з іншими антиретровірусними та неантиретровірусними лікарськими препаратами зазначені у таблиці нижче (не визначено — НВ). Напрямок стрілки для кожного фармакокінетичного параметра базується на 90% довірчому інтервалі середнього геометричного значення: у межах (↔), нижче (↓) або вище (↑) діапазону 80–125%.

Деякі дослідження взаємодії (відзначені у таблиці ^#) проводили з меншою дозою дарунавіру, ніж рекомендовано, або із застосуванням іншого режиму дозування, тому ефекти одночасного застосування лікарських засобів можуть бути недооцінені і показаний клінічний моніторинг безпечності.

ВЗАЄМОДІЇ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ ТА РЕКОМЕНДАЦІЇ ЩОДО ДОЗУВАННЯ
Лікарські засоби	Взаємодія Зміна середнього геометричного значення (%)		Рекомендації щодо одночасного застосування
АНТИРЕТРОВІРУСНІ ПРЕПАРАТИ
Інгібітори перенесення молекулярного ланцюга інтегрази
Долутегравір	долутегравір AUC ↓ 32% долутегравір С_{24 год} 38% долутегравір C_max ↓ 11% дарунавір ↔* * Відповідно до порівняльних даних перехресних досліджень та історичних даних з фармакокінетики		Данавір з низькою дозою ритонавіру та долутегравір можна застосовувати без корекції доз.
Елвітегравір	елвітегравір AUC ↔ елвітегравір C_min ↔ елвітегравір C_max ↔ дарунавір AUC ↔ дарунавір C_min 17% дарунавір C_max ↔		При одночасному застосуванні Данавіру/ритонавіру (600/100 мг 2 рази на добу) та елвітегравіру, доза елвітегравіру має становити 150 мг 1 раз на добу. Фармакокінетика та рекомендації з дозування для інших доз дарунавіру або для застосування у комбінації з елвітегравіром/кобіцистатом не встановлені. Тому призначення Данавіру з низькою дозою ритонавіру (окрім дозування 600 мг/100 мг двічі на добу) з елвітегравіром не рекомендується. Одночасне застосування Данавіру/ритонавіру з елвітегравіром та кобіцистатом не рекомендується.
Ралтегравір	Деякі клінічні дослідження показали, що ралтегравір може призвести до незначного зниження концентрації дарунавіру у плазмі крові.		Вплив ралтегравіру на концентрацію дарунавіру у плазмі крові не є клінічно значущим. При одночасному застосуванні Данавіру з низькою дозою ритонавіру та ралтегравіром корекція доз не потрібна.
Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ)
Диданозин 400 мг 1 раз на добу		диданозин AUC ↓ 9% диданозин C_min НВ диданозин C_max ↓ 16% дарунавір AUC ↔ дарунавір C_min ↔ дарунавір C_max ↔	Комбінацію Данавір/ритонавір та диданозин можна застосовувати без корекції доз. Диданозин слід застосовувати натще, тому його потрібно приймати за 1 годину до або через 2 години після прийому Данавіру/ритонавіру з їжею.
Тенофовіру дизопроксилу фумарат 300 мг 1 раз на добу		тенофовір AUC ↑ 22% тенофовір C_min ↑ 37% тенофовір C_max ↑ 24% ^#дарунавір AUC ↑ 21% ^#дарунавір C_min ↑ 24% ^#дарунавір C_max ↑ 16% (↑ тенофовіру від ефекту MDR-1 транспортування у ниркових канальцях)	При одночасному застосуванні Данавіру з низькою дозою ритонавіру рекомендується контроль функції нирок, особливо у пацієнтів з системним або нирковим захворюванням та у пацієнтів, які приймають нефротоксичні засоби.
Абакавір Емтрицитабін Ламівудин Ставудин Зидовудин		Не досліджували. Базуючись на різних шляхах елімінації інших інгібіторів протеази зидовудину, емтрицитабіну, ставудину, ламівудину, що переважно виводяться нирками, та абакавіру, який не метаболізується CYP450, не очікується взаємодії цих лікарських засобів та комбінації Данавір/ритонавір.	Данавір з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати з цими НІЗТ без корекції доз.
Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ)
Ефавіренц 600 мг 1 раз на добу		ефавіренц AUC ↑21% ефавіренц C_min ↑17% ефавіренц C_max ↑15% ^#дарунавір AUC ↓13% ^#дарунавір C_min ↓31% ^#дарунавір C_max ↓15% (↑ефавіренцу від пригнічення CYP3A) (↓дарунавіру від індукції CYP3A)	При застосуванні Данавіру з низькою дозою ритонавіру у комбінації з ефавіренцом слід контролювати токсичний вплив на центральну нервову систему, пов’язаний зі збільшенням концентрації ефавіренцу. Ефавіренц у комбінації з Данавіром/ритонавіром 800/100 мг 1 раз на добу може спричинити недостатню C_min дарунавіру. Якщо одночасне застосування цих препаратів необхідне, слід використовувати режим дозування Данавір/ритонавір 600/100 мг 2 рази на добу.
Етравірин 100 мг 2 рази на добу		етравірин AUC ↓37% етравірин C_min ↓49% етравірин C_max ↓32% дарунавір AUC ↑15% дарунавір C_min ↔ дарунавір C_max ↔	Данавір з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати одночасно з етравірином у дозі 200 мг 2 рази на добу без корекції дози.
Невірапін 200 мг 2 рази на добу		невірапін AUC ↑ 27% невірапін C_min ↑47% невірапін C_max ↑18% #дарунавір: концентрації збігалися з попередніми даними (↑ невірапіну від пригнічення CYP3A)	Данавір з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати з невірапіном без корекції доз.
Рилпівірин 150 мг 1 раз на добу		рилпівірин AUC ↑ 130% рилпівірин C_min ↑ 178% рилпівірин C_max ↑ 79% дарунавір AUC ↔ дарунавір C_min ↓ 11% дарунавір C_max ↔	Данавір з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати одночасно з рилпівірином без корекції дози.
Інгібітори протеази (ІП) — без додаткового застосування низьких доз ритонавіру¹
Атазанавір 300 мг 1 раз на добу		атазанавір AUC ↔ атазанавір C_min ↑ 52% атазанавір C_max ↓ 11% ^#дарунавір AUC ↔ ^# дарунавір C_min ↔ ^#дарунавір C_max ↔ Атазанавір: порівняння атазанавір/ритонавір 300/100 мг 1 раз на добу та атазанавір 300 мг 1 раз на добу у комбінації з дарунавір/ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу. Дарунавір: порівняння дарунавір/ ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу та дарунавір/ ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу у комбінації з атазанавіром 300 мг 1 раз на добу.	Данавір з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати з атазанавіром без корекції доз.
Індинавір 800 мг 2 рази на добу		індинавір AUC ↑ 23% індинавір C_min ↑ 125% індинавір C_max ↔ ^#дарунавір AUC ↑ 24% ^#дарунавір C_min ↑ 44% ^#дарунавір C_max ↑ 11% Індинавір: порівняння індинавір/ ритонавір 800/100 мг 2 рази на добу із індинавір/дарунавір/ ритонавір 800/400/100 мг 2 рази на добу. Дарунавір: порівняння дарунавір/ ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу із дарунавір/ритонавір 400/100 мг у комбінації з індинавіром 800 мг 2 рази на добу.	При застосуванні комбінації Данавір/ритонавір одночасно з індинавіром слід забезпечити зниження дози індинавіру з 800 мг двічі на добу до 600 мг двічі на добу у разі непереносимості.
Саквінавір 1000 мг 2 рази на добу		^#дарунавір AUC ↓ 26% ^#дарунавір C_min ↓ 42% ^#дарунавір C_max ↓ 17% саквінавір AUC ↓ 6% саквінавір C_min ↓ 18% саквінавір C_max ↓ 6% Саквінавір: порівняння саквінавір/ритонавір 1000/100 мг 2 рази на добу та саквінавір/ дарунавір/ритонавір 1000/400/ 100 мг 2 рази на добу. Дарунавір: порівняння дарунавір/ ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу та дарунавір/ритонавір 400/100 мг у комбінації з саквінавіром 1000 мг 2 рази на добу.	Не рекомендується застосовувати Данавір з низькою дозою ритонавіру одночасно з саквінавіром.
Інгібітори протеази (ІП) — із застосуванням низької дози ритонавіру¹
Лопінавір/ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу Лопінавір/ритонавір 533/133,3 мг 2 рази на добу		лопінавір AUC ↑ 9% лопінавір C_min ↑ 23% лопінавір C_max ↓ 2% дарунавір AUC ↓ 38% ^‡ дарунавір C_min ↓ 51% ^‡ дарунавір C_max ↓ 21% ^‡ лопінавір AUC ↔ лопінавір C_min ↑ 13% лопінавір C_max ↑ 11% дарунавір AUC ↓ 41% дарунавір C_min ↓ 55% дарунавір C_max ↓ 21% ^‡Дані базуються на нестандартизованій дозі	Внаслідок зменшення AUC дарунавіру на 40%, відповідні дози комбінації не встановлені. Тому одночасне застосування Данавіру/ритонавіру та комбінації лопінавір/ритонавір протипоказано.
АНТАГОНІСТИ CCR5
Маравірок 150 мг 2 рази на добу		маравірок AUC ↑ 305% маравірок C_minНВ маравірок C_max ↑ 129% Концентрації дарунавіру та ритонавіру співпадали з попередніми даними.	Доза маравіроку має становити 150 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з Данавіром та низькою дозою ритонавіру.
АНТАГОНІСТИ ɑ-1 АДРЕНОРЕЦЕПТОРІВ
Альфузосин		На основі теоретичних міркувань очікується, що Данавір підвищуватиме концентрацію альфузосину у плазмі крові (пригнічення CYP3A).	Одночасне застосування Данавіру/ низької дози ритонавіру та альфузосину протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
АНЕСТЕТИКИ
Альфентаніл		Не досліджували. Метаболізм альфентанілу відбувається за допомогою ферментів CYP3A, тому може пригнічуватися у результаті одночасного застосування з Данавіром/низькою дозою ритонавіру.	Одночасне застосування з Данавіром/низькою дозою ритонавіру може вимагати зниження дози альфентанілу та контролю ризиків розвитку подовженого або відтермінованого пригнічення дихання.
АНТИАРИТМІЧНІ ПРЕПАРАТИ
Дизопірамід Флекаїнід Мексилетин Пропафенон Аміодарон Бепридил Дронедарон Лідокаїн (системний) Хінідин Ранолазин		Не досліджували. Данавір може підвищувати концентрації цих антиаритмічних препаратів у плазмі крові (пригнічення CYP3A та/або CYP2D6).	Рекомендується з обережністю застосовувати Данавір з низькою дозою ритонавіру та антиаритмічними препаратами та, у разі можливості, контролювати терапевтичні концентрації цих препаратів. Одночасне застосування Данавіру/низької дози ритонавіру з аміодароном, бепридилом, дронедароном, лідокаїном (при системному застосуванні), хінідином або ранолазином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Дигоксин 0,4 мг одноразово		дигоксин AUC ↑ 61% дигоксин C_min НВ дигоксин C_max ↑ 29% (↑ дигоксину від можливого пригнічення P-глікопротеїну)	Дигоксин має вузький терапевтичний діапазон, тому рекомендується призначати найменшу можливу дозу дигоксину на початку терапії у випадку одночасного застосування з Данавіром/ ритонавіром. Дозу дигоксину необхідно титрувати, щоб отримати бажаний терапевтичний ефект при оцінці загального клінічного стану.
АНТИБІОТИКИ
Кларитроміцин 500 мг 2 рази на добу		кларитроміцин AUC ↑ 57% кларитроміцин C_min ↑ 174% кларитроміцин C_max ↑ 26% ^#дарунавір AUC ↓ 13% ^#дарунавір C_min ↑ 1% ^#дарунавір C_max ↓ 17% Концентрація метаболіту 14-ОН-кларитроміцину не виявлена при комбінуванні з Данавіром/ ритонавіром. (↑ кларитроміцину від пригнічення CYP3A та можливого пригнічення P- глікопротеїну)	Рекомендується з обережністю застосовувати кларитроміцин одночасно з Данавіром/низькою дозою ритонавіру.
АНТИКОАГУЛЯНТИ
Апіксабан Дабігатрану етексилат Ривароксабан		Не досліджували. Одночасне застосування Данавіру з цими антикоагулянтами може підвищувати їх концентрації (пригнічення CYP3A та/або P-глікопротеїну).	Данавір з низькою дозою ритонавіру не слід застосовувати одночасно з цими препаратами.
Варфарин		Не досліджували. Концентрація варфарину може змінюватися внаслідок одночасного застосування дарунавіру та ритонавіру.	Рекомендовано контролювати міжнародне нормалізоване співвідношення при застосуванні варфарину у комбінації з Данавіром та низькою дозою ритонавіру.
ПРОТИСУДОМНІ
Фенобарбітал Фенітоїн		Не досліджували. Очікується, що фенобарбітал та фенітоїн зменшуватимуть концентрацію дарунавіру у плазмі крові (індукція ферментів CYP450)	Данавір з низькою дозою ритонавіру не слід застосовувати одночасно з цими препаратами.
Карбамазепін 200 мг 2 рази на добу		карбамазепін AUC ↑ 45% карбамазепін C_min ↑ 54% карбамазепін C_max ↑ 43% дарунавір AUC ↔ дарунавір C_min ↓ 15% дарунавір C_max ↔	Не рекомендується змінювати дозу Данавіру/ритонавіру. Якщо необхідно поєднувати застосування Данавіру/ритонавіру з карбамазепіном, стан пацієнтів слід контролювати щодо можливих карбамазепіно-залежних побічних реакцій. Слід контролювати концентрацію карбамазепіну та титрувати дозу для адекватного ефекту. За результатами досліджень, доза карбамазепіну може бути знижена на 25–50% у присутності Данавіру/ритонавіру.
АНТИДЕПРЕСАНТИ
Пароксетин 20 мг 1 раз на добу Сертралін 50 мг 1 раз на добу Амітриптилін Дезипрамін Іміпрамін Нортриптилін Тразодон		пароксетин AUC ↓ 39% пароксетин C_min ↓ 37% пароксетин C_max ↓ 36% ^#дарунавір AUC ↔ ^#дарунавір C_min ↔ ^#дарунавір C_max ↔ сертралін AUC ↓ 49% сертралін C_min ↓ 49% сертралін C_max ↓ 44% ^#дарунавір AUC ↔ ^#дарунавір C_min ↓ 6% ^#дарунавір C_max ↔ Одночасне застосування з Данавіром/низькою дозою ритонавіру може підвищувати концентрації цих антидепресантів у плазмі крові (пригнічення CYP2D6 та/або CYP3A).	При одночасному застосуванні Данавіру/низької дози ритонавіру з антидепресантами рекомендується титрування дози антидепресантів відповідно до клінічної відповіді. Слід контролювати клінічну відповідь на лікування у пацієнтів, які отримують стабільні дози антидепресантів та розпочинають лікування Данавіром/ритонавіром. При одночасному застосуванні Данавіру/низької дози ритонавіру та цих антидепресантів рекомендується клінічне спостереження за станом пацієнтів, може бути необхідною корекція дози антидепресантів.
ПРОТИГРИБКОВІ
Вориконазол		Не досліджували. Ритонавір може зменшувати концентрацію вориконазолу у плазмі крові. (індукція ритонавіром ферментів CYP450)	Вориконазол не слід застосовувати одночасно з Данавіром/ритонавіром, окрім випадків, коли користь перевищує ризик.
Кетоконазол 200 мг 2 рази на добу		кетоконазол AUC ↑ 212% кетоконазол C_min ↑ 868% кетоконазол C_max ↑ 111% ^#дарунавір AUC ↑ 42% ^#дарунавір C_min ↑ 73% ^#дарунавір C_max ↑ 21% (пригнічення CYP3A)	Рекомендується обережність та клінічне спостереження. У разі необхідності одночасного застосування добова доза кетоконазолу не повинна перевищувати 200 мг.
Посаконазол		Не досліджували. Данавір може підвищувати плазмові концентрації протигрибкових засобів (пригнічення P-гп), а посаконазол може підвищувати концентрації дарунавіру (пригнічення CYP3A).	Рекомендується обережність та клінічне спостереження.
Ітраконазол		Не досліджували. Одночасне застосування системного ітраконазолу та дарунавіру/ ритонавіру може призвести до підвищення концентрації дарунавіру у плазмі крові. Одночасно концентрація ітраконазолу у плазмі крові може збільшуватися за рахунок застосування дарунавір/ритонавір (пригнічення CYP3A).	Рекомендується обережність та клінічне спостереження. У разі необхідності одночасного застосування добова доза ітраконазолу не повинна перевищувати 200 мг.
Клотримазол		Не досліджували. Одночасне системне застосування клотримазолу та комбінації дарунавір/ритонавір може призвести до підвищення концентрації дарунавіру в плазмі. Дарунавір AUC_24г ↑ 33% (на основі популяційної фармакокінетичної моделі)	Рекомендується обережність та клінічне спостереження за необхідності одночасного застосування клотримазолу.
ЗАСОБИ ПРОТИ ПОДАГРИ
Колхіцин		Не досліджували. Одночасне застосування колхіцину та комбінації дарунавір/ритонавір може збільшити вплив колхіцину.	Пацієнтам з нормальною функцією печінки та нирок рекомендується зменшення дози колхіцину чи перерва у лікуванні колхіцином, якщо необхідне застосування Данавіру/низької дози ритонавіру. Не можна застосовувати комбінацію Данавір/ритонавір одночасно з колхіцином пацієнтам з порушеннями функції нирок та печінки.
ПРОТИМАЛЯРІЙНІ ЗАСОБИ
Артеметер/ люмефантрин 80/480 мг, 6 доз через 0, 8, 24, 36, 48 та 60 годин		артеметер AUC ↓ 16% артеметер C_min↔ артеметер C_max↓ 18% дигідроартемізин AUC ↓ 18% дигідроартемізин C_min↔ дигідроартемізин C_max↓ 18% люмефантрин AUC ↑ 175% люмефантрин C_min↑ 126% люмефантрин C_max↑ 65% дарунавір AUC ↔ дарунавір C_min↓ 13% дарунавір C_max↔	Застосування Данавіру та артеметеру/люмефантрину можливе без корекції доз, однак у зв’язку зі збільшенням впливу люмефантрину комбінацію слід застосовувати з обережністю.
АНТИМІКОБАКТЕРІАЛЬНІ ПРЕПАРАТИ
Рифампіцин Рифапентин		Не досліджували. Рифапентин та рифампіцин є потужними індукторами CYP3А і можуть призвести до суттєвого зниження концентрацій інших інгібіторів протеази та, як наслідок, вірусологічної невдачі та розвитку резистентності (індукція ферментів СYP450). Під час спроб подолати знижені концентрації підвищенням дози інших інгібіторів протеази з низькими дозами ритонавіру дуже часто спостерігалися реакції з боку печінки.	Одночасне застосування рифапентину та Данавіру з низькою дозою ритонавіру не рекомендується. Одночасне застосування Данавіру/ низької дози ритонавіру з рифампіцином протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).
Рифабутин 150 мг через день		рифабутин AUC^ ↑ 55% рифабутин C_min^ ↑ НВ рифабутин C_max^ ↔ дарунавір AUC ↑ 53% дарунавір C_min ↑ 68% дарунавір C_max ↑ 39% ^Сума активної фракції рифабутину (початкова лікарська речовина + метаболіт 25-О-дезацетил). Дослідження взаємодії показали порівнянні системні концентрації рифабутину при застосуванні 300 мг рифабутину один раз на добу окремо та 150 мг рифабутину один раз на дві доби у комбінації з Данавіром/ ритонавіром (600/100 мг двічі на добу) з 10-кратним збільшенням добової концентрації активного метаболіту 25-О-дезацетилрифабутину. Крім того, AUC суми активних компонентів рифабутину (незмінена активна субстанція + метаболіт 25-О-дезацетил) збільшилась у 1,6 раза, тоді як С_maxзалишалася порівнянною. Дані порівняння зі стандартною дозою 150 мг 1 раз на добу відсутні. (Рифабутин є індуктором і субстратом ферментів цитохрому CYP3А). У дослідженнях взаємодії спостерігалося збільшення системної концентрації дарунавіру при одночасному застосуванні комбінації Данавір/ритонавір з рифабутином (150 мг 1 раз на 2 доби).	Зниження дози рифабутину на 75% від звичайної дози 300 мг на добу (до 150 мг рифабутину 1 раз на 2 доби) та підвищений контроль рифабутино-залежних побічних реакцій є необхідним для пацієнтів, які застосовують комбінацію. У разі недостатньої безпеки слід проводити подальше збільшення інтервалу дозування для рифабутину та/або моніторинг рівнів рифабутину. Слід з обережністю підходити до відповідного лікування туберкульозу у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. На підставі даних з безпеки комбінації дарунавір/ ритонавір, збільшення системного розподілу дарунавіру у присутності рифабутину не потребує коригування дози Данавір/ритонавір. На підставі даних фармакокінетичного моделювання зменшення дози на 75% також слід застосовувати пацієнтам, які отримують рифабутин у дозах, інших, ніж 300 мг на добу.
ПРОТИПУХЛИННІ ЗАСОБИ
Дазатиніб Нілотиніб Вінбластин Вінкристин Еверолімус		Не досліджували. Данавір може підвищувати концентрації цих засобів у плазмі крові (пригнічення CYP3A).	Концентрації цих протипухлинних лікарських засобів можуть підвищуватися при одночасному застосуванні з Данавіром/низькою дозою ритонавіру, у результаті чого можливе збільшення частоти побічних реакцій, пов’язаних із прийомом цих препаратів. Слід з обережністю призначати ці протипухлинні засоби одночасно з Данавіром/низькою дозою ритонавіру. Одночасне застосування еверолімусу з Данавіром/низькою дозою ритонавіру не рекомендується.
АНТИТРОМБОЦИТАРНІ ЗАСОБИ
Тикагрелор		Не досліджували. Одночасне застосування з дарунавіром, посиленим ритонавіром, може спричинити значне збільшення концентрацій тикагрелору.	Одночасне застосування посиленого Данавіру/низької дози ритонавіру з тикагрелором протипоказане. Рекомендується застосування інших антитромбоцитарних засобів, які не залежать від пригнічення або індукції ферментів CYP (наприклад прасугрель) (див. розділ «Протипоказання»).
АНТИПСИХОТИЧНІ ЗАСОБИ
Кветіапін		Оскільки Данавір є інгібітором CYP3А, очікується, що концентрація кветіапіну в плазмі збільшуватиметься.	Одночасне застосування Данавіру /низької дози ритонавіру з кветіапіном протипоказане, оскільки може спричинити збільшення кветіапіно-залежної токсичності. Підвищені концентрації кветіапіну можуть призвести до коми.
Перфеназин Рисперидон Тіоридазин Луразидон Пімозид Сертиндол		Не досліджували. Данавір може підвищувати плазмові концентрації цих антипсихотичних засобів (пригнічення CYP3А, CYP2D6 та/або P-гп).	Може з’явитися необхідність зниження дози цих препаратів при одночасному застосуванні з Данавіром та низькою дозою ритонавіру. Одночасне застосування Данавіру /низької дози ритонавіру з луразидоном, пімозидом або сертиндолом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
БЕТА-БЛОКАТОРИ
Карведилол Метопролол Тимолол		Не досліджували. Данавір може підвищувати плазмові концентрації цих бета-блокаторів (пригнічення CYP2D6).	Рекомендоване клінічне спостереження при одночасному застосуванні цих лікарських засобів з Данавіром та низькою дозою ритонавіру. Слід розглянути можливість зниження дози бета-блокатора.
БЛОКАТОРИ КАЛЬЦІЄВИХ КАНАЛІВ
Амлодипін Дилтіазем Фелодипін Нікардипін Ніфедипін Верапаміл		Не досліджувалася. Очікується, що Данавір у разі застосування з низькою дозою ритонавіру може збільшувати концентрації антагоністів кальцієвих каналів (пригнічення CYP3A та/або CYP2D6).	Рекомендоване клінічне спостереження за терапевтичними та побічними ефектами при одночасному застосуванні цих лікарських засобів разом з Данавіром та низькою дозою ритонавіру.
КОРТИКОСТЕРОЇДИ
Кортикостероїди, що переважно метаболізуються за допомогою CYP3A (включаючи бетаметазон, будесонід, флутиказон, мометазон, преднізон, тріамцинолон)		Флутиказон: у клінічних дослідженнях при одночасному застосуванні 100 мг ритонавіру у капсулах двічі на добу та 50 мкг інтраназального флутиказону пропіонату (чотири рази на добу) протягом 7 днів здоровим добровольцям, концентрація флутиказону пропіонату у плазмі крові значно збільшувалась, тоді як внутрішній рівень кортизолу знижувався до 86% (90% довірчий інтервал 82–89%). Більший ефект може очікуватися при інгаляційному шляху введення флукатизону. Системні кортикостероїдні ефекти, включаючи сидром Кушинга та супресію надниркових залоз, відзначали у пацієнтів, які отримували ритонавір та інгаляційний або інтраназальний флутиказону пропіонат. Вплив високої системної концентрації флутиказону на рівень ритонавіру у плазмі невідомий. Інші кортикостероїди: взаємодія не досліджувалася. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів з Данавіром/низькою дозою ритонавіру їхні концентрації у плазмі можуть підвищуватися, що може призводити до зниження рівня сироваткового кортизолу.	Одночасне застосування Данавіру/низької дози ритонавіру та кортикостероїдів, що метаболізуються за допомогою CYP3A (наприклад флутиказону пропіонату або інших інгаляційних кортикостероїдів, або для інтраназального застосування) може підвищувати ризик виникнення системних кортикостероїдних ефектів, включаючи синдром Кушинга та супресію надниркових залоз. Одночасне застосування Данавіру/низької дози ритонавіру та кортикостероїдів, що метаболізуються CYP3A, не рекомендується, якщо тільки користь від застосування не переважатиме потенційних ризиків; у такому разі рекомендований контроль стану пацієнтів щодо системних кортикостероїдних ефектів. Слід розглянути можливість застосування інших кортикостероїдів, метаболізм яких залежить від ферментів CYP3A меншою мірою, особливо для тривалого застосування, наприклад, беклометазону для інтраназального застосування або інгаляцій.
Дексаметазон (для системного застосування)		Не досліджували. Дексаметазон може зменшувати концентрацію дарунавіру у плазмі крові (індукція CYP3A).	Слід з обережністю застосовувати комбінацію Данавір/ритонавір одночасно з дексаметазоном для системного застосування.
АНТАГОНІСТИ ЕНДОТЕЛІНОВИХ РЕЦЕПТОРІВ
Бозентан		Не досліджували. Одночасне застосування бозентану з дарунавіром/ритонавіром може підвищувати рівні бозентану у плазмі крові.	При одночасному застосуванні із комбінацією Данавір/ритонавір слід спостерігати за переносимістю бозентану.
ПРОТИВІРУСНІ ЗАСОБИ ПРЯМОЇ ДІЇ (ВІРУС ГЕПАТИТУ С (ВГС))
Інгібітори NS3–4A
Елбасвір/ гразопревір		Данавір/низька доза ритонавіру може підвищувати концетрацію гразопревіру (пригнічення CYP3A та OATP1B).	Одночасне застосування Данавіру/низької дози ритонавіру та елбасвіру/гразопревіру протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Телапревір 750 мг кожні 8 годин		телапревір AUC ↓ 35% телапревір C_min ↓ 32% телапревір C_max ↓ 36% дарунавір AUC₁₂↓ 40% дарунавір C_min ↓ 42% дарунавір C_max ↓ 40%	Не рекомендується застосовувати Данавір з низькою дозою ритонавіру одночасно з телапревіром.
Боцепревір 800 мг 3 рази на добу		боцепревір AUC ↓ 32% боцепревір C_min ↓ 35% боцепревір C_max ↓ 25% дарунавір AUC ↓ 44% дарунавір C_min ↓ 59% дарунавір C_max ↓ 36%	Не рекомендується застосовувати Данавір з низькою дозою ритонавіру одночасно з боцепревіром.
Симепревір		симепревір AUC ↑ 159% симепревір C_min ↑ 358% симепревір C_max ↑ 79% дарунавір AUC ↑ 18% дарунавір C_min ↑ 31% дарунавір C_max ↔ Доза симепревіру у дослідженні взаємодії становила 50 мг при застосуванні у комбінації з дарунавіром/ритонавіром, порівняно із дозою 150 мг у групі прийому лише симепревіру.	Не рекомендується застосовувати Данавір з низькою дозою ритонавіру одночасно із симепревіром.
РОСЛИННІ ПРЕПАРАТИ
Екстракт звіробою (Hypericum perforatum)		Не досліджували. Очікується, що екстракт звіробою буде зменшувати концентрації дарунавіру та ритонавіру в плазмі крові (індукція ферментів цитохрому CYP450).	Данавір з низькою дозою ритонавіру не слід одночасно застосовувати із засобами, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum) (див. розділ «Протипоказання»). Якщо пацієнт вже приймає екстракт звіробою, його застосування слід припинити і у разі можливості перевіряти рівень вірусів. Концентрації дарунавіру (а також розподіл ритонавіру) у плазмі крові можуть підвищитися із припиненням застосування екстракту звіробою. Ефект індукції може тривати щонайменше 2 тижні після припинення лікування екстрактом звіробою.
ІНГІБІТОРИ HMG COA РЕДУКТАЗИ
Ловастатин Симвастатин		Не досліджували. Ловастатин та симвастатин можуть мати помітно більші концентрації у плазмі крові при одночасному застосуванні з дарунавіром/ ритонавіром (пригнічення CYP3A).	Підвищені рівні концентрацій ловастатину та симвастатину можуть спричинити міопатію, у т. ч. з рабдоміолізом. Тому одночасне застосування комбінації Данавір/ритонавір з ловастатином та симвастатином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Аторвастатин 10 мг 1 раз на добу		аторвастатин AUC ↑ у 3–4 рази аторвастатин C_min ↑ ≈ у 5,5–10 разів аторвастатин C_max ↑ ≈ в 2 рази ^# дарунавір	Якщо необхідне застосування аторвастатину та Данавіру/ ритонавіру, рекомендується початкова доза аторвастатину 10 мг 1 раз на добу. Поступове збільшення дози аторвастатину слід здійснювати відповідно до клінічної відповіді.
Правастатин 40 мг разова доза		правастатин AUC ↑ 81% ^¶правастатин C_min НВ правастатин C_max↑ 63% ^¶ П’ятикратне збільшення спостерігалося в обмеженій підгрупі пацієнтів	У разі необхідності одночасного застосування правастатину та Данавіру/ритонавіру рекомендована найменша можлива початкова доза правастатину та її поступове підвищення до досягнення бажаного клінічного ефекту з одночасним наглядом за безпекою застосування.
Розувастатин 10 мг 1 раз на добу		розувастатин AUC ↑ 48% ^║ розувастатин C_max ↑ 144% ^║ ^║ Згідно з опублікованими даними	У разі необхідності одночасного застосування розувастатину та Данавіру/ритонавіру рекомендована найменша можлива початкова доза розувастатину та її поступове підвищення до досягнення бажаного клінічного ефекту з одночасним наглядом за безпекою застосування.
АНТАГОНІСТИ Н₂-РЕЦЕПТОРІВ
Ранітидин 150 мг 2 рази на добу		^# дарунавір AUC ↔ ^# дарунавір C_min ↔ ^#дарунавір C_max ↔	Данавір/ритонавір можна застосовувати одночасно з антагоністами Н₂-рецепторів без коригування дози.
ІМУНОСУПРЕСАНТИ
Циклоспорин Сиролімус Такролімус Еверолімус		Не досліджували. Концентрація цих імуносупресантів буде збільшуватися при одночасному застосуванні з комбінацією Данавір/ритонавір (пригнічення CYP3A).	Рекомендовано здійснювати спостереження за терапевтичними ефектами імуносупресантів при одночасному застосуванні препаратів. Одночасне застосування еверолімусу та Данавіру з низькою дозою ритонавіру не рекомендується.
ІНГАЛЯЦІЙНІ БЕТА-АГОНІСТИ
Сальметерол		Не досліджували. Одночасне застосування сальметеролу з комбінацією дарунавір/ритонавір може збільшувати концентрацію сальметеролу у плазмі крові.	Одночасне застосування Данавіру/ритонавіру з сальметеролом не рекомендується, оскільки може призвести до небажаних реакцій з боку серцево-судинної системи, у т. ч. подовження інтервалу QT, відчуття серцебиття, синусової тахікардії.
НАРКОТИЧНІ АНАЛЬГЕТИКИ/ ЛІКУВАННЯ ОПІОЇДНОЇ ЗАЛЕЖНОСТІ
Метадон індивідуальна доза варіює від 55 мг до 150 мг 1 раз на добу		R(–) метадон AUC ↓ 16% R(–) метадон C_min↓ 15% R(–) метадон C_max↓ 24%	Немає необхідності знижувати дозу метадону на початку терапії з одночасним застосуванням Данавіру/ритонавіру. Однак збільшення дози метадону може бути необхідне при тривалому одночасному застосуванні внаслідок індукції метаболізму ритонавіром. Тому рекомендовано клінічне спостереження, оскільки підтримувальна терапія може потребувати корекції доз для деяких пацієнтів.
Бупренорфін/ налоксон 8/2 мг — 16/4 мг 1 раз на добу		бупренорфін AUC ↓ 11% бупренорфін C_min ↔ бупренорфін C_max ↓ 8% норбупренорфін AUC ↑ 46% норбупренорфін C_min ↑ 71% норбупренорфін C_max ↑ 36% налоксон AUC ↔ налоксон C_min НВ налоксон C_max ↔	Клінічне значення збільшення фармакокінетичних параметрів норбупренорфіну не було встановлене. При одночасному застосуванні з Данавіром/ ритонавіром корекцію дози можна не проводити, однак рекомендовано вести клінічне спостереження щодо появи опіоїдної інтоксикації.
ЕСТРОГЕНОВМІСНІ КОНТРАЦЕПТИВИ
Етинілестрадіол Норетиндрон 35 мкг/1 мг 1 раз на добу		етинілестрадіол AUC ↓ 44% етинілестрадіол C_min ↓ 62% етинілестрадіол C_max ↓ 32% норетиндрон AUC ↓ 14% норетиндрон C_min ↓ 30% норетиндрон C_max ↔	Альтернативні або додаткові контрацептивні заходи рекомендовані при естрогенній контрацепції та одночасному застосуванні з Данавіром/ ритонавіром. Пацієнти, які отримують естрогени як гормональну замісну терапію, мають бути під клінічним спостереженням щодо ознак естрогенної недостатності.
ІНГІБІТОРИ ФОСФОДІЕСТЕРАЗИ 5-ГО ТИПУ
Для лікування еректильної дисфункції Аванафіл Силденафіл Тадалафіл Варденафіл		У дослідженнях взаємодії^# зіставні концентрації силденафілу спостерігалися як при призначенні 100 мг силденафілу окремо, так і при одночасному застосуванні силденафілу в дозі 25 мг з комбінацією дарунавір/ритонавір.	Застосування аванафілу та Данавіру з низькою дозою ритонавіру протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Одночасне застосування інших інгібіторів фосфодіестерази 5-го типу з Данавіром/ ритонавіром слід проводити з обережністю. Якщо показане одночасне застосування Данавіру/ритонавіру з силденафілом, варденафілом або тадалафілом, рекомендована разова доза для силденафілу не перевищує 25 мг на 48 годин, варденафілу — 2,5 мг на 72 години чи 10 мг тадалафілу на 72 години.
Для лікування легеневої артеріальної гіпертензії Силденафіл Тадалафіл		Не досліджували. Одночасне застосування силденафілу чи тадалафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з дарунавіром/низькою дозою ритонавіру може збільшувати рівні силденафілу чи тадалафілу у плазмі крові.	Безпечна та ефективна доза силденафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з одночасним застосуванням Данавіру/ритонавіру не встановлена. Існує підвищений ризик виникнення силденафіл-залежних побічних реакцій (у т.ч. розладів зору, гіпотензії, тривалої ерекції та синкопе). Тому одночасне застосування силденафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з Данавіром/ритонавіром протипоказане. Одночасне застосування тадалафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з Данавіром/ритонавіром не рекомендується.
ІНГІБІТОРИ ПРОТОННОЇ ПОМПИ
Омепразол 20 мг 1 раз на добу		^# дарунавір AUC ↔ ^#дарунавір C_min↔ ^# дарунавір C_max↔	Данавір/ритонавір можна одночасно застосовувати з інгібіторами протонної помпи без коригування дози.
СЕДАТИВНІ/СНОДІЙНІ ПРЕПАРАТИ
Буспірон Клоразепат Діазепам Естазолам Флуразепам Триазолам Золдипем Мідазолам		Не досліджували. Заспокійливі/снодійні препарати значною мірою метаболізуються CYP3А. Одночасне застосування з Данавіром/ритонавіром може значно підвищити концентрацію цих препаратів. Виходячи з даних щодо інших CYP3А-інгібіторів, концентрація мідазоламу у плазмі крові може значно збільшуватися при пероральному застосуванні з комбінацією Данавір/ритонавір. Одночасне застосування парентерального мідазоламу з комбінацією Данавір/ритонавір може спровокувати значне підвищення концентрації цього бензодіазепіну. Дані щодо одночасного застосування парентерального мідазоламу з іншими інгібіторами протеази свідчать про можливе підвищення концентрації мідазоламу у плазмі крові у 3–4 рази.	При одночасному застосуванні Данавіру з цими препаратами рекомендується клінічний моніторинг, слід розглянути доцільність застосування нижчих доз седативних/снодійних препаратів. Застосування триазоламу з Данавіром/низькою дозою ритонавіру протипоказане. Комбінація Данавіру/ритонавіру з мідазоламом для перорального застосування протипоказана (див. розділ «Протипоказання»). Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні Данавіру/ритонавіру та парентерального мідазоламу. Якщо Данавір/ритонавір застосовувати разом із парентеральним мідазоламом, це має відбуватися у відділенні інтенсивної терапії для забезпечення ретельного клінічного спостереження та надання відповідної медичної допомоги у разі пригнічення дихання та/або подовження седації. Корекція дози мідазоламу необхідна, особливо якщо вводиться більша доза, ніж одноразова.

¹ Безпечність та ефективність застосування дарунавіру/100 мг ритонавіру з будь-якими іншими інгібіторами протеази (наприклад, з (фос)ампренавіром, нелфінавіром та типранавіром) ВІЛ-інфікованим пацієнтам встановлена не була. Згідно з сучасними рекомендаціями щодо лікування, подвійна терапія інгібіторами протеази не рекомендується.

Аналоги Данавір