Анемія, нейтропенія та тромбоцитопенія.
Гепатотоксичність у пацієнтів з тяжкою попередньою печінковою недостатністю.
Ниркова токсичність.
Синдром лізису пухлини.

Ці побічні реакції описані в розділі «Особливості застосування».

Досвід клінічних досліджень

Оскільки клінічні дослідження проводяться в дуже різних умовах, частоту побічних реакцій, що спостерігаються в клінічних дослідженнях одного препарату, не можна безпосередньо порівнювати з частотою побічних реакцій у клінічних дослідженнях іншого препарату, і вона може не відображати частоту, що спостерігається в практичному застосуванні.

Мієлодиспластичний синдром

Наведені нижче дані відображають експозицію азацитидину у 443 пацієнтів з МДС з 4 клінічних досліджень. Дослідження 1 було контрольованим дослідженням з підтримуючою терапією (підшкірне введення), дослідження 2 і 3 були дослідженнями з одним пацієнтом (одне з підшкірним введенням і одне з внутрішньовенним введенням), а дослідження 4 було міжнародним рандомізованим дослідженням (підшкірне введення).

У дослідженнях 1, 2 і 3 азацитидин отримували 268 пацієнтів, у тому числі 116 пацієнтів — протягом 6 циклів (приблизно 6 місяців) або більше і 60 пацієнтів — протягом більше 12 циклів (приблизно один рік). Азацитидин вивчався переважно в контрольованих і неконтрольованих дослідженнях з підтримуючою терапією (n = 150 та n = 118 відповідно). У дослідженнях підшкірного застосування (n = 220) брали участь пацієнти віком від 23 до 92 років (у середньому 66,4 року), 68% — чоловіки та 94% — жінки, які мали МДС або ГМЛ. У дослідженні внутрішньовенного введення (n = 48) брали участь пацієнти віком від 35 до 81 року (в середньому 63,1 року), 65% — жінки, 100% — жінки. Більшість пацієнтів отримували середньодобові дози від 50 до 100 мг/м².

У дослідженні 4 азацитидин отримували 175 пацієнтів з МДС високого ризику (переважно підтипи РАНБ та РАНБ-Т), з них 119 пацієнтів отримували терапію протягом 6 або більше циклів, а 63 — щонайменше протягом 12 циклів. Середній вік цієї популяції становив 68,1 року (в діапазоні від 42 до 83 років), 74% — чоловіки та 99% — жінки. Більшість пацієнтів отримували добову дозу азацитидину 75 мг/м².

Найчастіші побічні реакції (при підшкірному або внутрішньовенному введенні) у дорослих пацієнтів з МДС: нудота, анемія, тромбоцитопенія, блювання, пірексія, лейкопенія, діарея, еритема в місці ін’єкції, запор, нейтропенія, екхімоз. Найчастішими побічними реакціями при внутрішньовенному введенні також були петехії, ригідність, слабкість та гіпокаліємія.

Побічні реакції, що найчастіше (>2%) призводили до необхідності клінічного втручання (підшкірне або внутрішньовенне введення) у дорослих пацієнтів з МДС:

Припинення: лейкопенія, тромбоцитопенія, нейтропенія.

Утримання дози: лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, пірексія, пневмонія, фебрильна нейтропенія.

Знижена доза: лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

У таблиці 4 представлено побічні реакції, що виникли щонайменше у 5% пацієнтів, які отримували азацитидин (підшкірно) у дослідженнях 1 і 2. Важливо зазначити, що тривалість експозиції була довшою у групі, яка отримувала азацитидин, ніж у групі спостереження: пацієнти отримували азацитидин у середньому протягом 11,4 місяця, тоді як середній час у групі спостереження становив 6,1 місяця.

Таблиця 4

Найчастіші побічні реакції (≥ 5% пацієнтів, які отримували азацитидин підшкірно; дослідження 1 і 2)

	Кількість (%) пацієнтів
Системи органів Загальноприйнятий термін^а	Весь азацитидин^b (N = 220)	Спостереження^с (N = 92)
Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи
Анемія	153 (70)	59 (64)
Загострення анемії	12 (6)	5 (5)
Фебрильна нейтропенія	36 (16)	4 (4)
Лейкопенія	106 (48)	27 (29)
Нейтропенія	71 (32)	10 (11)
Тромбоцитопенія	144 (66)	42 (46)
Шлунково-кишкові порушення
Абомінальний біль	26 (12)	1 (1)
Запор	74 (34)	6 (7)
Діарея	80 (36)	13 (14)
Кровотеча з ясен	21 (10)	4 (4)
Рідкі випорожнення	12 (6)	0
Кровотеча ротової порожнини	11 (5)	1 (1)
Нудота	155 (71)	16 (17)
Стоматит	17 (8)	0
Блювання	119 (54)	5 (5)
Загальні розлади та реакції у місці введення
Біль у грудях	36 (16)	5 (5)
Синці в місці ін’єкції	31 (14)	0
Еритема в місці ін’єкції	77 (35)	0
Гранульома в місці ін’єкції	11 (5)	0
Біль у місці ін’єкції	50 (23)	0
Зміни пігментації в місці ін’єкції	11 (5)	0
Свербіж у місці ін’єкції	15 (7)	0
Реакція в місці ін’єкції	30 (14)	0
Набряк у місці ін’єкції	11 (5)	0
Летаргія	17 (8)	2 (2)
Нездужання	24 (11)	1 (1)
Гіпертермія	114 (52)	28 (30)
Інфекції та інвазії
Назофарингіт	32 (15)	3 (3)
Пневмонія	24 (11)	5 (5)
Інфекція верхніх дихальних шляхів	28 (13)	4 (4)
Травми, отруєння та процедурні ускладнення
Післяопераційна кровотеча	13 (6)	1 (1)
Розлади обміну речовин і харчування
Анорексія	45 (21)	6 (7)
Порушення з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини
Артралгія	49 (22)	3 (3)
Біль у грудній клітці	11 (5)	0
Міалгія	35 (16)	2 (2)
Порушення з боку нервової системи
Запаморочення	41 (19)	5 (5)
Головний біль	48 (22)	10 (11)
Психічні порушення
Тривога	29 (13)	3 (3)
Безсоння	24 (11)	4 (4)
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення
Задишка	64 (29)	11 (12)
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Суха шкіра	11 (5)	1 (1)
Ехімоз	67 (31)	14 (15)
Еритема	37 (17)	4 (4)
Висип	31 (14)	9 (10)
Шкірний вузлик	11 (5)	1 (1)
Кропив’янка	13 (6)	1 (1)
Порушення з боку судин
Гематома	19 (9)	0
Артеріальна гіпотензія	15 (7)	2 (2)
Петехії	52 (24)	8 (9)

^аКілька однакових бажаних термінів для пацієнта враховуються лише один раз у кожній групі лікування.

^bВключає побічні реакції від усіх пацієнтів, які зазнали впливу азацитидину, включаючи пацієнтів після переходу із спостереження.

^с Включає побічні реакції лише за період спостереження; виключає будь-які побічні реакції після переходу на азацитидин.

У таблиці 5 представлено побічні реакції, що виникали щонайменше у 5% пацієнтів, які отримували лікування азацитидином у дослідженні 4. Як і в дослідженнях 1 і 2, описаних вище, тривалість лікування азацитидином була довшою (в середньому 12,2 місяця) порівняно з найкращою підтримуючою терапією (в середньому 7,5 місяця).

Таблиця 5

Найчастіші побічні реакції (≥ 5% у пацієнтів, які отримували лікування азацитидином. Пацієнти та відсоток із реакціями NCI CTC 3/4 ступеня; Дослідження 4)

	Будь-яка оцінка		Оцінка 3/4
Класифікація за системами органів Загальноприйнятий термін^а	Азацитидин (N = 175)	Тільки підтримуюча терапія (N = 102)	Азацитидин (N = 175)	Тільки підтримуюча терапія (N = 102)
Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи
Анемія	90 (51)	45 (44)	24 (14)	9 (9)
Фебрильна нейтропенія)	24 (14	10 (10)	22 (13)	7 (7)
Лейкопенія	32 (18)	2 (2)	26 (15)	1 (1)
Нейтропенія	115 (66)	29 (28)	107 (61)	22 (22)
Тромбоцитопенія	122 (70)	35 (34)	102 (58)	29 (28)
Шлунково-кишкові порушення
Біль у животі	22 (13)	7 (7)	7 (4)	0
Запор	88 (50)	8 (8)	2 (1)	0
Диспепсія	10 (6)	2 (2)	0	0
Нудота	84 (48)	12 (12)	3 (2)	0
Блювання	47 (27)	7 (7)	0	0
Загальні розлади та реакції у місці введення
Втома	42 (24)	12 (12)	6 (3)	2 (2)
Синці в місці ін’єкції	9 (5)	0	0	0
Еритема в місці ін'єкції	75 (43)	0	0	0
Гематома в місці ін'єкції	11 (6)	0	0	0
Ущільнення в місці ін’єкції	9 (5)	0	0	0
Біль у місці ін'єкції	33 (19)	0	0	0
Висип у місці ін'єкції	10 (6)	0	0	0
Реакція в місці ін'єкції	51 (29)	0	1 (1)	0
Гіпертермія	53 (30)	18 (18)	8 (5)	1 (1)
Інфекції та інвазії
Риніт	10 (6)	1 (1)	0	0
Інфекції верхніх дихальних шляхів	16 (9)	4 (4)	3 (2)	0
Інфекції сечовивідних шляхів	15 (9)	3 (3)	3 (2)	0
Дослідження
Зниження маси тіла	14 (8)	0	1 (1)	0
Розлади обміну речовин і харчування
Гіпокаліємія	11 (6)	3 (3)	3 (2)	3 (3)
Порушення з боку нервової системи
Летаргія	13 (7)	2 (2)	0	1 (1)
Психічні порушення
Тривога	9 (5)	1 (1)	0	0
Безсоння	15 (9)	3 (3)	0	0
Порушення з боку нирок та сечовидільної системи
Гематурія	11 (6)	2 (2)	4 (2)	1 (1)
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення
Задишка	26 (15)	5 (5)	6 (3)	2 (2)
Задишка при фізичному навантаженні	9 (5)	1 (1)	0	0
Фаринголарингеальний біль	11 (6)	3 (3)	0	0
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Еритема	13 (7)	3 (3)	0	0
Петехії	20 (11)	4 (4)	2 (1)	0
Свербіж	21 (12)	2 (2)	0	0
Висип	18 (10)	1 (1)	0	0
Порушення з боку судин
Артеріальна гіпертензія	15 (9)	4 (4)	2 (1)	2 (2)

^аКілька повідомлень про той самий загальноприйнятий термін від пацієнта враховувалися лише один раз під час кожного лікування.

У дослідженнях 1, 2 і 4 при підшкірному введенні азацитидину побічні реакції у вигляді нейтропенії, тромбоцитопенії, анемії, нудоти, блювання, діареї, запору та еритеми / реакції у місці ін’єкції мали тенденцію до збільшення частоти при підвищенні дози азацитидину. Побічні реакції, які мали тенденцію бути більш вираженими протягом перших 1–2 циклів підшкірного лікування, порівняно з наступними циклами, включали тромбоцитопенію, нейтропенію, анемію, нудоту, блювання, реакцію у місці ін’єкції / еритему / біль / синець, запор, петехії, запаморочення, тривожність, гіпокаліємію та безсоння. Не спостерігалося жодних побічних реакцій, частота яких зростала протягом лікування.

Загалом, побічні реакції були подібними у дослідженнях внутрішньовенного та підшкірного введення. Побічні реакції, які, як виявилося, були пов’язані саме з внутрішньовенним шляхом введення, включали реакції у місці інфузії (наприклад, еритему або біль) та реакції у місці катетера (наприклад, інфекцію, еритему або крововилив).

У клінічних дослідженнях азацитидину для підшкірного або внутрішньовенного введення повідомлялося про такі серйозні побічні реакції, що виникали з частотою < 5% (і не описані в таблицях 4 або 5):

Порушення з боку крові та лімфатичної системи: агранулоцитоз, недостатність кісткового мозку, панцитопенія, спленомегалія.

Порушення з боку серця: фібриляція передсердь, серцева недостатність, застійна серцева недостатність, кардіореспіраторна недостатність, зупинка, застійна кардіоміопатія.

Порушення з боку органів зору: крововилив в очі.

Шлунково-кишкові порушення: дивертикуліт, шлунково-кишкова кровотеча, мелена, периректальний абсцес.

Загальні розлади та реакції у місці введення: кровотеча у місці катетера, загальний фізичний стан, погіршення самопочуття, синдром системної запальної реакції.

Гепатобіліарні порушення: холецистит.

Порушення імунної системи: анафілактичний шок, гіперчутливість.

Інфекції та інвазії: абсцес кінцівки, бактеріальна інфекція, целюліт, бластомікоз, ураження місця ін’єкції, інфекція, клебсієльозний сепсис, нейтропенічний сепсис, стрептококовий фарингіт, клебсієльозна пневмонія, сепсис, септичний шок, стафілококова бактеріємія, стафілококова інфекція, токсоплазмоз.

Порушення метаболізму та харчування: зневоднення.

Порушення з боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: посилення болю в кістках, м’язова слабкість, біль у шиї.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені: лейкоз шкіри.

Порушення з боку нервової системи: крововилив у мозок, судоми, внутрішньочерепний крововилив.

Порушення з боку нирок та сечовидільної системи: біль у попереку, ниркова недостатність.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення: кровохаркання, інфільтрація легенів, пневмоніт, респіраторний дистрес.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини: гангренозна піодермія, сверблячі висипання, ущільнення шкіри.

Хірургічні та медичні процедури: холецистектомія.

Порушення з боку судин: ортостатична гіпотензія.

Постмаркетинговий досвід

Під час постмаркетингового застосування азацитидину були виявлені наступні побічні реакції. Оскільки про ці реакції повідомляла добровільно невизначена кількість пацієнтів, не завжди можливо достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із впливом препарату:

інтерстиціальна хвороба легень;
синдром лізису пухлини;
некроз місця ін’єкції;
синдром Світа (гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз);
некротизуючий фасциїт (включаючи летальні випадки);
синдром диференціювання;
перикардіальний випіт;
перикардит.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Аналоги Азацитидин для ін'єкцій