Дослідження взаємодій проводили тільки у дорослих.

Лікарські засоби, на які може впливати дарунавір, підсилений ритонавіром

Дарунавір та ритонавір є інгібіторами CYP3A4, CYP2D6 та Р-глікопротеїну (P-gp). Одночасне застосування комбінації дарунавір/ритонавір з лікарськими засобами, які метаболізуються переважно CYP3A4 та/або CYP2D6 або транспортуються P-gp, може спричиняти підвищення концентрації таких препаратів у плазмі крові, що, зі свого боку, може бути причиною їх посиленого або більш тривалого терапевтичного ефекту, а також побічної дії.

Комбінацію дарунавіру з низькою дозою ритонавіру не слід застосовувати одночасно з препаратами, кліренс яких багато в чому визначається ізоферментами CYP3A4 та збільшення концентрації яких у плазмі крові може спричиняти серйозні та/або загрозливі для життя побічні реакції (вузький терапевтичний діапазон) (див. розділ «Протипоказання»).

Загальний фармакокінетичний ефект ритонавіру виявляється приблизно в 14-разовому збільшенні концентрації дарунавіру у плазмі крові після одноразового прийому 600 мг дарунавіру у комбінації зі 100 мг ритонавіру 2 рази на добу. Тому препарат Данавір слід застосовувати тільки в комбінації з низькою дозою ритонавіру як фармакокінетичного посилювача (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Клінічні дослідження із застосуванням лікарських засобів, які метаболізуються цитохромами CYP2С9, CYP2С19 та CYP2D6, показали підвищення активності CYP2С9 та CYP2С19 і пригнічення активності CYP2D6 у разі комбінації дарунавір/ритонавір, що може бути характерним при застосуванні низьких доз ритонавіру. Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, які переважно метаболізуються CYP2D6 (такими як флекаїнід, пропафенон, метопролол), може призвести до підвищення концентрації цих лікарських засобів у плазмі крові, що може збільшити або продовжити їх терапевтичний ефект та побічні реакції. Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, які переважно метаболізуються CYP2С9 (наприклад, із варфарином) та CYP2С19 (наприклад, із метадоном), може призвести до зниження системного впливу цих лікарських засобів, що може зменшити або скоротити терапевтичний ефект.

Хоча вплив на CYP2С8 досліджувався лише in vitro, одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, що переважно метаболізуються CYP2С8 (такими як паклітаксел, розиглітазон, репаглінід), може призвести до зниження системного впливу таких лікарських засобів, що може зменшити або скоротити їх терапевтичний ефект.

Ритонавір пригнічує білки-транспортери P-gp, OATP1B1 та OATP1B3, тому одночасне застосування із субстратами цих транспортерів може спричинити підвищення концентрації цих речовин у плазмі крові (наприклад, дабігатрану етексилату, дигоксину, статинів та бозентану; див. таблицю взаємодій нижче).

Лікарські засоби, що впливають на рівень дарунавіру/ритонавіру у плазмі крові

Дарунавір та ритонавір метаболізуються ферментами CYP3A. Лікарські засоби, що індукують активність CYP3A (наприклад, рифампіцин, екстракт звіробою, лопінавір), можуть збільшувати кліренс дарунавіру та ритонавіру, що призводить до зниження концентрації дарунавіру та ритонавіру у плазмі крові.

Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з іншими лікарськими засобами, що пригнічують CYP3A (такими як індинавір, азольні протигрибкові засоби, зокрема клотримазол), може знижувати кліренс дарунавіру та ритонавіру та призводити до підвищення концентрації дарунавіру та ритонавіру у плазмі крові. Ці взаємодії описані у таблиці взаємодій, наведеній нижче.

Таблиця взаємодій

Взаємодії дарунавіру/ритонавіру з іншими антиретровірусними та неантиретровірусними лікарськими засобами зазначені у таблиці нижче (не визначено — НВ). Напрямок стрілки для кожного фармакокінетичного параметра базується на 90% довірчому інтервалі (ДІ) середнього геометричного значення: у межах (↔), нижче (↓) або вище (↑) діапазону 80–125%.

Деякі дослідження взаємодії (відзначені у таблиці ^#) проводили з меншою дозою дарунавіру, ніж рекомендовано, або із використанням іншого режиму дозування, тому ефекти одночасного застосування лікарських засобів можуть бути недооцінені і показаний клінічний моніторинг безпечності.

Наведений нижче перелік прикладів взаємодії між лікарськими засобами не є вичерпним, тому слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування кожного дікарського засобу, який застосовується разом із дарунавіром, щоб отримати інформацію щодо метаболізму, шляху взаємодії, потенційних ризиків та необхідних визначених дій при одночасному застосуванні.

ВЗАЄМОДІЇ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ ТА РЕКОМЕНДАЦІЇ ЩОДО ДОЗУВАННЯ
Лікарські засоби	Взаємодія Зміна середнього геометричного значення (%)		Рекомендації щодо одночасного застосування
АНТИРЕТРОВІРУСНІ ПРЕПАРАТИ
Інгібітори перенесення молекулярного ланцюга інтегрази
Долутегравір	долутегравір AUC ↓ 22% долутегравір С_{24 год} 38% долутегравір C_max ↓ 11% дарунавір ↔* * Відповідно до порівняльних даних перехресних досліджень та історичних даних з фармакокінетики.		Данавір з низькою дозою ритонавіру та долутегравір можна застосовувати без корекції доз.
Ралтегравір	Деякі клінічні дослідження показали, що ралтегравір може призвести до незначного зниження концентрації дарунавіру у плазмі крові.		Вплив ралтегравіру на концентрацію дарунавіру у плазмі крові не є клінічно значущим. При одночасному застосуванні Данавіру з низькою дозою ритонавіру та ралтегравіром корекція доз не потрібна.
Нуклео(з/т)идні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ)
Диданозин 400 мг 1 раз на добу		диданозин AUC ↓ 9% диданозин C_min НВ диданозин C_max ↓ 16% дарунавір AUC ↔ дарунавір C_min ↔ дарунавір C_max ↔	Комбінацію Данавір/ритонавір та диданозин можна застосовувати без корекції доз. Диданозин слід застосовувати натще, тому його потрібно приймати за 1 годину до або через 2 години після прийому Данавіру/ритонавіру з їжею.
Тенофовіру дизопроксилу фумарат 300 мг 1 раз на добу		тенофовір AUC ↑ 22% тенофовір C_min ↑ 37% тенофовір C_max ↑ 24% ^#дарунавір AUC ↑ 21% ^#дарунавір C_min ↑ 24% ^#дарунавір C_max ↑ 16% (↑ тенофовіру від ефекту MDR-1 транспортування у ниркових канальцях)	При одночасному застосуванні Данавіру з низькою дозою ритонавіру рекомендується контроль функції нирок, особливо у пацієнтів із системним або нирковим захворюванням та у пацієнтів, які приймають нефротоксичні засоби.
Емтрицитабін/ тенофовіру алафенамід		тенофовіру алафенамід ↔ тенофовір ↑	Рекомендована доза емтрицитабіну/тенофовіру алафенаміду становить 200/10 мг 1 раз на добу при застосуванні з дарунавіром і низькою дозою ритонавіру.
Абакавір Емтрицитабін Ламівудин Ставудин Зидовудин		Не досліджували. Базуючись на різних шляхах елімінації інших інгібіторів протеази зидовудину, емтрицитабіну, ставудину, ламівудину, що переважно виводяться нирками, та абакавіру, який не метаболізується CYP450, не очікується взаємодії цих лікарських засобів та комбінації Данавір/ритонавір.	Данавір з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати з цими НІЗТ без корекції доз.
Ненуклео(з/т)идні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ)
Ефавіренц 600 мг 1 раз на добу		ефавіренц AUC ↑ 21% ефавіренц C_min ↑ 17% ефавіренц C_max ↑ 15% ^#дарунавір AUC ↓ 13% ^#дарунавір C_min ↓ 31% ^#дарунавір C_max ↓ 15% (↑ ефавіренцу від пригнічення CYP3A) (↓ дарунавіру від індукції CYP3A)	При застосуванні Данавіру з низькою дозою ритонавіру у комбінації з ефавіренцом слід контролювати токсичний вплив на центральну нервову систему, пов’язаний зі збільшенням концентрації ефавіренцу. Ефавіренц у комбінації з Данавіром/ритонавіром 800/100 мг 1 раз на добу може спричинити недостатню C_min дарунавіру. Якщо одночасне застосування цих препаратів необхідне, слід використовувати режим дозування Данавір/ритонавір 600/100 мг 2 рази на добу.
Етравірин 100 мг 2 рази на добу		етравірин AUC ↓ 37% етравірин C_min ↓49% етравірин C_max ↓ 32% дарунавір AUC ↑ 15% дарунавір C_min ↔ дарунавір C_max ↔	Данавір з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати одночасно з етравірином у дозі 200 мг 2 рази на добу без корекції дози.
Невірапін 200 мг 2 рази на добу		невірапін AUC ↑ 27% невірапін C_min ↑ 47% невірапін C_max ↑ 18% ^# дарунавір: концентрації збігалися з попередніми даними (↑ невірапіну від пригнічення CYP3A)	Данавір з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати з невірапіном без корекції доз.
Рилпівірин 150 мг 1 раз на добу		рилпівірин AUC ↑ 130% рилпівірин C_min ↑ 178% рилпівірин C_max ↑ 79% дарунавір AUC ↔ дарунавір C_min ↓ 11% дарунавір C_max ↔	Данавір з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати одночасно з рилпівірином без корекції дози.
Інгібітори протеази (ІП) — без додаткового застосування низьких доз ритонавіру^†
Атазанавір 300 мг 1 раз на добу		атазанавір AUC ↔ атазанавір C_min ↑ 52% атазанавір C_max ↓ 11% ^#дарунавір AUC ↔ ^# дарунавір C_min ↔ ^#дарунавір C_max ↔ Атазанавір: порівняння атазанавір/ритонавір 300/100 мг 1 раз на добу та атазанавір 300 мг 1 раз на добу у комбінації з дарунавіром/ритонавіром 400/100 мг 2 рази на добу. Дарунавір: порівняння дарунавір/ ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу та дарунавір/ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу у комбінації з атазанавіром 300 мг 1 раз на добу.	Данавір з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати з атазанавіром без корекції доз.
Індинавір 800 мг 2 рази на добу		індинавір AUC ↑ 23% індинавір C_min ↑ 125% індинавір C_max ↔ ^#дарунавір AUC ↑ 24% ^#дарунавір C_min ↑ 44% ^#дарунавір C_max ↑ 11% Індинавір: порівняння індинавір/ ритонавір 800/100 мг 2 рази на добу з індинавір/дарунавір/ритонавір 800/400/100 мг 2 рази на добу. Дарунавір: порівняння дарунавір/ ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу із дарунавір/ритонавір 400/100 мг у комбінації з індинавіром 800 мг 2 рази на добу.	При застосуванні комбінації Данавір/ритонавір одночасно з індинавіром слід забезпечити зниження дози індинавіру з 800 мг 2 рази на добу до 600 мг 2 рази на добу у разі непереносимості.
Саквінавір 1000 мг 2 рази на добу		^#дарунавір AUC ↓ 26% ^#дарунавір C_min ↓ 42% ^#дарунавір C_max ↓ 17% саквінавір AUC ↓ 6% саквінавір C_min ↓ 18% саквінавір C_max ↓ 6% Саквінавір: порівняння саквінавір/ритонавір 1000/100 мг 2 рази на добу та саквінавір/ дарунавір/ритонавір 1000/400/100 мг 2 рази на добу. Дарунавір: порівняння дарунавір/ ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу та дарунавір/ритонавір 400/100 мг у комбінації із саквінавіром 1000 мг 2 рази на добу.	Не рекомендується застосовувати лікарський засіб Данавір з низькою дозою ритонавіру одночасно із саквінавіром.
Інгібітори протеази (ІП) — із застосуванням низької дози ритонавіру^†
Лопінавір/ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу Лопінавір/ритонавір 533/133,3 мг 2 рази на добу		лопінавір AUC ↑ 9% лопінавір C_min ↑ 23% лопінавір C_max ↓ 2% дарунавір AUC ↓ 38% ^‡ дарунавір C_min ↓ 51% ^‡ дарунавір C_max ↓ 21% ^‡ лопінавір AUC ↔ лопінавір C_min ↑ 13% лопінавір C_max ↑ 11% дарунавір AUC ↓ 41% дарунавір C_min ↓ 55% дарунавір C_max ↓ 21% ^‡Дані базуються на нестандартизованій дозі.	Внаслідок зменшення AUC дарунавіру на 40% відповідні дози комбінації не встановлені. Тому одночасне застосування дарунавіру/ритонавіру та комбінації лопінавір/ритонавір протипоказано.
АНТАГОНІСТИ CCR5
Маравірок 150 мг 2 рази на добу		маравірок AUC ↑ 305% маравірок C_minНВ маравірок C_max ↑ 129% Концентрації дарунавіру та ритонавіру співпадали з попередніми даними.	Доза маравіроку має становити 150 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з Данавіром та низькою дозою ритонавіру.
АНТАГОНІСТИ ɑ-1 АДРЕНОРЕЦЕПТОРІВ
Альфузосин		На основі теоретичних міркувань очікується, що Данавір підвищуватиме концентрацію альфузосину у плазмі крові (пригнічення CYP3A).	Одночасне застосування Данавіру/ низької дози ритонавіру та альфузосину протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
АНЕСТЕТИКИ
Альфентаніл		Не досліджували. Метаболізм альфентанілу відбувається за допомогою ферментів CYP3A, тому може пригнічуватися у результаті одночасного застосування з Данавіром/низькою дозою ритонавіру.	Одночасне застосування з Данавіром/низькою дозою ритонавіру може вимагати зниження дози альфентанілу та контролю ризиків розвитку подовженого або відтермінованого пригнічення дихання.
АНТИАНГІНАЛЬНІ/АНТИАРИТМІЧНІ ПРЕПАРАТИ
Дизопірамід Флекаїнід Лідокаїн (системний) Мексилетин Пропафенон Аміодарон Бепридил Дронедарон Івабрадин Хінідин Ранолазин		Не досліджували. Данавір може підвищувати концентрацію цих антиаритмічних препаратів у плазмі крові (пригнічення CYP3A та/або CYP2D6).	Рекомендується з обережністю застосовувати Данавір з низькою дозою ритонавіру та антиаритмічними препаратами та, у разі можливості, контролювати терапевтичні концентрації цих препаратів. Одночасне застосування Данавіру/низької дози ритонавіру з аміодароном, бепридилом, дронедароном, івабрадином, хінідином або ранолазином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Дигоксин 0,4 мг одноразово		дигоксин AUC ↑ 61% дигоксин C_min НВ дигоксин C_max ↑ 29% (↑ дигоксину від можливого пригнічення P-gp)	Дигоксин має вузький терапевтичний діапазон, тому рекомендується призначати найменшу можливу дозу дигоксину на початку терапії у випадку одночасного застосування з Данавіром/ритонавіром. Дозу дигоксину необхідно титрувати, щоб отримати бажаний терапевтичний ефект при оцінці загального клінічного стану.
АНТИБІОТИКИ
Кларитроміцин 500 мг 2 рази на добу		кларитроміцин AUC ↑ 57% кларитроміцин C_min ↑ 174% кларитроміцин C_max ↑ 26% ^#дарунавір AUC ↓ 13% ^#дарунавір C_min ↑ 1% ^#дарунавір C_max ↓ 17% Концентрація метаболіту 14-ОН-кларитроміцину не виявлена при комбінуванні з Данавіром/ ритонавіром (↑ кларитроміцину від пригнічення CYP3A та можливого пригнічення P-gp).	Рекомендується з обережністю застосовувати кларитроміцин одночасно з Данавіром/низькою дозою ритонавіру. При застосуванні пацієнтам із порушеннями функції нирок див. інструкцію для медичного застосування кларитроміцину для визначення рекомендованої дози.
АНТИКОАГУЛЯНТИ/АНТИТРОМБОЦИТАРНІ
Апіксабан Ривароксабан		Не досліджували. Одночасне застосування Данавіру з цими антикоагулянтами може підвищувати їх концентрацію (пригнічення CYP3A та/або P-gp).	Застосування підсиленого дарунавіру з прямим пероральним антикоагулянтом (DOAC), який метаболізується CYP3A4 і переноситься P-gp, не рекомендується, оскільки це може призвести до підвищеного ризику кровотечі.
Дабігатрану етексилат Едоксабан		Дабігатрану етексилат (150 мг): дарунавір/ритонавір 800/100 мг разова доза: дабігатран AUC ↑ 72% дабігатран C_max↑ 64% Дарунавір/ритонавір 800/100 мг 1 раз на добу: дабігатран AUC ↑ 18% дабігатран C_max ↑ 22%	Дарунавір/ритонавір: слід розглянути можливість клінічного моніторингу та/або зниження дози DOAC при одночасному застосуванні із дарунавіром/ритонавіром, якщо DOAC переноситься P-gp, але не метаболізується CYP3A4, включаючи дабігатрану етексилат і едоксабан.
Тикагрелор		Виходячи з теоретичних міркувань, одночасне застосування підсиленого дарунавіру з тикагрелором може підвищувати концентрацію тикагрелору (пригнічення CYP3A та/або P-gp).	Одночасне застосування підсиленого дарунавіру з тикагрелором протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Клопідогрель		Не досліджувалася. Очікується, що одночасне застосування клопідогрелю з підсиленим дарунавіром зменшить концентрацію активного метаболіту клопідогрелю в плазмі крові, що може знизити антиагрегантну дію клопідогрелю.	Одночасне застосування клопідогрелю з підсиленим дарунавіром не рекомендується. Слід застосовувати інші антиагреганти, на які не впливає пригнічення або посилення CYP (наприклад, прасугрель).
Варфарин		Не досліджували. Концентрація варфарину може змінюватися внаслідок одночасного застосування дарунавіру та ритонавіру.	Рекомендовано контролювати міжнародне нормалізоване співвідношення при застосуванні варфарину у комбінації з Данавіром та низькою дозою ритонавіру.
ПРОТИСУДОМНІ
Фенобарбітал Фенітоїн		Не досліджували. Очікується, що фенобарбітал та фенітоїн зменшуватимуть концентрацію дарунавіру у плазмі крові (індукція ферментів CYP450).	Данавір з низькою дозою ритонавіру не слід застосовувати одночасно з цими препаратами.
Карбамазепін 200 мг 2 рази на добу		карбамазепін AUC ↑ 45% карбамазепін C_min ↑ 54% карбамазепін C_max ↑ 43% дарунавір AUC ↔ дарунавір C_min ↓ 15% дарунавір C_max ↔	Не рекомендується змінювати дозу Данавіру/ритонавіру. Якщо необхідно поєднувати застосування Данавіру/ритонавіру з карбамазепіном, стан пацієнтів слід контролювати щодо можливих побічних реакцій, залежних від карбамазепіну. Потрібно контролювати концентрацію карбамазепіну та титрувати дозу для адекватного ефекту. За результатами досліджень доза карбамазепіну може бути знижена на 25–50% у разі наявності Данавіру/ритонавіру.
Клоназепам		Не досліджувалася. Одночасне застосування підсиленого дарунавіру з клоназепамом може збільшити концентрацію клоназепаму (пригнічення CYP3A).	Рекомендується клінічний моніторинг при одночасному застосуванні підсиленого дарунавіру з клоназепамом.
АНТИДЕПРЕСАНТИ
Пароксетин 20 мг 1 раз на добу Сертралін 50 мг 1 раз на добу Амітриптилін Дезипрамін Іміпрамін Нортриптилін Тразодон		пароксетин AUC ↓ 39% пароксетин C_min ↓ 37% пароксетин C_max ↓ 36% ^#дарунавір AUC ↔ ^#дарунавір C_min ↔ ^#дарунавір C_max ↔ сертралін AUC ↓ 49% сертралін C_min ↓ 49% сертралін C_max ↓ 44% ^#дарунавір AUC ↔ ^#дарунавір C_min ↓ 6% ^#дарунавір C_max ↔ Одночасне застосування з Данавіром/низькою дозою ритонавіру може підвищувати концентрацію цих антидепресантів у плазмі крові (пригнічення CYP2D6 та/або CYP3A).	При одночасному застосуванні Данавіру/низької дози ритонавіру з антидепресантами рекомендується титрування дози антидепресантів відповідно до клінічної відповіді. Слід контролювати клінічну відповідь на лікування у пацієнтів, які отримують стабільні дози антидепресантів та розпочинають лікування Данавіром/ритонавіром. При одночасному застосуванні Данавіру/низької дози ритонавіру та цих антидепресантів рекомендується клінічне спостереження за станом пацієнтів, може бути необхідною корекція дози антидепресантів.
ПРОТИБЛЮВАЛЬНІ ЗАСОБИ (АНТИЕМЕТИКИ)
Домперидон		Не досліджували.	Одночасне застосування домперидону з підсиленим Данавіром протипоказано.
ПРОТИГРИБКОВІ
Вориконазол		Не досліджували. Ритонавір може зменшувати концентрацію вориконазолу у плазмі крові (індукція ферментів CYP450).	Вориконазол не слід застосовувати одночасно з Данавіром/ритонавіром, окрім випадків, коли оцінка співвідношення користь/ризик виправдовує застосування вориконазолу.
Флуконазол Ізавуконазол Ітраконазол Посаконазол Клотримазол		Не досліджували. Данавір може підвищувати плазмову концентрацію протигрибкових засобів (пригнічення P-gp), а посаконазол, ізавуконазол, ітраконазол або флуконазол можуть підвищувати концентрацію дарунавіру (пригнічення CYP3A та/або P-gp). Не досліджували. Одночасне системне застосування клотримазолу та комбінації дарунавір/ритонавір може призвести до підвищення концентрації дарунавіру в плазмі крові. Дарунавір AUC_24год ↑ 33% (на основі популяційної фармакокінетичної моделі).	Рекомендується обережність та клінічне спостереження. При одночасному застосуванні добова доза ітраконазолу не повинна перевищувати 200 мг.
ЗАСОБИ ПРОТИ ПОДАГРИ
Колхіцин		Не досліджували. Одночасне застосування колхіцину та комбінації дарунавір/ритонавір може збільшити вплив колхіцину (пригнічення CYP3A та/або P-gp).	Пацієнтам з нормальною функцією печінки та нирок рекомендується зменшення дози колхіцину чи перерва у лікуванні колхіцином, якщо необхідне застосування Данавіру/низької дози ритонавіру. Протипоказано застосовувати комбінацію Данавір/ритонавір одночасно з колхіцином пацієнтам із порушеннями функції нирок або печінки (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
ПРОТИМАЛЯРІЙНІ ЗАСОБИ
Артеметер/люмефантрин 80/480 мг, 6 доз через 0, 8, 24, 36, 48 та 60 годин		артеметер AUC ↓ 16% артеметер C_min↔ артеметер C_max↓ 18% дигідроартемізин AUC ↓ 18% дигідроартемізин C_min↔ дигідроартемізин C_max↓ 18% люмефантрин AUC ↑ 175% люмефантрин C_min↑ 126% люмефантрин C_max↑ 65% дарунавір AUC ↔ дарунавір C_min↓ 13% дарунавір C_max↔	Застосування Данавіру та артеметеру/люмефантрину можливе без корекції доз, однак у зв’язку зі збільшенням впливу люмефантрину комбінацію слід застосовувати з обережністю.
АНТИМІКОБАКТЕРІАЛЬНІ ПРЕПАРАТИ
Рифампіцин Рифапентин		Не досліджували. Рифапентин та рифампіцин є потужними індукторами CYP3А і можуть призвести до суттєвого зниження концентрації інших інгібіторів протеази та, як наслідок, — до вірусологічної невдачі та розвитку резистентності (індукція ферментів СYP450). Під час спроб подолати знижені концентрації підвищенням дози інших інгібіторів протеази з низькими дозами ритонавіру дуже часто спостерігалися реакції з боку печінки.	Одночасне застосування рифапентину та Данавіру з низькою дозою ритонавіру не рекомендується. Одночасне застосування Данавіру/ низької дози ритонавіру з рифампіцином протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).
Рифабутин 150 мг через день		рифабутин AUC^ ↑ 55% рифабутин C_min^ ↑ НВ рифабутин C_max^ ↔ дарунавір AUC ↑ 53% дарунавір C_min ↑ 68% дарунавір C_max ↑ 39% ^Сума активної фракції рифабутину (початкова лікарська речовина + метаболіт 25-О-дезацетил). Дослідження взаємодії показали порівнянні системні концентрації рифабутину при застосуванні 300 мг рифабутину 1 раз на добу окремо та 150 мг рифабутину 1 раз на дві доби у комбінації з Данавіром/ритонавіром (600/100 мг 2 рази на добу) з 10-кратним збільшенням добової концентрації активного метаболіту 25-О-дезацетилрифабутину. Крім того, AUC суми активних компонентів рифабутину (незмінена активна субстанція + метаболіт 25-О-дезацетил) збільшилась у 1,6 раза, тоді як С_maxзалишалася порівнянною. Дані порівняння зі стандартною дозою 150 мг 1 раз на добу відсутні (рифабутин є індуктором і субстратом ферментів цитохрому CYP3А). У дослідженнях взаємодії спостерігалося збільшення системної концентрації дарунавіру при одночасному застосуванні комбінації Данавір/ритонавір з рифабутином (150 мг 1 раз на 2 доби).	Зниження дози рифабутину на 75% від звичайної дози 300 мг на добу (до 150 мг рифабутину 1 раз на 2 доби) та підвищений контроль побічних реакцій, залежних від рифабутину, є необхідним для пацієнтів, які застосовують комбінацію. У разі недостатньої безпеки слід проводити подальше збільшення інтервалу дозування для рифабутину та/або моніторинг рівня рифабутину. Слід з обережністю підходити до відповідного лікування туберкульозу у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. На підставі даних з безпеки комбінації дарунавір/ ритонавір, збільшення системного розподілу дарунавіру у разі наявності рифабутину не потребує коригування дози Данавір/ритонавір. На підставі даних фармакокінетичного моделювання зменшення дози на 75% також слід застосовувати пацієнтам, які отримують рифабутин у дозах, інших, ніж 300 мг на добу.
ПРОТИПУХЛИННІ ЗАСОБИ
Дазатиніб Нілотиніб Вінбластин Вінкристин Еверолімус		Не досліджували. Данавір може підвищувати концентрацію цих лікарських засобів у плазмі крові (пригнічення CYP3A).	Концентрація цих протипухлинних лікарських засобів може підвищуватися при одночасному застосуванні з Данавіром/низькою дозою ритонавіру, у результаті чого можливе збільшення частоти побічних реакцій, пов’язаних із прийомом цих препаратів. Слід з обережністю призначати ці протипухлинні засоби одночасно з Данавіром/низькою дозою ритонавіру. Одночасне застосування еверолімусу з Данавіром/низькою дозою ритонавіру не рекомендується.
АНТИПСИХОТИЧНІ ЗАСОБИ
Кветіапін		Не досліджували. Очікується, що підсилений дарунавір підвищуватиме концентрацію цих антипсихотичних засобів у плазмі крові (пригнічення CYP3A).	Одночасне застосування Данавіру/ низької дози ритонавіру з кветіапіном протипоказане, оскільки може спричинити збільшення залежної від кветіапіну токсичності. Підвищена концентрація кветіапіну може призвести до коми.
Перфеназин Рисперидон Тіоридазин Луразидон Пімозид Сертиндол		Не досліджували. Данавір може підвищувати плазмову концентрацію цих антипсихотичних засобів (пригнічення CYP3А, CYP2D6 та/або P-gp).	Може з’явитися необхідність зниження дози цих препаратів при одночасному застосуванні з Данавіром та низькою дозою ритонавіру. Одночасне застосування Данавіру/ низької дози ритонавіру з луразидоном, пімозидом або сертиндолом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
БЕТА-БЛОКАТОРИ
Карведилол Метопролол Тимолол		Не досліджували. Данавір може підвищувати плазмові концентрації цих бета-блокаторів (пригнічення CYP2D6).	Рекомендоване клінічне спостереження при одночасному застосуванні цих лікарських засобів з Данавіром та низькою дозою ритонавіру. Слід розглянути можливість зниження дози бета-блокатора.
БЛОКАТОРИ КАЛЬЦІЄВИХ КАНАЛІВ
Амлодипін Дилтіазем Фелодипін Нікардипін Ніфедипін Верапаміл		Не досліджувалася. Очікується, що Данавір у разі застосування з низькою дозою ритонавіру може збільшувати концентрацію антагоністів кальцієвих каналів (пригнічення CYP3A та/або CYP2D6).	Рекомендоване клінічне спостереження за терапевтичними та побічними ефектами при одночасному застосуванні цих лікарських засобів разом із Данавіром та низькою дозою ритонавіру.
КОРТИКОСТЕРОЇДИ
Кортикостероїди, що переважно метаболізуються за допомогою CYP3A (включаючи бетаметазон, будесонід, флутиказон, мометазон, преднізон, тріамцинолон)		Флутиказон: у клінічних дослідженнях при одночасному застосуванні 100 мг ритонавіру у капсулах 2 рази на добу та 50 мкг інтраназального флутиказону пропіонату (4 рази на добу) протягом 7 днів здоровим добровольцям концентрація флутиказону пропіонату у плазмі крові значно збільшувалася, тоді як внутрішній рівень кортизолу знижувався до 86% (90% ДІ 82–89%). Більший ефект може очікуватися при інгаляційному шляху введення флукатизону. Системні кортикостероїдні ефекти, включаючи синдром Кушинга та супресію надниркових залоз, відзначали у пацієнтів, які отримували ритонавір та інгаляційний або інтраназальний флутиказону пропіонат. Вплив високої системної концентрації флутиказону на рівень ритонавіру у плазмі крові невідомий. Інші кортикостероїди: взаємодія не досліджувалася. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів з Данавіром/низькою дозою ритонавіру їхня концентрація у плазмі крові може підвищуватися, що може призвести до зниження рівня сироваткового кортизолу.	Одночасне застосування Данавіру/низької дози ритонавіру та кортикостероїдів, що метаболізуються за допомогою CYP3A (наприклад, флутиказону пропіонату або інших інгаляційних кортикостероїдів, або для інтраназального застосування), може підвищувати ризик виникнення системних кортикостероїдних ефектів, включаючи синдром Кушинга та супресію надниркових залоз. Одночасне застосування Данавіру/низької дози ритонавіру та кортикостероїдів, що метаболізуються CYP3A, не рекомендується, якщо тільки очікувана користь від застосування не переважатиме потенційний ризик; у такому разі рекомендований контроль стану пацієнтів щодо системних кортикостероїдних ефектів. Слід розглянути можливість застосування інших кортикостероїдів, метаболізм яких залежить від ферментів CYP3A меншою мірою, особливо для тривалого застосування, наприклад беклометазону для інтраназального застосування або інгаляцій.
Дексаметазон (для системного застосування)		Не досліджували. Дексаметазон може зменшувати концентрацію дарунавіру у плазмі крові (індукція CYP3A).	Слід з обережністю застосовувати комбінацію Данавір/ритонавір одночасно з дексаметазоном для системного застосування.
АНТАГОНІСТИ ЕНДОТЕЛІНОВИХ РЕЦЕПТОРІВ
Бозентан		Не досліджували. Одночасне застосування бозентану з дарунавіром/ритонавіром може підвищувати рівень бозентану у плазмі крові. Очікується, що бозентан знизить плазмову концентрацію дарунавіру та/або його фармакопідсилювача (індукція CYP3A).	При одночасному застосуванні з комбінацією Данавір/ритонавір слід спостерігати за переносимістю бозентану.
ПРОТИВІРУСНІ ЗАСОБИ ПРЯМОЇ ДІЇ (ВІРУС ГЕПАТИТУ С (ВГС))
Інгібітори NS3–4A
Елбасвір/ гразопревір		Данавір/низька доза ритонавіру може підвищувати концетрацію гразопревіру (пригнічення CYP3A та OATP1B).	Одночасне застосування Данавіру/низької дози ритонавіру та елбасвіру/гразопревіру протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Глекапревір/пібрентасвір		З теоретичних міркувань підсилений дарунавір може збільшити вплив глекапревіру та пібрентасвіру (пригнічення P-gp, BCRP та/або OATP1B1/3).	Не рекомендується застосовувати підсилений дарунавір одночасно з глекапревіром/пібрентасвіром.
РОСЛИННІ ПРЕПАРАТИ
Екстракт звіробою (Hypericum perforatum)		Не досліджували. Очікується, що екстракт звіробою буде зменшувати концентрацію дарунавіру та ритонавіру в плазмі крові (індукція ферментів цитохрому CYP450).	Данавір з низькою дозою ритонавіру не слід застосовувати одночасно з лікарськими засобами, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum) (див. розділ «Протипоказання»). Якщо пацієнт вже приймає екстракт звіробою, його застосування слід припинити і у разі можливості перевіряти рівень вірусів. Концентрація дарунавіру (а також розподіл ритонавіру) у плазмі крові може підвищитися із припиненням застосування екстракту звіробою. Ефект індукції може тривати щонайменше 2 тижні після припинення лікування екстрактом звіробою.
ІНГІБІТОРИ HMG-COA-РЕДУКТАЗИ
Ловастатин Симвастатин		Не досліджували. Ловастатин та симвастатин можуть мати помітно більшу концентрацію у плазмі крові при одночасному застосуванні з дарунавіром/ритонавіром (пригнічення CYP3A).	Підвищений рівень концентрації ловастатину та симвастатину може спричинити міопатію, у т. ч. з рабдоміолізом. Тому одночасне застосування комбінації Данавір/ритонавір з ловастатином та симвастатином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Аторвастатин 10 мг 1 раз на добу		аторвастатин AUC ↑ у 3–4 рази аторвастатин C_min ↑ ≈ у 5,5–10 разів аторвастатин C_max ↑ ≈ у 2 рази ^# дарунавір/ритонавір	Якщо необхідне застосування аторвастатину та Данавіру/ ритонавіру, рекомендується початкова доза аторвастатину 10 мг 1 раз на добу. Поступове збільшення дози аторвастатину слід здійснювати відповідно до клінічної відповіді.
Правастатин 40 мг разова доза		правастатин AUC ↑ 81% ^¶правастатин C_min НВ правастатин C_max↑ 63% ^¶ П’ятикратне збільшення спостерігалося в обмеженій підгрупі пацієнтів.	У разі необхідності одночасного застосування правастатину та Данавіру/ритонавіру рекомендована найменша можлива початкова доза правастатину та її поступове підвищення до досягнення бажаного клінічного ефекту з одночасним наглядом за безпекою застосування.
Розувастатин 10 мг 1 раз на добу		розувастатин AUC ↑ 48% ^║ розувастатин C_max ↑ 144% ^║ ^║ Згідно з опублікованими даними щодо дарунавіру/ритонавіру.	У разі необхідності одночасного застосування розувастатину та Данавіру/ритонавіру рекомендована найменша можлива початкова доза розувастатину та її поступове підвищення до досягнення бажаного клінічного ефекту з одночасним наглядом за безпекою застосування.
ІНШІ ГІПОЛІПІДЕМІЧНІ ЗАСОБИ
Ломітапід		Не досліджувалася. Теоретично підсилений дарунавір може збільшити вплив ломітапіду при одночасному застосуванні (пригнічення CYP3A).	Одночасне застосування протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
АНТАГОНІСТИ Н₂-РЕЦЕПТОРІВ
Ранітидин 150 мг 2 рази на добу		^# дарунавір AUC ↔ ^# дарунавір C_min ↔ ^#дарунавір C_max ↔	Данавір/ритонавір можна застосовувати одночасно з антагоністами Н₂-рецепторів без коригування дози.
ІМУНОСУПРЕСАНТИ
Циклоспорин Сиролімус Такролімус Еверолімус		Не досліджували. Концентрація цих імуносупресантів буде збільшуватися при одночасному застосуванні з комбінацією Данавір/ритонавір (пригнічення CYP3A).	Рекомендовано здійснювати спостереження за терапевтичними ефектами імуносупресантів при одночасному застосуванні препаратів. Одночасне застосування еверолімусу та Данавіру з низькою дозою ритонавіру не рекомендується.
ІНГАЛЯЦІЙНІ БЕТА-АГОНІСТИ
Сальметерол		Не досліджували. Одночасне застосування сальметеролу з комбінацією дарунавір/ритонавір може збільшувати концентрацію сальметеролу у плазмі крові.	Одночасне застосування Данавіру/ритонавіру із сальметеролом не рекомендується, оскільки може призвести до небажаних реакцій з боку серцево-судинної системи, у т. ч. подовження інтервалу QT, відчуття серцебиття, синусової тахікардії.
НАРКОТИЧНІ АНАЛЬГЕТИКИ/ЛІКУВАННЯ ОПІОЇДНОЇ ЗАЛЕЖНОСТІ
Метадон індивідуальна доза варіює від 55 до 150 мг 1 раз на добу		R(–) метадон AUC ↓ 16% R(–) метадон C_min↓ 15% R(–) метадон C_max↓ 24%	Немає необхідності знижувати дозу метадону на початку терапії з одночасним застосуванням Данавіру/ритонавіру. Однак збільшення дози метадону може бути необхідне при тривалому одночасному застосуванні внаслідок індукції метаболізму ритонавіром. Тому рекомендовано клінічне спостереження, оскільки підтримувальна терапія може потребувати корекції доз для деяких пацієнтів.
Бупренорфін/ налоксон 8/2 мг — 16/4 мг 1 раз на добу		бупренорфін AUC ↓ 11% бупренорфін C_min ↔ бупренорфін C_max ↓ 8% норбупренорфін AUC ↑ 46% норбупренорфін C_min ↑ 71% норбупренорфін C_max ↑ 36% налоксон AUC ↔ налоксон C_min НВ налоксон C_max ↔	Клінічне значення збільшення фармакокінетичних параметрів норбупренорфіну не було встановлене. При одночасному застосуванні з Данавіром/ ритонавіром корекцію дози можна не проводити, однак рекомендовано вести клінічне спостереження щодо появи опіоїдної інтоксикації.
Фентаніл Оксикодон Трамадол		Теоретично підсилений дарунавір може збільшити концентрацію у плазмі крові цих анальгетиків (пригнічення CYP2D6 та/або CYP3A).	Рекомендується клінічний моніторинг при одночасному застосуванні підсиленого дарунавіру з цими анальгетиками.
ЕСТРОГЕНОВМІСНІ КОНТРАЦЕПТИВИ
Дроспіренон Етинілестрадіол (3 мг/0,02 мг 1 раз на добу) Етинілестрадіол Норетиндрон 35 мкг/1 мг 1 раз на добу		Не досліджувалася з дарунавіром/ритонавіром. етинілестрадіол AUC ↓ 44% ^β етинілестрадіол C_min ↓ 62% ^β етинілестрадіол C_max ↓ 32% ^β норетиндрон AUC ↓ 14% ^β норетиндрон C_min ↓ 30% ^β норетиндрон C_max ↔ ^β ^β з дарунавіром/ритонавіром	При одночасному застосуванні дарунавіру з препаратом, що містить дроспіренон, рекомендується клінічний моніторинг через ризик гіперкаліємії. Альтернативні або додаткові контрацептивні заходи рекомендовані при естрогенній контрацепції та одночасному застосуванні з Данавіром/ ритонавіром. Пацієнти, які отримують естрогени як гормональну замісну терапію, мають бути під клінічним спостереженням щодо ознак естрогенної недостатності.
АНТАГОНІСТИ ОПІОЇДНИХ РЕЦЕПТОРІВ
Налоксегол		Не досліджували.	Одночасне застосування підсиленого Данавіру та налоксеголу протипоказано.
ІНГІБІТОРИ ФОСФОДІЕСТЕРАЗИ 5-ГО ТИПУ
Для лікування еректильної дисфункції Аванафіл Силденафіл Тадалафіл Варденафіл		У дослідженнях взаємодії^# зіставні концентрації силденафілу спостерігалися як при призначенні 100 мг силденафілу окремо, так і при одночасному застосуванні силденафілу в дозі 25 мг з комбінацією дарунавір/ритонавір.	Застосування аванафілу та Данавіру з низькою дозою ритонавіру протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Одночасне застосування інших інгібіторів фосфодіестерази 5-го типу з Данавіром/ритонавіром слід проводити з обережністю. Якщо показане одночасне застосування Данавіру/ритонавіру із силденафілом, варденафілом або тадалафілом, рекомендована разова доза для силденафілу не перевищує 25 мг на 48 годин, варденафілу — 2,5 мг на 72 години чи 10 мг тадалафілу на 72 години.
Для лікування легеневої артеріальної гіпертензії Силденафіл Тадалафіл		Не досліджували. Одночасне застосування силденафілу чи тадалафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з дарунавіром/низькою дозою ритонавіру може збільшувати рівень силденафілу чи тадалафілу у плазмі крові (інгібування CYP3A).	Безпечна та ефективна доза силденафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з одночасним застосуванням Данавіру/ритонавіру не встановлена. Існує підвищений ризик виникнення залежних від силденафілу побічних реакцій (у т. ч. розладів зору, артеріальної гіпотензії, тривалої ерекції та синкопе). Тому одночасне застосування силденафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з Данавіром/ритонавіром протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).. Одночасне застосування тадалафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з Данавіром/ритонавіром не рекомендується.
ІНГІБІТОРИ ПРОТОННОЇ ПОМПИ
Омепразол 20 мг 1 раз на добу		^# дарунавір AUC ↔ ^#дарунавір C_min↔ ^# дарунавір C_max↔	Данавір/ритонавір можна одночасно застосовувати з інгібіторами протонної помпи без коригування дози.
СЕДАТИВНІ/СНОДІЙНІ ПРЕПАРАТИ
Буспірон Клоразепат Діазепам Естазолам Флуразепам Мідазолам (парентеральний) Золпідем Мідазолам (пероральний) Тріазолам		Не досліджували. Заспокійливі/снодійні препарати значною мірою метаболізуються CYP3А. Одночасне застосування з Данавіром/ритонавіром може значно підвищити концентрацію цих препаратів. Якщо парентеральний мідазолам застосовувати одночасно з дарунавіром разом із низькою дозою ритонавіру, це може спричинити значне підвищення концентрації цього бензодіазепіну. Дані, отримані при одночасному застосуванні парентерального мідазоламу з іншими інгібіторами протеази, свідчать про можливе 3–4-кратне підвищення рівня мідазоламу в плазмі крові.	При одночасному застосуванні Данавіру з цими препаратами рекомендується клінічний моніторинг, слід розглянути доцільність застосування нижчих доз седативних/снодійних препаратів. Якщо парентеральний мідазолам вводиться одночасно з дарунавіром та низькою дозою ритонавіру, це слід робити у відділенні інтенсивної терапії (ВІТ) або в подібних умовах, що забезпечує ретельний клінічний моніторинг та відповідне медичне лікування у випадку пригнічення дихання та/або тривалої седації. Необхідно розглянути можливість коригування дози мідазоламу, особливо якщо вводиться більше однієї дози мідазоламу. Застосування дарунавіру з низькою дозою ритонавіру з тріазоламом або пероральним мідазоламом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ПЕРЕДЧАСНОЇ ЕЯКУЛЯЦІЇ
Дапоксетин		Не досліджувалася.	Одночасне застосування підсиленого Дарунавіру з дапоксетином протипоказано.
УРОЛОГІЧНІ ЗАСОБИ
Фезотеродин Соліфенацин		Не досліджувалася.	Слід застосовувати з обережністю. Потрібно моніторити побічні реакції фезотеродину або соліфенацину, може знадобитися зниження дози фезотеродину або соліфенацину.

^# Дослідження проводилися з дозами дарунавіру, нижчими від рекомендованих або з іншим режимом дозування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

^†Безпечність та ефективність застосування дарунавіру/100 мг ритонавіру з будь-якими іншими інгібіторами протеази (наприклад, з (фос)ампренавіром, нелфінавіром та типранавіром) ВІЛ-інфікованим пацієнтам встановлена не була. Згідно із сучасними рекомендаціями щодо лікування, подвійна терапія інгібіторами протеази не рекомендується.

Аналоги Данавір