Резюме профілю безпеки

УДММ: пацієнти, яким було проведено ТАСК і які отримують підтримувальну терапію леналідомідом

Консервативний підхід був застосований для визначення побічних реакцій CALGB 100104. Побічні реакції, описані в таблиці 1, включали події, зафіксовані після ТАСК, а також події з періоду підтримуючого лікування. Другий аналіз, який виявив події, що відбулися після початку підтримуючого лікування, свідчить про те, що частоти, описані в Таблиці 1, можуть бути вище, ніж фактично спостерігалися протягом періоду підтримуючого лікування. У IFM 2005–02 побічні реакції були лише з періоду підтримуючого лікування.

Серйозні побічні реакції спостерігалися частіше (≥ 5%) при підтримувальній терапії леналідомідом, ніж плацебо, та становили:

Пневмонія (10,6%; комбінований термін) з IFM 2005–02.
Інфекція легенів (9,4% [9,4% після початку підтримуючого лікування]) з CALGB 100104.

У дослідженні IFM 2005–02 побічні реакції частіше спостерігалися при підтримувальній терапії леналідомідом, ніж плацебо: нейтропенія (60,8%), бронхіт (47,4%), діарея (38,9%), назофарингіт (34,8%), м’язові спазми (33,4%) , лейкопенія (31,7%), астенія (29,7%), кашель (27,3%), тромбоцитопенія (23,5%),гастроентерит (22,5%) і пірексия (20,5%).

У дослідженні CALGB 100104 побічними реакціями, що спостерігалися частіше при підтримуючому лікуванні леналідомідом, ніж плацебо, були нейтропенія (79,0% [71,9% після початку підтримуючого лікування]), тромбоцитопенія (72,3% [61,6%]), діарея (54,5% [46,4%]), висип (31,7% [25%]), інфекції верхніх дихальних шляхів (26,8% [26,8%]), втомлюваність (22,8% [17,9%]), лейкопенія (22,8% [18,8%]) та анемія (21% [13,8%]).

УДММ: пацієнти, яким неможливо зробити трансплантацію і яких лікують леналідомідом у комбінації з бортезомібом та дексаметазоном

У дослідженні SWOG S0777 серйозні побічні реакції спостерігали частіше (≥ 5%) при терапії леналідомідом у комбінації з бортезомібом та дексаметазоном, ніж при застосуванні комбінації леналідоміду з дексаметазоном, та становили:

артеріальна гіпотонія (6,5%), легенева інфекція (5,7%), зневоднення (5,0%).

Побічні реакції, що спостерігаються частіше при застосуванні леналідоміду у комбінації з бортезомібом та дексаметазоном, ніж застосуванні леналідоміду у комбінації з дексаметазоном, були: втомлюваність (73,7%), периферична нейропатія (71,8%), тромбоцитопенія (57,6%), запори (56,1%), гіпокальціємія (50,0%).

УДММ: пацієнти, яким неможливо зробити трансплантацію і яких лікують леналідомідом у комбінації з низькою дозою дексаметазону

Серйозні побічні реакції спостерігалися частіше (≥ 5%) при застосуванні леналідоміду у комбінації з низькими дозами дексаметазону (Rd та Rd18), ніж у поєднанні з мелфаланом, преднізолоном та талідомідом (MПT), та становили:

пневмонія (9,8%);
ниркова недостатність, у тому числі гостра (6,3%).

Із побічних реакцій, що частіше спостерігалися під час терапії Rd та Rd18, ніж при прийомі MПT, були: діарея (45,5%), втома (32,8%), біль у спині (32,0%), астенія (28,2%), безсоння (27,6%), висипання (24,3%), зниження апетиту (23,1%), кашель (22,7%), гіпертермія (21,4%) та м’язові спазми (20,5%).

УДММ: пацієнти, яким неможливо зробити трансплантацію і яких лікують леналідомідом у комбінації з мелфаланом і преднізоном

Серйозні побічні реакції спостерігалися частіше (≥ 5%) при прийомі леналідоміду в поєднанні з мелфаланом та преднізоном із подальшою підтримуючою терапією (MPR+R) одним леналідомідом або в поєднанні з мелфаланом та преднізолоном із подальшим прийомом плацебо (MPR+p), аніж мелфалан, преднізолон та плацебо з подальшим прийомом плацебо (MPp+p), і були такими:

фебрильна нейтропенія (6,0%);
анемія (5,3%).

Побічні реакції спостерігалися частіше при MPR+R або MPR+p, ніж при MPp+p, та становили: нейтропенія (83,3%), анемія (70,7%), тромбоцитопенія (70,0%), лейкопенія (38,8%), запор (34,0%), діарея (33,3%), висипання (28,9%), гіпертермія (27,0%), периферичні набряки (25,0%), кашель (24,0%), зниження апетиту (23,7%) та астенія (22,0%).

ММ: пацієнти, які отримали принаймні одну лінією терапії

У двох плацебоконтрольованих дослідженнях фази III 353 пацієнти з ММ приймали комбінацію леналідомід/дексаметазон, а 351 — комбінацію плацебо/дексаметазон. Найтяжчі побічні реакції спостерігалися частіше при прийомі комбінації леналідоміду з дексаметазоном, ніж при прийомі комбінації плацебо з дексаметазоном:

венозна тромбоемболія (тромбоз глибоких вен, легенева емболія);
нейтропенія IV ступеня.

Побічні реакції виникали частіше при прийомі комбінації леналідоміду з дексаметазоном, ніж при прийомі комбінації плацебо з дексаметазоном: втома (43,9%), нейтропенія (42,2%), запор (40,5%), діарея (38,5%), м’язові спазми (33,4%), анемія (31,4%), тромбоцитопенія (21,5%) та висипання (21,2%).

МДС

Загальний профіль безпеки леналідоміду у пацієнтів із МДС базується на даних від 286 пацієнтів з одного дослідження II фази та одного дослідження III фази. У II фазі всі 148 пацієнтів приймали леналідомід. У дослідженні фази III 69 пацієнтів приймали леналідомід 5 мг, 69 пацієнтів — леналідомід 10 мг та 67 пацієнтів — плацебо під час подвійної сліпої фази вивчення.

Більшість побічних реакцій зазвичай спостерігалися протягом перших 16 тижнів терапії леналідомідом. Серйозні побічні реакції були:

венозна тромбоемболія (тромбоз глибоких вен, легенева емболія) (див. розділ «Особливості застосування»;
нейтропенія III-IV ступеня, фебрильна нейтропенія та тромбоцитопенія III-IV ступеня (див. розділ «Особливості застосування»;

У пацієнтів у дослідженні фази ІІІ, які отримували леналідомід, побічні реакції, порівняно з контрольною групою, спостерігалися частіше та зазвичай були такими: нейтропенія (76,8%), тромбоцитопенія (46,4%), діарея (34,8%), запор (19,6%), нудота (19,6%), свербіж (25,4%), висипання (18,1%), втома (18,1%) та м’язові спазми (16,7%).

МКЛ

Загальний профіль безпеки леналідоміду у пацієнтів із МКЛ базується на даних від 254 пацієнтів з рандомізованого, контрольованого дослідження фази ІІ MCL-002.

Крім того, в таблицю 3 було включено побічні реакції з підтримувального дослідження MCL-001.

У дослідженні MCL-002 найпоширенішими серйозними побічними реакціями, які частіше реєстрували (з різницею не менше ніж 2 відсоткові пункти) у групі леналідоміду в порівнянні з контрольною групою були такі:

нейтропенія (3,6%);
легенева емболія (3,6%);
діарея (3,6%).

У дослідженні MCL-002 найпоширенішими побічними реакціями, які спостерігалися частіше в групі леналідоміду в порівнянні з контрольною групою були: нейтропенія (50,9%), анемія (28,7%), діарея (22,8%), втома (21,0%), закреп (17,4%), гіпертермія (16,8%) і висип (включно з алергічним дерматитом) (16,2%).

У дослідженні MCL-002 загалом спостерігалося явне підвищення частоти ранньої смерті (впродовж 20 тижнів). Пацієнти з високий пухлинним навантаженням на початку лікування мають підвищений ризик ранньої смерті, 16/81 (20%) випадків ранньої смерті в групі леналідоміду та 2/28 (7%) випадків ранньої смерті у контрольній групі. Протягом 52 тижнів відповідні показники становили 32/81 (39,5%) і 6/28 (21%).

Під час 1-го циклу лікування в група леналідоміду терапію було скасовано в 11/81 (14%) пацієнтів із високим пухлинним навантаженням у порівнянні з 1/28 (4%) в контрольній групі. У групі леналідоміду основною причиною відміни лікування для пацієнтів з високим пухлинним навантаженням під час 1-го циклу лікування були побічні явища, 7/11 (64%). Високе пухлинне навантаження визначалося як щонайменше одне пухлинне вогнище ≥ 5 см у діаметрі або 3 вогнища розміром ≥ 3 см.

ФЛ

Загальний профіль безпеки леналідоміду в комбінації з ритуксимабом у пацієнтів з раніше лікували фолікулярну лімфому ґрунтуються на даних, одержаних від 294 пацієнтів рандомізованого контрольованого дослідження фази 3 NHL-007. Крім того, в таблицю 5 було включено побічні реакції на ліки з підтримувального дослідження NHL-008.

У дослідженні NHL-007 спостерігалися найчастіше серйозні побічні реакції (з різницею не менше 1 відсотковий пункт) у групі леналідомід/ритуксимаб порівняно з групою плацебо/ритуксимаб такі:

фебрильна нейтропенія (2,7%);
легенева емболія (2,7%);
пневмонія (2,7%).

У дослідженні NHL-007 побічні реакції спостерігалися частіше в групі леналідоміду/ритуксимабу порівняно з групою плацебо/ритуксимаб (різниця частот між групами становила щонайменше 2%) були: нейтропенія (58,2%), діарея (30,8%), лейкопенія (28,8%), запор (21,9%), кашель (21,9%) та втома (21,9%).

Табличний список побічних реакцій

Побічні реакції, що спостерігались у пацієнтів, яких лікували леналідомідом, подані за класами систем органів і частотою. У кожній категорії частоти побічні реакції подані в порядку зменшення проявів. За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (від < 1/10000); частота невідома (неможливо оцінити на підставі доступних даних).

Побічні реакції були включені до відповідних категорій у таблиці, що наведена нижче відповідно до найчастішої побічної реакції, які спостерігалась у будь-якому з основних клінічних досліджень.

Узагальнена таблиця побічних реакцій при монотерапії ММ

Дані наступної таблиці були отримані під час досліджень УДММ серед пацієнтів, які перенесли ТАСК з подальшою підтримуючою терапією леналідомідом. Дані не коригувалися відповідно до довшої тривалості лікування у групах з терапією леналідомідом, яка продовжувалася до моменту прогресування захворювання порівняно з групою, що отримувала плацебо в основних клінічних дослідженнях множинної мієломи.

Побічні реакції, про які повідомляли під час клінічних досліджень у пацієнтів із ММ, які отримували підтримувальне лікування леналідомідом

Таблиця 1

Клас системи органів/ Рекомендовані терміни

Усі побічні реакції/Частота

Побічні реакції ІІІ-ІV ступеня/Частота

Інфекції та інвазії

Дуже часто

Пневмонія1,4, інфекції верхніх дихальних шляхів, нейтропенічні інфекції, бронхіт1, грип1, гастроентерит1, синусит, назофарингіт, риніт

Часто

Інфекції1, інфекції сечовивідного тракту1,2, інфекції нижніх дихальних шляхів, легеневі інфекції1

Дуже часто

Пневмонія1,4, нейтропенічні інфекції

Часто

Сепсис1,5, бактеріємія, легеневі інфекції1, бактеріальні інфекції нижніх дихальних шляхів, бронхіт1, грип1, гастроентерит1, оперізувальний герпес1, інфекції1

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (у т. ч. кісти та поліпи)

Часто

МДС1,2

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже часто

Нейтропенія3,1, фебрильна нейтропенія3,1, тромбоцитопенія3,1, анемія, лейкопенія1, лімфопенія

Дуже часто

Нейтропенія3,1, фебрильна нейтропенія3,1, тромбоцитопенія3,1, анемія, лейкопенія1, лімфопенія

Часто

Панцитопенія1

З боку обміну речовин та харчування

Дуже часто

Гіпокаліємія

Часто

Гіпокаліємія, дегідратація

З боку нервової системи

Дуже часто

Парестезія

Часто

Периферична нейропатія6

Часто

Головний біль

З боку судин

Часто

Емболія легеневої артерії1,2

Часто

Тромбоз глибоких вен 3,1,7

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Дуже часто

Кашель

Часто

Диспное1, ринорея

Часто

Диспное1

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Діарея, запор, біль у животі, нудота

Часто

Блювання, біль у верхній частині живота

Часто

Діарея, блювання, нудота

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

Дуже часто

Аномальні печінкові проби

Часто

Аномальні печінкові проби

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже часто

Висип, сухість шкіри

Часто

Висип, шкірний свербіж

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини

Дуже часто

М’язові спазми

Часто

Міалгія, кістково-м’язовий біль

Загальні порушення та місцеві ускладнення у місці введення

Дуже часто

Втома, астенія, гарячка

Часто

Втома, астенія

¹ — Побічні реакції, про які повідомляли як серйозні у клінічних випробуваннях у пацієнтів з ВДММ, яким зробили ТАСК.

² — Застосовувати тільки до серйозних побічних реакцій.

³ — Див. опис окремих побічних реакцій у розділі «Побічні реакції.

⁴ — «Пневмонія» — комбінований термін побічних реакцій, що охоплює такі терміни: бронхопневмонія; дольова пневмонія; пневмоцистна пневмонія; пневмонія; пневмонія, спричинена Klebsiella pneumoniae; легіонельозна пневмонія; мікоплазмова пневмонія; пневмококова пневмонія; стрептококова пневмонія; вірусна пневмонія; розлади з боку легень; пневмоніт.

⁵ — «Сепсис» — комбінований термін побічних реакцій, що охоплює такі терміни: бактеріальний сепсис, пневмококовий сепсис, септичний шок, стафілококовий сепсис.

⁶ — «Периферична нейропатія» — комбінований термін побічних реакцій, що охоплює такі терміни: периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, полінейропатія.

⁷ — «Тромбоз глибоких вен» — комбінований термін побічних реакцій, що охоплює такі терміни: тромбоз глибоких вен, тромбоз, венозний тромбоз.

Узагальнена таблиця побічних реакцій під час комбінованої терапії ММ

Дані наступної таблиці були отримані під час застосування комбінованої терапії для лікування множинної мієломи. Дані не коригувалися відповідно до довшої тривалості лікування в групі, що отримувала леналідомід порівняно з контрольною групою в основних клінічних дослідженнях множинної мієломи.

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з ММ, які отримували леналідомід у комбінації з бортезомібом і дексаметазоном, дексаметазоном, або мелфаланом з преднізоном

Таблиця 2

Клас системи органів/ Рекомендовані терміни

Усі побічні реакції/Частота

Побічні реакції ІІІ-ІV ступеня/Частота

Інфекції та інвазії

Дуже часто

Пневмонія^1,^◊, інфекція верхніх дихальних шляхів¹, бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції (включаючи опортуністичні інфекції)¹, назофарингіт, фарингіт, бронхіт¹, риніт

Часто

Сепсис^1,◊, легенева інфекція^◊, інфекція сечових шляхів^◊, синусит¹

Часто

Пневмонія^1,^◊, бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції (включаючи опортуністичні інфекції)¹, целюліт¹, сепсис^1,◊, легенева інфекція^◊, бронхіт¹, інфекція дихальних шляхів^◊, інфекція сечових шляхів^◊, інфекційний ентероколіт

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (у тому числі кісти та поліпи)

Нечасто

Базально-клітинна карцинома^1,2, плоскоклітинний рак шкіри^1,2,3

Часто

Гостра мієлоїдна лейкемія¹, МДС¹, плоскоклітинний рак шкіри^1,2,4

Нечасто
Т-клітинна гостра лімфобластна лейкемія¹, базально-клітинна карцинома^1,2, СЛП

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже часто

Нейтропенія^1,2,^◊, тромбоцитопенія^1,2,^◊, анемія¹, геморагічні синдроми², лейкопенія, лімфопенія

Часто

Фебрильна нейтропенія^1,2, панцитопенія¹

Нечасто

Гемоліз, аутоімунна гемолітична анемія, гемолітична анемія

Дуже часто

Нейтропенія^1,2,^◊, тромбоцитопенія^1,2,◊, анемія¹,

лейкопенія, лімфопенія

Часто

Фебрильна нейтропенія^1,2,

панцитопенія¹, гемолітична анемія

Нечасто

Гіперкоагуляція, коагулопатія

З боку імунної системи

Нечасто

Гіперчутливість²

З боку ендокринної системи

Часто

Гіпотиреоз

З боку метаболізму та харчування

Дуже часто

Гіпокаліємія^1,^◊, гіперглікемія, гіпоглікемія, гіпокальціємія¹, гіпонатріємія¹, дегідратація^◊, зниження апетиту^◊, втрата маси тіла

Часто

Гіпомагніємія, гіперурикемія, гіперкальціємія⁵

Часто

Гіпокіліємія^1,^◊, гіперглікемія, гіпокальціємія, цукровий діабет¹, гіпофосфатемія, гіпонатріємія¹, гіперурикемія, подагра, дегідратація^◊, зниження апетиту^◊, втрата маси тіла

Психічні розлади

Дуже часто

Депресія, безсоння

Нечасто

Втрата лібідо

Часто

Депресія, безсоння

З боку нервової системи

Дуже часто

Периферична нейропатія^◊, парастезія, запаморочення^◊, тремор, дизгевзія, головний біль

Часто

Атаксія, порушення рівноваги, синкопе^◊, невралгія, дизестезія

Дуже часто

Периферична нейропатія^◊

Часто

Інсульт¹, запаморочення^◊, синкопе^◊, невралгія

Нечасто

Внутрішньочерепний крововилив², транзиторна ішемічна атака, церебральна ішемія

З боку органів зору

Дуже часто

Катаракта, нечіткість зору

Часто

Зниження гостроти зору

Часто

Катаракта

Нечасто

Сліпота

З боку органів слуху та рівноваги

Часто

Глухота (в тому числі туговухість), дзвін у вухах

З боку серця

Часто

Миготлива аритмія^1,^◊, брадикардія

Нечасто

Аритмія, подовження інтервалу QT, тріпотіння передсердь, шлуночкова екстрасистолія

Часто

Інфаркт міокарда (в тому числі гострий)^1,2, миготлива аритмія^1,^◊, застійна серцева недостатність¹, тахікардія, серцева недостатність^1,^◊, ішемія міокарда¹

З боку судин

Дуже часто

Венозні тромбоемболічні ускладнення², переважно тромбоз глибоких вен і тромбоемболія легеневої артерії^1,2,^◊, артеріальна гіпотензія^◊

Часто

артеріальна гіпертензія, екхімози²

Дуже часто

Венозні тромбоемболічні ускладнення², переважно тромбоз глибоких вен та тромбоемболія легеневої артерії^1,2,^◊

Часто

Васкуліт, артеріальна гіпотензія^◊, артеріальна гіпертензія

Нечасто

Ішемія, периферична ішемія, тромбоз внутрішньочерепного венозного синуса

З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння

Дуже часто

Задишка^1,^◊, носова кровотеча²,

кашель

Часто

Дисфонія

Часто

Дихальна недостатність¹, задишка^1,^◊, плевритичний біль у грудях^◊, гіпоксія^◊

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Діарея^1,^◊, запор¹, абдомінальний біль^◊, нудота, блювання^◊, диспепсія, сухість у роті, стоматит

Часто

Шлунково-кишкові кровотечі (в тому числі ректальні, гемороїдальні, кровотеча при виразковій хворобі та гінгівальна кровотеча)^2,^◊, дисфагія

Нечасто

Коліт, тифліт

Часто

Шлунково-кишкові кровотечі^1,2,^◊, непрохідність тонкої кишки^◊, діарея^1,◊, запор¹, абдомінальний біль^1,◊, нудота, блювання^◊

З боку гепатобіліарної системи

Дуже часто

Підвищення рівня АЛТ, АСТ

Часто

Гепатоцелюлярні порушення^◊, відхилення від норми результатів печінкових тестів¹, гіпербілірубінемія

Нечасто

Печінкова недостатність²

Часто

Холестаз¹, гепатотоксичність, гепатоцелюлярні порушення^◊, підвищення рівня АЛТ, відхилення від норми результатів печінкових тестів¹

Нечасто

Печінкова недостатність²

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже часто

Висипання^◊, свербіж

Часто

Кропив’янка, гіпергідроз, сухість шкіри, гіперпігментація шкіри, екзема, еритема

Нечасто

Реакції на лікарський засіб з еозинофілією і системними симптомами^◊, порушення кольору шкіри, реакції фотосенсибілізації

Часто

Висипання^◊

Нечасто

Реакції на лікарський засіб з еозинофілією і системними симптомами^◊

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Дуже часто

М’язова слабкість^◊, м’язові судоми, біль у кістках¹, біль та дискомфорт з боку кістково-м’язової та сполучної тканини (в тому числі біль у спині^1,^◊), біль у кінцівці, міалгія, атралгія¹

Часто

Набряк суглоба

Часто

М’язова слабкість^◊, біль у кістках¹, біль та дискомфорт з боку кістково-м'язової та сполучної тканини (в тому числі біль у спині^1,◊),

Нечасто

Набряк суглоба

З боку сечовидільної системи

Дуже часто

Ниркова недостатність (у тому числі гостра)^1,^◊

Часто

Гематурія², затримка сечі, нетримання сечі

Нечасто

Набутий синдром Фанконі

Нечасто

Тубулярний нирковий некроз

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Часто

Еректильна дисфункція

Загальні розлади та реакції у місці введення

Дуже часто

Втома^1,^◊, набряки (у тому числі периферичні), гарячка^1,^◊, астенія, грипоподібний синдром (що включає гарячку, кашель, міалгію, кістково-м’язовий біль, головний біль та озноб)

Часто

Біль у грудях^1,^◊, летаргія

Дуже часто

Втома^1,^◊

Часто

Периферичний набряк, гарячка^1,^◊, астенія

Лабораторні дослідження

Дуже часто

Підвищення рівня лужної фосфатази у сироватці крові

Часто

Підвищення концентрації

С-реактивного білка

Пошкодження (травми, рани), отруєння

Часто

Слабкість, забій²

^◊- Побічні реакції, що були розцінені як «серйозні» під час клінічних досліджень серед пацієнтів з ММ, які отримували лікування леналідомідом у комбінації з бортезомібом і дексаметазоном.

¹^—Побічні реакції, про які повідомляли як серйозні у клінічних випробуваннях у пацієнтів з ВДММ, які отримували лікування леналідомідом у комбінації з дексаметазоном або з мелфаланом та преднізолоном.

² — Див. опис окремих побічних реакцій у розділі «Побічні реакції.

³ — Про плоскоклітинний рак шкіри повідомляли у клінічних дослідженнях у пацієнтів із мієломою, яких попередньо лікували, при порівнянні леналідоміду/дексаметазону з контрольною групою.

⁴ — Про плоскоклітинний рак шкіри повідомляли у клінічних дослідженнях у пацієнтів з уперше виявленою мієломою, при порівнянні леналідоміду/дексаметазону з контрольною групою.

⁵ — Застосовувати лише до серйозних несприятливих реакцій.

Узагальнена таблиця побічних реакцій під час монотерапії

Дані наступної таблиці були отримані під час використання монотерапії леналідомідом для лікування МДС та МКЛ.

Побічні реакції, що спостерігалися під час клінічних досліджень серед пацієнтів з МДС, які отримували лікування леналідомідом#

Таблиця 3

Клас системи органів/ Рекомендовані терміни	Усі побічні реакції/Частота	Побічні реакції ІІІ-ІV ступеня/Частота
Інфекції та інвазії	Дуже часто Бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції (включаючи опортуністичні інфекції)¹	Дуже часто Пневмонія¹ Часто Бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції (включаючи опортуністичні інфекції)¹, бронхіт
З боку крові та лімфатичної системи	Дуже часто Тромбоцитопенія^1,2, нейтропенія^1,2, лейкопенія	Дуже часто Тромбоцитопенія^1,2, нейтропенія^1,2, лейкопенія Часто Фебрильна нейтропенія^1,2
З боку ендокринної системи	Дуже часто Гіпотиреоз
З боку метаболізму та харчування	Дуже часто Зменшення апетиту Часто Надлишок заліза, втрата маси тіла	Часто Гіперглікемія¹, зниження апетиту
Психічні розлади		Часто Зміна настрою^1,3
З боку нервової системи	Дуже часто Запаморочення, головний біль Часто Парестезія
З боку серця		Часто Гострий інфаркт міокарда^1,2, миготлива аритмія¹, серцева недостатність¹
З боку судин	Часто Артеріальна гіпертензія, гематома	Часто Венозні тромбоемболічні ускладнення, переважно тромбоз глибоких вен і тромбоемболія легеневої артерії^1,2
З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння	Дуже часто Носова кровотеча²
З боку шлунково-кишкового тракту	Дуже часто Діарея¹, абдомінальний біль (у тому числі верхньої частини живота), нудота, блювання, запор Часто Сухість у роті, диспепсія	Часто Діарея¹, нудота, зубний біль
З боку гепатобіліарної системи	Часто Відхилення від норми результатів печінкових тестів	Часто Відхилення від норми результатів печінкових тестів
З боку шкіри та підшкірної клітковини	Дуже часто Висипання, сухість шкіри, свербіж	Часто Висипання, свербіж
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини	Дуже часто М’язові судоми, біль з боку кістково-м’язової та сполучної тканини (в тому числі біль у спині¹ та кінцівках), атралгія, міалгія	Часто Біль у спині¹
З боку сечовидільної системи		Часто Ниркова недостатність¹
Загальні розлади та реакції у місці введення	Дуже часто Втома, периферичні набряки, грипоподібний синдром (що включає гарячку, кашель, фарингіт, міалгію, кістково-м’язовий та головний біль)	Часто Гарячка
Пошкодження (травми, рани), отруєння		Часто Слабкість

¹ — Побічні реакції, які були розцінені як «серйозні» під час клінічних досліджень серед пацієнтів з МДС.

² — Див. опис окремих побічних реакцій у розділі «Побічні реакції.

³ — Зміни настрою були зареєстровані як часті побічні реакції під час лікування МДС у клінічних дослідженнях ІІІ фази; проте вони не були розцінені як несприятливі побічні реакції ІІІ-ІV ступеня тяжкості.

Алгоритм, що застосовується для включення до SmPC: Усі побічні реакції, зафіксовані алгоритмом дослідження фази ІІІ, включені у SmPC ЄС. Для цих побічних реакцій була проведена додаткова перевірка частоти побічних реакцій, зареєстрованих за допомогою алгоритму дослідження фази ІІ, і, якщо частота побічних реакцій у дослідженні фази ІІ була вищою, ніж у дослідженні фази ІІІ, подія була включена до SmPC в ЄС з частотою, яка спостерігалася у фазі ІІ дослідження.

# Алгоритм, застосований при МДС:

МДС, фаза ІІІ дослідження (подвійне сліпе у популяції для оцінки безпеки застосування препарату, різниця між групами леналідоміду 5/10 мг і плацебо за початковим режимом дозування, що спостерігається щонайменше у 2 пацієнтів).
Усі побічні реакції, що виникли під час лікування, у ≥ 5% пацієнтів, які отримували леналідомід, і принаймні 2% різниці у пропорції між леналідомідом та плацебо.
Усі побічні реакції ІІІ або ІV ступеня, що виникали при лікуванні, у 1% пацієнтів, які отримували леналідомід, і принаймні 1% різниці пропорції між леналідомідом та плацебо.
Усі серйозні побічні реакції, що виникають під час лікування, у 1% пацієнтів, які отримували леналідомід, і принаймні 1% різниці у пропорції між леналідомідом та плацебо.
МДС, фаза ІІ дослідження.
Усі побічні реакції, що виникають під час лікування, при ≥ 5% пацієнтів, які отримували леналідомід.
Усі побічні реакції ІІІ або ІV ступеня, що виникали при лікуванні, у 1% пацієнтів, які отримували леналідомід.
Усі серйозні побічні реакції, що виникали під час лікування, у 1% пацієнтів, які отримували леналідомід.

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з МКЛ, які отримували лікування леналідомідом

Таблиця 4

Клас системи органів/ Рекомендовані терміни

Усі побічні реакції/Частота

Побічні реакції ІІІ-ІV ступеня/Частота

Інфекції та інвазії

Дуже часто

Бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції (включаючи опортуністичні інфекції)¹, назофарингіт, пневмонія¹

Часто

Синусит

Часто

Бактеріальні, вірусні та грибкові інфекції (включаючи опортуністичні інфекції)¹, пневмонія¹

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (у тому числі кісти та поліпи)

Часто

Реакція «пухлинного спалаху»

Часто

Реакція «пухлинного спалаху», плоскоклітинний рак шкіри^1,2, базальноклітинна карцинома^1,2

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже часто

Тромбоцитопенія², нейтропенія^1,2, лейкопенія¹ анемія¹

Часто

Фебрильна нейтропенія^1,2

Дуже часто

Тромбоцитопенія², нейтропенія^1,2, анемія¹,

Часто

Фебрильна нейтропенія^1,2, лейкопенія¹

З боку метаболізму та харчування

Дуже часто

Зниження апетиту, втрата маси тіла, гіпокаліємія

Часто

Дегідратація¹

Часто

Дегідратація¹, гіпонатріємія, гіпокальціємія

Психічні розлади

Часто

Безсоння

З боку нервової системи

Часто

Дизгевзія, головний біль, периферична нейропатія

Часто

Периферична сенсорна нейропатія, летаргія

З боку органів слуху та рівноваги

Часто

Вертиго

З боку серця

Часто

Інфаркт міокарда (в тому числі гострий)^1,2, серцева недостатність

З боку судин

Часто

Артеріальна гіпотензія¹

Часто

Тромбоз глибоких вен¹, легенева емболія^1,2, артеріальна гіпотензія¹

З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння

Дуже часто

Диспное¹

Часто

Диспное¹

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Діарея¹, нудота¹, блювання¹, запор

Часто

Абдомінальний біль¹

Часто

Діарея¹, абдомінальний біль¹, запор

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже часто

Висипання (у тому числі алергічний дерматит), свербіж

Часто

Нічна пітливість, сухість шкіри

Часто

Висипання

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Дуже часто

М’язові судоми, біль у спині

Часто

Артралгія, біль у кінцівках, м’язова слабкість¹

Часто

Біль у спині, м’язова слабкість¹, атралгія, біль у кінцівках

З боку сечовидільної системи

Часто

Ниркова недостатність¹

Загальні розлади та реакції у місці введення

Дуже часто

Втома, астенія¹, периферичний набряк, грипоподібний синдром (що включає гарячку¹, кашель)

Часто

Озноб

Часто

Гарячка¹, астенія¹, втома

¹ — Побічні реакції, які були розцінені як «серйозні» під час клінічних досліджень серед пацієнтів з МКЛ. Алгоритм, застосований для включення побічної реакції, які зафіксовано серед пацієнтів з МКЛ:

МКЛ, контрольоване дослідження фаза ІІ.
Усі побічні реакції, що виникли під час лікування, у ≥ 5% пацієнтів, які отримували леналідомід, і не менш ніж 2% різниці в частоті між групою леналідоміду та контрольною групою.
Усі побічні реакції ІІІ або ІV ступеня, що виникли під час лікування у ≥1% пацієнтів, які отримували леналідомід, і не менш ніж 1% різниці в співвідношення між групою леналідоміду і контрольною групою.
Усі серйозні побічні реакції, що виникли під час лікування у ≥1% пацієнтів, які отримували леналідомід, і не менш ніж 1% різниці в співвідношення між групою леналідоміду і контрольною групою.
МКЛ, одногрупове дослідження фаза ІІ.
Усі побічні реакції, що виникли під час лікування, у ≥ 5% пацієнтів, які отримували леналідомід.
Усі побічні реакції ІІІ або ІV ступеня, що виникли під час лікування у 2 або більше осіб.
Усі серйозні побічні реакції, що виникли під час лікування у 2 або більше осіб.

² — Див. опис окремих побічних реакцій у розділі «Побічні реакції».

Узагальнена таблиця побічних реакцій під час комбінованої терапії ФЛ

Дані наступної таблиці були отримані під час основних досліджень (NHL-007 та NHL-008) застосування комбінованої терапії леналідоміду з ритуксимабом для лікування фолікулярної лімфоми

Побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з ФЛ, які отримували лікування леналідомідом у комбінації з ритуксимабом

Таблиця 5

Клас системи органів/ Рекомендовані терміни

Усі побічні реакції/Частота

Побічні реакції III-IV ступеня/Частота

Інфекції та інвазії

Дуже часто

Інфекції верхніх дихальних шляхів

Часто

Пневмонія¹, грип, бронхіт, синусит, інфекції сечовивідного тракту

Часто

Пневмонія¹, сепсис¹, легенева інфекція, бронхіт, гастроентерит, синусит, інфекції сечовивідного тракту,

целюліт¹

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (у тому числі кісти та поліпи)

Дуже часто

Спалах пухлини²

Часто

Плоскоклітинний рак шкіри^1,2,3

Часто

Базально-клітинна карцинома^1,2

З боку крові та лімфатичної системи

Дуже часто

Нейтропенія^1,2, анемія¹, тромбоцитопенія², лейкопенія**, лімфопенія***

Дуже часто

Нейтропенія^1,2

Часто

Анемія¹, тромбоцитопенія², фебрильна нейтропенія¹, панцитопенія, лейкопенія**, лімфопенія***

З боку метаболізму та харчування

Дуже часто

Зниження апетиту, гіпокаліємія

Часто

Гіпофосфатемія, дегідратація

Часто

Дегідратація, гіперкальціємія¹,

гіпокаліємія, гіпофосфатемія,

гіперурикемія

Психічні розлади

Часто

Депресія, безсоння

З боку нервової системи

Дуже часто

Головний біль, запаморочення

Часто

Периферична сенсорна нейропатія, дизестезія

Часто

Синкопе

З боку серця

Нечасто

Аритмія¹

З боку судин

Часто

Гіпотензія

Часто

Тромбоемболія легеневої артерії^1,2, гіпотензія

З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння

Дуже часто

Диспное¹, кашель

Часто

біль у ротоглотці, дисфонія

Часто

Диспное¹

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто

Абдомінальний біль¹,

діарея, запор, нудота, блювання, диспепсія

Часто

Біль у верхній частині живота, стоматит, сухість у роті

Часто

Абдомінальний біль¹,

діарея, запор, стоматит

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже часто

Висипання*, свербіж

Часто

Сухість шкіри, нічні припливи, еритема

Часто

Висипання*, свербіж

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Дуже часто

М’язові судоми, біль у спині, атралгія

Часто

Біль у кінцівці, м’язова слабкість, кістково-м’язовий біль, міалгія, біль у шиї

Часто

М’язова слабкість, біль у шиї

З боку сечовидільної системи

Часто

Гостра ниркова недостатність¹

Загальні розлади та реакції у місці введення

Дуже часто

Гарячка, втома, астенія, периферичний набряк

Часто

Нездужання, озноб

Часто

Втома, астенія,

Лабораторні дослідження

Дуже часто

Підвищення аланін- амінотрансферази

Часто

Зменшення маси тіла, збільшення білірубіну у крові

¹- Побічні реакції, що були розцінені як «серйозні» під час клінічних досліджень серед пацієнтів з ФЛ.

² — Див. опис окремих побічних реакцій у розділі «Побічні реакції».

Алгоритм, що застосовується для включення побічної реакції серед пацієнтів з ФЛ:

Контрольоване — фаза ІІІ дослідження:

Побічні реакції у досліджені NHL-007: усі побічні реакції, виникли під час лікування в ≥ 5,0% суб’єктів у групі леналідомід/ритуксимаб і щонайменше на 2,0% більша частота в групі леналідоміду порівняно з контрольною групою — (популяція для оцінювання безпеки препарату).
Побічні реакції ІІІ або ІV ступеня у досліджені NHL-007: усі побічні реакції ІІІ або ІV ступеня, що виникли під час лікування у не менше ніж 1,0% пацієнтів у групі леналідомід/ритуксимаб і щонайменше на 1,0% більша частота в групі леналідоміду порівняно з контрольною групою — (популяція для оцінювання безпеки препарату).
Серйозні побічні реакції у досліджені NHL-007: усі серйозні побічні реакції, що виникли під час лікування, у не менше ніж 1,0% пацієнтів у групі леналідоміду/ритуксимабу та щонайменше на 1,0% більша частота в групі леналідоміду порівняно з контрольною групою — (популяція для оцінювання безпеки препарату).
Одногрупове випробування — фаза ІІІ дослідження за участю пацієнтів з ФЛ:
Побічні реакції у досліджені NHL-008: усі побічні реакції, виникли під час лікування в ≥ 5,0% суб’єктів.
Побічні реакції ІІІ або ІV ступеня у досліджені NHL-008: усі побічні реакції ІІІ або ІV ступеня, що виникли під час лікування у 1,0% суб’єктів.
Серйозні побічні реакції у досліджені NHL-008: усі серйозні побічні реакції, що виникли під час лікування, у 1,0% суб’єктів.

³— Застосовується тільки при серйозних побічних реакціях на препарат.

* — Висип охоплює такі переважні терміни, як висип і макулопапульозний висип.

** — Лейкопенія охоплює такі переважні терміни, як лейкопенія та зменшення рівня лейкоцитів.

*** — Лімфопенія охоплює такі переважні терміни, як лімфопенія та зменшення рівня лімфоцитів.

Узагальнена таблиця побічних реакцій під час постмаркетингових досліджень

На додаток до вищезазначених побічних реакцій, виявлених у ході проведення основних клінічних досліджень, наступна таблиця містить дані, забрані під час постмаркетингових досліджень.

Побічні реакції, отримані з постмаркетингових даних у пацієнтів, які лікувалися леналідомідом

Таблиця 6

Клас системи органів/ Рекомендовані терміни	Усі побічні реакції/Частота	Побічні реакції ІІІ-ІV ступеня/Частота
Інфекції та інвазії	Частота невідома Вірусні інфекції, у тому числі оперізувальний герпес та реактивація вірусу гепатиту В	Частота невідома Вірусні інфекції, у тому числі оперізувальний герпес та реактивація вірусу гепатиту В
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (у тому числі кісти та поліпи)		Рідко Синдром лізису пухлини
З боку крові та лімфатичної системи	Частота невідома Набута гемофілія
З боку імунної системи	Рідко Анафілактична реакція¹ Частота невідома Відторгнення трансплантованого солідного органа	Рідко Анафілактична реакція¹
З боку ендокринної системи	Часто Гіпертиреоз
З боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння		Частота невідома Інтерстиціальна пневмонія
З боку шлунково-кишкового тракту		Частота невідома Панкреатит, перфорація шлунково-кишкового тракту (в тому числі дивертикулярну, інтестинальну та перфорацію товстої кишки)¹
З боку гепатобіліарної системи	Частота невідома Гостра печінкова недостатність¹, гепатотоксичність¹, цитолітичний гепатит¹, холестатичний гепатит¹, змішаний цитолітичний/холестатичний гепатит¹	Частота невідома Гостра печінкова недостатність¹, гепатотоксичність¹
З боку шкіри та підшкірної клітковини		Нечасто Набряк Квінке Рідко Синдром Стівенса–Джонсона¹, токсичний епідермальний некроліз¹ Частота невідома Лейкоцитарний васкуліт, медикаментозна реакція з еозинофілією та системними проявами (DRESS)¹

¹ — Див. опис окремих побічних реакцій у розділі «Побічні реакції.

Опис окремих побічних реакцій

Тератогенність

Леналідомід — структурний аналог талідоміду. Талідомід є відомим людським тератогеном, що може призводити до тяжких, загрозливих для життя вроджених дефектів. Експериментальні дослідження на мавпах показали результати, подібні до результатів, що описані для талідоміду (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Якщо леналідомід застосовувати у період вагітності, існує великий ризик розвитку вроджених дефектів плода.

Нейтропенія та тромбоцитопенія

– УДММ: пацієнти, які перенесли ТАСК і які отримують підтримувальну терапію леналідомідом

Застосування підтримувальної терапії леналідомідом після ТАСК пов’язують з вищою частотою виникнення нейтропенії ІV ступеня порівняно з плацебо (32,1% проти 26,7% [16,1% проти 1,8% після початку підтримувального лікування] у CALGB 100104 та 16,4% проти 0,7% у IFM 2005–02, відповідно). Побічні реакції нейтропенії, що виникали під час лікування і призводили до припинення застосування леналідоміду, зафіксовано у 2,2% пацієнтів у CALGB 100104 і у 2,4% пацієнтів у IFM 2005–02, відповідно. Про фебрильну нейтропенію IV ступеня повідомляли з такою самою частотою у групах підтримувального лікування леналідомідом порівняно з групами плацебо в обох дослідженнях (0,4% проти 0,5% [0,4% проти 0,5% після початку підтримувального лікування] у CALGB 100104 і 0,3% проти 0% у IFM 2005–02 відповідно). Застосування підтримувальної терапії леналідомідом після ТАСК пов’язують з вищою частотою виникнення тромбоцитопенії III або IV ступеня порівняно з плацебо (37,5% проти 30,3% [17,9% проти 4,1% після початку підтримувального лікування] у CALGB 100104 і 13,0% проти 2,9% у IFM 2005–02 відповідно).

– УДММ: пацієнти, які не підлягають трансплантації і які отримують леналідомід у комбінації з бортезомібом і дексаметазоном

У дослідженні SWOG S0777 нейтропенія IV ступеня спостерігалася в групі RVd з меншою частотою, ніж у групі порівняння Rd (2,7% проти 5,9%). З аналогічною частотою в групі RVd повідомлялося про фебрильну нейтропенію IV класу порівняно з групой Rd (0,0% проти 0,4%). Тромбоцитопенія III або IV ступеня спостерігалася в групі RVd з більшою частотою, ніж у групі порівняння Rd (17,2% проти 9,4%).

– УДММ: пацієнти, які не підлягають трансплантації і які отримують леналідомід у комбінації з низькою дозою дексаметазону

Застосування комбінації леналідоміду з низькими дозами дексаметазону у пацієнтів з УДММ супроводжувалося зменшенням виникнення нейтропенії IV ступеня (8,5% у Rd і Rd18 порівняно з MPT (15%). Фебрильна нейтропенія IV ступеня спостерігалася нечасто (0,6% у Rd і Rd18 порівняно з 0,7% у MPT).

Застосування комбінації леналідоміду з низькою дозою дексаметазону в пацієнтів з УДММ пов’язують з нижчою частотою виникнення тромбоцитопенії III і IV ступеня (8,1% у Rd і Rd18) порівняно з MPT (11%).

– УДММ: пацієнти, які не підлягають трансплантації і які отримують леналідомід у комбінації з мелфаланом і преднізоном

Застосування комбінації леналідоміду з мелфаланом та преднізоном у пацієнтів з УДММ пов’язують з підвищенням виникнення нейтропенії IV ступеня, ніж у порівняльній групі (34,1% у MPR+R/MPR+p) порівняно з MPp+p (7,8%). Спостерігалася вища частота фебрильної нейтропенії IV ступеня (1,7% у MPR+R/MPR+p порівняно з 0,0% у MPp+p).

Застосування комбінації леналідоміду з мелфаланом і преднізоном у пацієнтів з УДММ пов’язують із вищою частотою виникнення тромбоцитопенії III і IV ступеня (40,4% у MPR+R/MPR+p) порівняно з MPp+p (13,7%).

– ММ: пацієнти з принаймні однією попередньою лінією лікування

Застосування комбінації леналідоміду з дексаметазоном у пацієнтів із ММ пов’язують із підвищеною частотою виникнення нейтропенії IV ступеня (5,1% у пацієнтів, яких лікують леналідомідом/дексаметазоном порівняно з 0,6% у пацієнтів, які отримують плацебо/дексаметазон).

Застосування комбінації леналідоміду з дексаметазоном у пацієнтів із ММ пов’язують із вищою частотою виникнення тромбоцитопенії III і IV ступеня (9,9% і 1,4% відповідно у пацієнтів, яких лікують леналідомідом/дексаметазоном порівняно з 2,3% і 0,0% у пацієнтів, які отримують плацебо/дексаметазон).

– Пацієнти з МДС

У пацієнтів із МДС застосування леналідоміду супроводжується більш високою частотою виникнення нейтропенії III або IV ступеня (74,6% у пацієнтів, яких лікують леналідомідом, порівняно з 14,9% у пацієнтів, які отримують плацебо у дослідженні III фази).

Епізоди фебрильної нейтропенії III або IV ступеня спостерігалися у 2,2% пацієнтів, які отримували лікування леналідомідом, порівняно з 0,0% групи плацебо. Застосування леналідоміду пов’язують із вищою частотою виникнення тромбоцитопенії III або IV ступеня (37% у пацієнтів, яких лікують леналідомідом, порівняно з 1,5% пацієнтів, які отримують плацебо у дослідженні III фази).

Пацієнти з МКЛ

У пацієнтів з МКЛ застосування леналідоміду супроводжується більш високою частотою розвитку нейтропенії III або IV ступеня (43,7% у пацієнтів, яких лікують леналідомідом, порівняно з 33,7% у пацієнтів контрольної групи ІІ фази дослідження). Епізоди фебрильної нейтропенії III або IV ступеня спостерігалися у 6,0% пацієнтів, які отримували лікування леналідомідом, порівняно з 2,4% у пацієнтів групи контроля.

Пацієнти з ФЛ

Застосування комбінації леналідоміду з ритуксимабом пацієнтами з ФЛ пов’язане з більш високою частотою виникнення нейтропенії III або IV ступеня (50,7% у пацієнтів, які отримували леналідомід/ритуксимаб, порівняно з 12,2% у пацієнтів, які приймали плацебо/ритуксимаб). Усі випадки нейтропенії III або IV ступеня були оборотними при припиненні або зниженні дозування і/або застосуванні підтримуючої терапії факторами росту. Крім того, нечасто спостерігали випадки фебрильної нейтропенії (2,7% у групі пацієнтів, які отримували лікування леналідомід/ритуксимаб порівняно з 0,7% пацієнтів, які отримували плацебо/ритуксимаб).

Застосування леналідоміду в комбінації з ритуксимабом також пов’язане із більш високою частотою виникнення тромбоцитопенії ІІІ або IV ступеня (1,4% у групі пацієнтів, які отримували лікування леналідомід/ритуксимаб порівняно з 0% серед пацієнтів, які отримували плацебо/ритуксимаб).

Венозна тромбоемболія

Підвищений ризик тромбозу глибоких вен (ТГВ) і тромбоемболії легеневої артерії пов’язують із застосуванням комбінації леналідоміду з дексаметазоном у пацієнтів з ММ і меншою мірою — у пацієнтів, яких лікують леналідомідом у комбінації з мелфаланом і преднізолоном або у пацієнтів з ММ, МДС і МКЛ, які отримують монотерапію леналідомідом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Супутнє застосування стимуляторів еритропоезу або наявність в анамнезі ТГВ також може підвищувати ризик розвитку тромбозів у таких пацієнтів.

Інфаркт міокарда

Інфаркт міокарда було зареєстровано у пацієнтів, які отримували леналідомід, особливо у тих, які мали наявні фактори ризику.

Геморагічні порушення

Геморагічні порушення вказані у декількох категоріях за класами систем органів: розлади з боку крові і лімфатичної системи; розлади з боку нервової системи (внутрішньочерепний крововилив); респіраторні, торакальні та медіастинальні розлади (кровотеча з носа); шлунково-кишкові розлади (кровотеча з ясен, гемороїдальна кровотеча, кровотеча з прямої кишки); розлади з боку нирок та сечовидільної системи (гематурія); травма, отруєння і процедурні ускладнення (забиття), судинні розлади (екхімоз).

Алергічні реакції та серйозні шкірні реакції

Повідомляли про випадки алергічних реакцій, включно з ангіоневротичним набряком, анафілактичною реакцією та тяжкими шкірними реакціями, включно з синдромом Стівенса–Джонсона (ССД), токсичним епідермальним некролізом (ТЕН) та медикаментозну шкірну реакцію з еозинофілією та системними проявами (DRESS) які отримували лікування леналідомідом. У науковій літературі є повідомлення про можливу перехресну реакцію між леналідомідом і талідомідом. Леналідомід не можна призначати пацієнтам, в анамнезі яких є вказівки на тяжкі шкірні реакції на тлі застосування талідоміду (див. розділ «Особливості застосування»).

Первинні злоякісні пухлини іншої локалізації

У клінічних дослідженнях у пацієнтів з мієломою, які попередньо отримували лікування леналідомід/дексаметазон порівняно з контрольною групою, переважно визначали базальноклітинний або плоскоклітинний рак шкіри.

Гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ)

– ММ

Випадки ГМЛ спостерігалися під час клінічних досліджень у пацієнтів з ВДММ, які отримували лікування леналідомідом у комбінації з мелфаланом, або одразу ж після прийому високих доз мелфалану (ВДМ) та ТАСК (див. розділ «Особливості застосування»). Це підвищення не спостерігалось у клінічних дослідженнях у пацієнтів з УДММ, які приймали леналідомід у комбінації з низькою дозою дексаметазону порівняно з талідомідом у комбінації з мелфаланом і преднізоном.

– МДС

Базові змінні, що включають комплекс цитогенетичних та TP53 мутацій, асоціюються з прогресуванням ГМЛ у тих пацієнтів, які залежні від трасфузій та мають генетичну аномалію Del (5q). За оцінками, передбачуваний дворічний кумулятивний ризик прогресування ГМЛ становив 13,8% у пацієнтів з аномалією Del (5q) порівняно з 17,3% у пацієнтів з аномалією Del (5q) та однією додатковою цитогенетичною аномалією і 38,6% у пацієнтів зі складним каріотипом.

У ретроспективному аналізі клінічного дослідження леналідоміду при МДС оцінений дворічний показник прогресування до ГМЛ становив 27,5% у пацієнтів з позитивним IHC-p53 і 3,6% у пацієнтів з негативним IHC-p53. У пацієнтів з позитивним IHC-p53 спостерігався нижчий показник прогресування до ГМЛ серед пацієнтів, які досягали відповіді відсутності потреби у трансфузіях (11,1%) порівняно з тими, хто не досягав відповіді (34,8%).

Порушення з боку печінки

Повідомляли про такі побічні реакції у післяреєстраційному періоді (частота невідома): гостра печінкова недостатність і холестаз (обидва потенційно з летальним наслідком), токсичний гепатит, цитолітичний гепатит, змішаний цитолітичний/холестатичний гепатит.

Рабдоміоліз

Рідко спостерігалися випадки рабдоміолізу, деякі з них виникали під час взаємодії леналідоміду з препаратами групи статинів.

Порушення з боку щитовидної залози

Повідомляли про випадки виникнення гіпотиреозу та гіпертиреозу (див. розділ «Особливості застосування»).

Реакція «пухлинного спалаху» (РПС) та синдром лізису пухлини (СЛП)

У клінічному дослідженні MCL-002 приблизно у 10% пацієнтів, які отримували лікування леналідомідом, виникала РПС порівняно з 0% у контрольній групі. Більшість випадків траплялися під час першого циклу, всі були розцінені як пов’язані з лікуванням, більшість були І або ІІ ступеня тяжкості. Пацієнти з високим МПІ (міжнародним прогностичним індексом) у діагнозі або великою пухлинною масою (принаймні одна пухлина, що ≥ 7 см у найдовшому діаметрі) на початку терапії можуть мати ризик виникнення РПС. У дослідженні MCL-002 про СЛП повідомляли у одного пацієнта в кожній із двох груп лікування. У додатковому дослідженні MCL-001 приблизно у 10% суб’єктів виникав РПС; всі повідомлення стосувалися ступеня І або ІІ за тяжкістю і всі було оцінено як пов’язані з лікуванням. Більшість випадків сталося у першому циклі. Не було повідомлень про СЛП у дослідженні MCL-001 (див. розділ «Особливості застосування»).

У дослідженні NHL-007 про виникнення РПС повідомляли у 13,0% пацієнтів у групі леналідомід/ритуксимаб проти 0,7% пацієнтів у групі плацебо/ритуксимаб. Більшість повідомлень про РПС (18 із 19) у групі леналідомід/ритуксимаб мали місце протягом перших двох циклів лікування. У групі леналідомід/ритуксимаб у одного пацієнта з ФЛ спостерігали РПС ІІІ ступеня, тоді як у групі плацебо/ритуксимаб не було жодного пацієнта з такою реакцією. У дослідженні NHL-008 РПС спостерігали у 4,0% пацієнтів з ФЛ (з них 3 повідомлення про І ступінь і 4 повідомлення про ІІ ступінь тяжкості реакції); тоді як одне повідомлення оцінили як серйозне. У дослідженні NHL-007 у групі леналідомід/ритуксимаб СЛП спостерігали у двох пацієнтів, хворих на ФЛ (1,4%) та не спостерігали у жодного пацієнта з ФЛ із групи плацебо/ритуксимаб; у жодного із пацієнтів не було реакції ІІІ або IV ступеня. СЛП спостерігали у одного пацієнта з ФЛ (0,6%) у дослідженні NHL-008. Ця подія була ідентифікована, як серйозна побічна реакція ІІІ ступеня. У дослідженні NHL-007 жоден з пацієнтів не припинив терапію леналідомідом/ритуксимабом через РПС або СЛП.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Під час лікування леналідомідом повідомляли про перфорації шлунково-кишкового тракту. Перфорації шлунково-кишкового тракту можуть призводити до септичних ускладнень і можуть пов’язуватися з летальним наслідком.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дозволяє вести безперервний моніторинг балансу показника користь/ризик препарату. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я зобов’язані повідомляти через систему, про будь-які випадки підозрюваних побічних реакцій.

Аналоги Лінадекс