Фармакодинаміка.

Механізм дії

Бролуцизумаб являє собою одноланцюговий Fv-(scFv)-фрагмент гуманізованого моноклонального антитіла з молекулярною масою ~26 кДа.

Підвищений рівень передачі сигналу через шлях фактора росту ендотелію судин A (VEGF-A) асоціюється з патологічним очним ангіогенезом та набряком сітківки. Бролуцизумаб має високу спорідненість з ізоформами VEGF-A (наприклад, VEGF₁₁₀, VEGF₁₂₁ та VEGF₁₆₅), у зв’язку з чим запобігає прикріпленню VEGF-A до його рецепторів VEGFR-1 та VEGFR-2. Наслідком цього є пригнічення проліферації ендотеліальних клітин зі зниженням патологічної неоваскуляризації та проникності судин.

Вплив на фармакодинаміку

Неоваскулярна (ексудативна) вікова макулярна дегенерація (ВМД)

Анатомічні параметри у дослідженнях HAWK та HARRIER, пов’язані з проникністю крові та рідини, характерні для хоріоїдальної неоваскуляризації (ХНВ), були частиною оцінок активності захворювання, що використовувались для прийняття рішень щодо лікування. Зниження показників товщини в центральній зоні сітківки (central subfield thickness — CST) та наявність інтраретинальної/субретинальної рідини (intraretinal/subretinal fluid (IRF/SRF)) або рідини під пігментним епітелієм (subretinal pigment epithelium (sub-RPE)) спостерігалось у пацієнтів, які отримували бролуцизумаб, вже через 4 тижні після початку лікування та до 48-го і 96-го тижня.

На 16-му тижні зниження CST було статистично значущим у групі бролуцизумабу порівняно з афліберсептом в обох дослідженнях (HAWK: -161 проти -134 мікрон; HARRIER: -174 проти -134 мікрон). Таке зниження CST також було статистично значущим на 48-му тижні у порівнянні з вихідним рівнем (HAWK: -173 проти -144 мікрон; HARRIER: -194 проти -144 мікрон) та зберігалось до кінця кожного дослідження на 96-му тижні (HAWK: -175 проти -149 мікрон; HARRIER: -198 проти -155 мікрон).

На 16-му тижні різниця у відсотковому відношенні між пацієнтами з IRF та/або SRF була статистично значущою у групі бролуцизумабу порівняно з афліберсептом в обох дослідженнях (HAWK: 34% проти 52%; HARRIER: 29% проти 45%), Така різниця також була статистично значущою на 48-му тижні (HAWK: 31% проти 45%; HARRIER 26% проти 44%) та зберігалась до кінця кожного дослідження на 96-му тижні (HAWK: 24% проти 37%; HARRIER: 24% проти 39%).

На 16-му тижні різниця у відсотковому відношенні між пацієнтами з sub-RPE-рідиною була статистично значущою у групі лікарського засобу Візкью порівняно з афліберсептом в обох дослідженнях (HAWK: 19% проти 27%; HARRIER: 16% проти 24%). Така різниця також була статистично значущою на 48-му тижні (HAWK: 14% проти 22%; HARRIER: 13% проти 22%) та зберігалась до кінця кожного дослідження на 96-му тижні (HAWK: 11% проти 15%; HARRIER: 17% проти 22%).

У цих дослідженнях у пацієнтів, які отримували лікування бролуцизумабом, зменшення розміру ураження ХНВ спостерігалося вже на 12-му тижні та на 48-му і 96-му тижні після початку лікування.

Діабетичний макулярний набряк (ДМН)

Під час досліджень KESTREL та KITE відповідні анатомічні параметри були частиною оцінок активності захворювання, що використовувались для прийняття рішень щодо лікування. Зниження показників CST та наявність IRF/SRF спостерігались у пацієнтів, які отримували препарат Візкью, вже через 4 тижні після початку лікування та до 52-го тижня. Ці зниження зберігалися до 100-го тижня.

Клінічна ефективність та безпека

Неоваскулярна (ексудативна) вікова макулярна дегенерація (ВМД)

Безпеку та ефективність бролуцизумабу оцінювали в ході двох рандомізованих, багатоцентрових, подвійно маскованих, активно контрольованих дослідженнях III фази (HAWK та HARRIER) у пацієнтів з неоваскулярною (ексудативною) ВМД. Загалом у двох дослідженнях протягом двох років брали участь 1817 пацієнтів (1088 отримували лікарський засіб Візкью та 729 отримували препарат порівняння афліберсепт). Вік пацієнтів був у діапазоні від 50 до 97 років, середній вік — 76 років.

В обох дослідженнях після перших трьох щомісячних доз (0-й, 4-й та 8-й тиждень) пацієнти з групи бролуцизумабу отримували лікування кожні 12 тижнів з можливістю коригування до 8 тижнів на підставі активності захворювання. Активність захворювання оцінювалась лікарем протягом першого 12-тижневого періоду (на 16-му та 20-му тижні від рандомізації) та кожного наступного планового візиту кожні 12 тижнів. Кратність ін’єкцій у пацієнтів, у яких виявлена активність захворювання (наприклад, зниження гостроти зору (ГЗ), збільшення CST та/або наявність IRF/SRF, sub-RPE рідини) при будь-якому візиті, обмежувалась 8-тижневим періодом. Препарат порівняння афліберсепт вводився кожні 8 тижнів після перших 3 місячних доз.

Результати

Первинною кінцевою точкою ефективності в обох дослідженнях була зміна від вихідного рівня максимально коригованої гостроти зору (best corrected visual acuity (BCVA)) до 48-го тижня згідно з таблицею RSETDRS (early treatment diabetic retinopathy study/дослідження раннього лікування діабетичної ретинопатії (ETDRS)). Первинною метою була демонстрація не меншої ефективності бролуцизумабу проти афліберсепту. В обох дослідженнях бролуцизумаб (введення препарату кожні 12 тижнів/8 тижнів) продемонстрував не меншу ефективність, ніж афліберсепт в дозі 2 мг (введення препарату кожні 8 тижнів). Покращення ГЗ, що спостерігалась в перший рік досліджень, зберігалась впродовж другого року досліджень.

Детальні результати обох досліджень представлено в таблиці 1.

Таблиця 1

Результати оцінки ГЗ на 48-му та 96-му тижні під час досліджень ІІІ фази

(HAWK та HARRIER)

Відсутні дані вводили методом останнього спостереження, перенесеного вперед (last observation carried forward (LOCF));

SE — стандартна похибка.

^a)P — величина, що стосується підтвердження гіпотези про не меншу ефективність з межею не меншої ефективності, яка дорівнює 4 літерам.

^b)Основна вторинна кінцева точка, що враховує відмінності в періоді лікування бролуцизумабом та афліберсептом.

Покращення ГЗ було досягнуто у 56% та 51% пацієнтів, які отримували бролуцизумаб кожні 12 тижнів на 48-му тижні, та у 45% та 39% пацієнтів на 96-му тижні в дослідженнях HAWK та HARRIER відповідно. Серед пацієнтів, визначених як такі, що відповідають критеріям для досягнення 12-тижневого інтервалу протягом перших 12 тижнів, 85% та 82% пацієнтів залишалися на терапії кожні 12 тижнів до 48-го тижня. Серед пацієнтів, які отримували терапію кожні 12 тижнів на 48-му тижні, 82% та 75% отримували терапію кожні 12 тижнів до 96-го тижня.

Результати ефективності лікування у всіх підгрупах (наприклад за віком, статтю, расовою приналежністю, початковою ГЗ, початковою CST, типом ушкодження, розміром ушкодження, станом рідини) в кожному дослідженні загалом відповідали результатам у загальних популяціях.

Активність захворювання оцінювали за зміною показника ГЗ та/або анатомічних параметрів, включаючи CST та/або наявність IRF/SRF, sub-RPE. Активність захворювання оцінювали протягом усього періоду досліджень. Анатомічні ознаки активності захворювання знижувались на 48-му та 96-му тижні лікування бролуцизумабом порівняно з афліберсептом (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Різниця у відсотковому відношенні між пацієнтами з активністю захворювання на 16-му тижні була статистично значущою у групі бролуцизумабу порівняно з афліберсептом (24% проти 35% під час дослідження HAWK, p = 0,0013; 23% проти 32% під час дослідження HARRIER, p = 0,0021).

В обох дослідженнях бролуцизумаб продемонстрував клінічну значущість порівняно з вихідним рівнем у попередньо заданій вторинній кінцевій точці ефективності результатів лікування за оцінкою пацієнта, згідно з анкетою для оцінки зорової функції, розробленої Національним офтальмологічним інститутом США (National Eye InstituteVisual Function Questionnaire — NEI VFQ-25). Величина цих змін була подібною до тієї, що зафіксована в опублікованих дослідженнях, що в свою чергу відповідало покращенню показника BCVA на 15 літер. Пацієнти повідомили, що покращення від лікування зберігалося протягом другого року досліджень.

Не було виявлено жодних клінічно значущих відмінностей між бролуцизумабом та афліберсептом від вихідного рівня до 48-го тижня щодо покращення сумарної оцінки та показників деяких підшкал NEI VFQ-25 (гострота і поле зору, біль в очах, зір на близькій відстані, зір на далекій відстані, соціальне функціонування, психічне здоров’я, комунікативні труднощі, несамостійність, керування автомобілем, сприймання кольору та периферичний зір) виявлені не були.

Результати досліджень HAWK та HARRIER, в яких перші 3 дози (навантаження) препарату Візкью вводили кожні 4 тижні (щомісяця) з подальшим підтримуючим дозуванням кожні 12 або 8 тижнів, були відтворені в симуляційному дослідженні популяційної фармакокінетичної/ фармакодинамічної моделі, де перші 2 або 3 дози (навантаження) препарату Візкью вводили кожні 6 тижнів з подальшим підтримуючим дозуванням кожні 12 або 8 тижнів.

Діабетичний макулярний набряк (ДМН)

Ефективність та безпеку застосування препарату Візкью оцінювали у двох рандомізованих багатоцентрових подвійно маскованих, активно контрольованих дослідженнях III фази (KESTREL та KITE) за участю пацієнтів з порушенням зору через діабетичний макулярний набряк. Загалом у цих дослідженнях протягом двох років брали участь 926 пацієнтів (558 пацієнтів отримували бролуцизумаб та 368 пацієнтів отримували афліберсепт у дозі 2 мг). Вік пацієнтів був у діапазоні від 23 до 87 років, середній вік становив 63 роки.

В обох дослідженнях після перших п’яти доз (0-й, 6-й, 12-й, 18-й і 24-й тижні) бролуцизумабу пацієнти отримували лікування бролуцизумабом кожні 12 тижнів з можливістю коригування інтервалу між ін’єкціями до 8 тижнів на підставі наявності активності захворювання. Активність захворювання оцінювалась лікарем протягом першого 12-тижневого періоду (на 32-му та 36-му тижнях) та кожного наступного планового візиту. Пацієнтам, у яких була виявлена активність захворювання (наприклад, зниження ГЗ, збільшення CST при будь-якому візиті), коригували інтервал між ін’єкціями до 8 тижнів. На 2-му році дослідження KITE для пацієнтів, у яких не було виявлено активності захворювання, інтервал лікування міг бути продовжений до 16-ти тижнів. Препарат порівняння афліберсепт вводили кожні 8 тижнів після перших 5 щомісячних доз.

Результати

Первинною кінцевою точкою з ефективності в обох дослідженнях була зміна порівняно з вихідним рівнем показника BCVA до 52-го тижня згідно з таблицею оцінки гостроти зору ETDRS. Первинною метою була демонстрація того, що лікування Візкью має ефективність, не нижчу за ефективність лікування афліберсептом в дозі 2 мг. В обох дослідженнях препарат Візкью (введений кожні 12 тижнів або 8 тижнів) продемонстрував ефективність, не нижчу, ніж ефективність афліберсепту в дозі 2 мг (введений кожні 8 тижнів).

Результати досліджень KESTREL та KITE також продемонстрували, що ефективність лікування Візкью не менша, ніж ефективність лікування афліберсептом в дозі 2 мг, в ключовій вторинній кінцевій точці (середня зміна порівняно з вихідним BCVA за період із 40-го по 52-й тиждень).

Підвищення ГЗ, яке спостерігалося в перший рік лікування, зберігалося і протягом другого року.

Детальні результати обох досліджень представлено в таблиці 2.

Таблиця 2

Результати щодо зміни ГЗ на 52-му тижні та 100-му тижні у дослідженнях ІІІ фази KESTREL та KITE

Таке покращення ГЗ було досягнуто на 52-му тижні у 55% та 50% пацієнтів, які отримували препарат Візкью кожні 12 тижнів, та на 100-му тижні у 44% та 37% пацієнтів, які отримували препарат Візкью кожні 12 тижнів або кожні 12 тижнів/16 тижнів у дослідженнях KESTREL та KITE відповідно. Приблизно 70% із цих пацієнтів, що були визначені як такі, що відповідають критеріям для 12-тижневого інтервалу протягом перших 12 тижнів, отримували терапію хоча б кожні 12 тижнів до 100-го тижня. У дослідженні KITE 25% пацієнтів отримували препарат Візкью з інтервалом кожні 16 тижнів на 100-му тижні.

Ефект лікування в оцінюваних підгрупах (наприклад, за віком, статтю, рівнем HbA1c на вихідному рівні, ГЗ на вихідному рівні, CST на вихідному рівні, типом ураження ДМН, тривалістю ДМН з моменту діагностування, статусом наявності рідини в сітківці) у кожному дослідженні загалом узгоджувався із результатами у загальних популяціях.

У дослідженнях KESTREL та KITE активність захворювання оцінювали протягом усього періоду досліджень за зміною показника ГЗ та/або анатомічних параметрів, включаючи CST та/або наявність IRF/SRF. Зниження товщини CST порівняно з вихідним рівнем зберігалося до 100-го тижня. На 100-му тижні частка пацієнтів з IRF/SRF була нижчою у групі застосування препарату Візкью (42% — KESTREL та 41% — KITE) порівняно з відповідним показником у групі застосування афліберсепту у дозі 2 мг (54% — KESTREL та 57% — KITE).

Під час досліджень KESTREL та KITE оцінювали показник за шкалою оцінки тяжкості діабетичної ретинопатії (DRSS). На вихідному рівні у 98,1% пацієнтів в обох дослідженнях — KESTREL та KITE — відзначались показники DRSS, що давали можливість визначення ступеня тяжкості. На підставі зведеного аналізу препарат Візкью продемонстрував не меншу ефективність порівняно з афліберсептом в дозі 2 мг у частки пацієнтів із покращенням показника за шкалою DRSS принаймні на 2 кроки порівняно з вихідним рівнем на 52-му тижні при граничному значенні не меншої ефективності 10%. Розраховані пропорції становили 28,9% і 24,9% у групах Візкью та афліберсепту 2 мг відповідно, що призвело до різниці між схемами лікування у 4,0% (95% ДІ: [-0,6, 8,6]). На 100-му тижні частка пацієнтів з ≥ 2-ступінчастим покращенням від вихідного рівня до 100-го тижня за шкалою DRSS становила 32,8% при застосуванні препарату Візкью та 29,3% при застосуванні афліберсепту 2 мг у дослідженні KESTREL та 35,8% при застосуванні препарату Візкью, а також 31,1% при застосуванні афліберсепту у дозі 2 мг у дослідженні KITE.

Фармакокінетика.

Лікарський засіб Візкью вводять безпосередньо у склисте тіло для виявлення місцевих ефектів в оці.

Абсорбція та розподіл

Після інтравітреальної ін’єкції 6 мг бролуцизумабу пацієнту з нВМД середнє геометричне С_max вільного бролуцизумабу в плазмі крові становило 49,0 нг/мл (діапазон 8,97–548 нг/мл) та досягалося за 1 день.

Метаболізм та виведення

Бролуцизумаб являє собою фрагмент моноклонального антитіла. Дослідження метаболізму лікарського засобу не проводились. Як одноланцюговий фрагмент антитіла вільний бролуцизумаб виводиться шляхом мішенеопосередкованого розподілу за рахунок зв’язування з вільним ендогенним VEGF, пасивного виведення нирками та метаболізму шляхом протеолізу.

Після інтравітреальних ін’єкцій бролуцизумаб виводиться при уявному системному періоді напіввиведення 4,3 ± 1,9 дня. Приблизно через 4 тижні після введення дози більшості пацієнтам концентрація загалом відповідала або була нижче межі кількісного визначення (< 0,5 нг/мл). Бролуцизумаб не накопичувався в сироватці крові при інтравітреальному введенні кожні 4 тижні.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Під час дослідження за участю 22 пацієнтів віком від 65 до 74 років, 18 пацієнтів віком від 75 до 84 років та 3 пацієнтів віком понад 85 років достовірної різниці у системній фармакокінетиці після інтравітреального введення виявлено не було.

Порушення функції нирок

Системну фармакокінетику бролуцизумабу оцінювали у пацієнтів з нВМД та нормальною функцією нирок (≥ 90 мл/хв [n=21]), з легким (від 60 до < 90 мл/хв [n=22]) або помірним (від 30 до < 60 мл/хв [n=7]) порушенням функції нирок. Незважаючи на те, що середні значення системного кліренсу у пацієнтів з легким або помірним порушенням функції нирок були, як правило, нижчими, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок, значного впливу легкого та помірного порушення функції нирок на загальну системну експозицію бролуцизумабу не спостерігалося. Пацієнти з тяжким (< 30 мл/хв) порушенням функції нирок не брали участі у дослідженні.

Порушення функції печінки

Застосування бролуцизумабу пацієнтам з порушенням функції печінки не вивчалося. Легке або тяжке порушення функції печінки не чинить негативного впливу на загальну системну експозицію бролуцизумабу, оскільки метаболізм здійснюється шляхом протеолізу та не залежить від функції печінки.

Візкью (Vsiqq)